hepatología en atención primaria. novedades
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Hepatología en atención primariaNovedades
Evelin HorváthR1 MFyC
Mahón, 23 de diciembre 2013. CS Verge del Toro. Maó
Temas muy diversos…
-Endoscopia
-Transplantologia
-Hepatologia en pediatria
-Hepatitis viral infecciones
-Hepatocarcinoma
-Hepatotoxicidad
-Steatosis/steatohepatitis
-Etc.
Infecciones virales hepaticas
Hepatitis A (VHA)
Hepatitis B (VHB)
Hepatitis C (VHC)
Hepatitis D (VHD)
Hepatitis E (VHE)
Hepatitis F
Hepatitis G
- más prevalentes y peligrosas - patologías víricas que cursan sin síntomas
- VHC - prevalencia 8x mayor que en el VIH - menos reconocida
- la primera causa: cirrosis + cáncer de hígado
-10% -15% de los pacientes cirróticos acabaran
desarrollando un cáncer de hígado en los cinco primeros años del diagnóstico de cirrosis
- SOLO!!! 5% - 10% de los pacientes hepáticos reciben tratamiento antiviral
¿Porque VHB y VHC?
datos de Asociación Española para el Estudio del Hígado
- desconocimiento general
- falta cribaje general
-efectos secundarios de los fármacos actuales
-tratamiento largo tiempo – a veces durante toda la vida
-coste de tratamiento - la actual crisis económica
-curación no garantizado
-acceso desigual al tratamiento por parte de las distintas comunidades
autónomas
Motivos de baja detección y tratamiento
-nuevos tratamientos antivirales
-dentro de cinco años capaces de curar el 95% de los casos
-más seguros
-menos efectos secundarios
-para los pacientes con cirrhosis avanzada/transplantados de
hígado
“faltará, entonces, saber si otras barreras a las que nos enfrentamos hoy en día se habrán resuelto, y habremos detectado nuevos casos y se dispondrá de mayor conocimiento de un mejor acceso al tratamiento” Dr. Calleja secretaria de AEEH
Futuro optimista
datos de Asociación Española para el Estudio del Hígado
Datos en España
Prevalencia de hepatitis:
- aumento de inmigrantes (Asia, África
Subsahariana, Europa del Este)
- En España 900.000 personas padecen hepatitis C y cerca del 70% aún no lo sabe
- Hepatitis B crónica: 300.000 enfermos
Madrid, 1 de octubre de 2013:
Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH)
campaña informativa
- más de 13.000 farmacias de toda España
- causas de contagio de ambas patologías (al conjunto de la población)
-dar a conocer formas de contagio
“La hepatitis se puede tratar, se puede curar”
Modos de infección
fuente: www.google.com
Explosión de natalidad en España1946 – 1964
fuente: www.xmalvehy.com
ahora tienen 48 – 68 años
VHB
VHB
virology-online.com
Distribución geográfica de HVB infección crónica
VHB en España
-endemicidad media – 2% - 7% HBsAg positivo de la población general
-desde 1990 vacunación general – disminuido la incidencia
-aumento de la inmigración – 25% de ellos de areas geograficas de alta endemicidad
-control de las donaciones de sangre
-cribado serologico de gestantes
- declaración obligatoria – 841 casos nuevos (2010)
- la mayoría de las personas infectadas no síntomatico: se recomienda cribado serológico en población con alto riesgo (A1)
Historia natural de infección de hepatitis B crónica
1. Fase tolerancia inmune (20-30 años en inf. Perinatal, la tasa de seroconversión muy baja – HBeAg – anti-HBe, contagioso)
2. Fase actividad inmune (semanas-años, HBeAg+, ADN-VHB↓, fibrosis, a menudo seroconversión)
3. Fase de portador inactivo (HbeAg-, anti-HBe+, ADN-
VHB<2000U/ml)
4. Fase de hepatitis crónica (HBeAg-, anti-HBe+, con
replicación viral) – más frecuente!! – 8-10% cirrhosis/año
5. Fase de remisión (HBsAg-, con o sin anti-HBs, ADN-VHB-)
Historia natural de infección de hepatitis B crónica
Riesgo de cirrosis
Principal factor de riesgo:
REPLICACIÓN VIRAL
Infección crónica por VHB
hepatocarcinoma
> 2000 U/ml
Características analíticas Histología hepáticaTolerancia inmune HBeAg positivo Lesiones mínimas ADN-VHB muy elevado (106-108 U/ml o superior) Hígado normal ALT normal o poco elevada Actividad inmune HBeAg positivo Hepatitis crónica activa ADN-VHB elevado (105-107 U/ml o superior) Cirrosis ALT elevada Portador inactivo HBeAg negativo y anti-HBe positivo Hígado normal ADN-VHB bajo (inferior a 2 × 103 U/ml) o Cambios mínimos indetectable Fibrosis residual ALT persistentemente normal Cirrosis inactiva Hepatitis crónicaHBeAg negativo HBeAg negativo y anti-HBe positivo Hepatitis crónica ADN-VHB elevado fluctuante (104-106 U/ml Cirrosis activa superior) ALT elevada fluctuante, normal en algunos periodosRemisión HBsAg negativo, anti-HBc positivo con o sin Hígado normal anti-HBs Fibrosis residual ADN-VHB indetectable en suero y detectable en Cirrosis inactiva hígado ALT normal
Clasificación de la hepatitis crónica B
Documento de consenso de la AEEH sobre el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B (2012) Buti et al. Gastroent y Hepat 2012)
Como diagnosticamos la infección crónica por el VHB en atención primaria?
1. Bioquímia: GOT, GPT, hemograma, protrombina, bilirubina, albumina
2. Serología: - HBeAg, anti-Hbe IMPRESCINDIBLE!!!!
- ADN-VHB (PCR) - genotipo
3. Ecografía abdominal
4. Elastometría hepática
5. Biopsia
Indicaciones de tratamiento
1. valores de ALT (GPT)
2. niveles de ADN – VHB
3. Lesión hepática valorada por biopsia hepatica y/o elastometría
El tratamiento está indicado si los valores de ALT están elevados, los valores de ADN-VHB son superiores a 2.000 U/ml y existe al menos actividad necroinflamatoria y/o fibrosis moderadas.
En los pacientes con valores normales de ALT y niveles de ADN-VHB superiores a 2.000 U/ml la intensidad de la lesión determinará la indicación de tratamiento.
En los pacientes con lesión hepática leve (A1F1 en la escala Metavir) el seguimiento es obligatorio y se puede considerar el tratamiento.
En los pacientes en la fase de tolerancia inmunitaria y con una edad inferior a 30 años en los que no existan otros datos de enfermedad hepática y sin historia familiar de CHC, no está indicada la realización de biopsia hepática ni el inicio del tratamiento. Deben ser seguidos periódicamente e indicar la realización de biopsia hepática cuando se eleven los valores de ALT o cuando permaneciendo en fase de tolerancia inmunitaria alcancen los 30 años de edad .
Tratamiento de HVB crónica
Harrison 17º edition pagina 1960
Tratamiento de HVB crónica
Harrison 17º edition pagina 1962
Tratamiento de HVB crónica
Opciones de tratamiento ACTUALMENTE
1. Interferones (PEG-IFN α-2a) – injeción subcutánea 1/semana
2. Lamivudina – análogo de nucleósido vía oral 100mg/día
3. Adefovir – analógo de nucleótido vía oral 10 mg/día
4. Telbivudina - análogo de nucleósido vía oral 600mg/día
5. Entecavir – ciclopentano vía oral 0,5 mg/día
6. Tenofovir - analógo de nucleótido 300 mg/día
7. Combinación – no utilizar en pacientes no tratados previamente
8. Transplante hepático
Hepatitis aguda B en adultos inmunocompetentes:
95% resuelven espontáneamentepero si grave: entecavir/tenofovir
IFN no se recomienda
Tratamiento de HVB crónica
NO PUEDE SER ERRADICADA por la persistencia de ADN circular covalentemente cerrado en
núcleo de los hepatocitos
Objectivos:
-mejorar la supervivencia
-evitando la progresión de cirrosis
-impedir el desarrollo de descompensación
hepática, CHC y muerte
Menorca y hepatitis B
-Actualmente 20 pacientes con hepatitis B crónica en tratamiento
-La mayoria en tratamiento TENOFOVIR
-Perfil de seguridad muy buena (…alteración de función renal)
-Resistencia en 5 años ~0
-menos tolerancia a tenofovir: ENTECAVIR
-perfil de seguridad muy buena
-resistencia muy bajo, en 5 años: 1,2%
-capaz a revertir fibrosis, incluso pacientes con cirrosis
Menorca y hepatitis B
Ten-Year Follow-up of a Randomized Study Comparing Lamivudine vs Lamivudine+HBIg for the Prevention of Hepatitis B Virus Recurrence after Liver TransplantationM. Buti1, A. Mas2, M. Prieto3, F. Casafont4, A. Gonzalez5, M. Miras6, J. Ignacio Herrero7, L. Castells1, R. Esteban1
AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A 64
Profilaxis de la reinfección por el VHB
Conclusiones:
• Supervivencia a 10 años excelente (75%). Tasa recurrencia VHB baja y similar en ambos grupos de profilaxis
• Recurrencia HBsAg en 4 pacientes en 4 años, 3 en el contexto de no cumplimentación terapéutica
• La detección transitoria del ADN-VHB en un 32% de receptores HBsAg-negativos sugiere que la profilaxis debe mantenerse indefinidamente
Vacunación
1. Niños recién nacidos de madres portadora del VHB2. Personal con riesgo de exposición personal3. Personas expuestas por razones terapéuticas4. Personas con riesgo asociado al estilo de la vida
Calendario en España: vacunación de recién nacidos + preadolescentes
Deben implementarse programas de vacunación en inmigrantes procedentes de zonas de alta endemicidad (B1)
Postexposición
1. Inmunidad natural/vacunadas (niveles de anti-HBs > 10 U/ml)
NO PRECISAN
2. Resto
Doble inmunización:Extraer una muestra de sangre (estado de inmunidad frente
VHB?) + una dosis de GGHI (gamaglobulina hiperinmune) + primera dosis de vacuna
Si comprueba que el sujeto poseía valores protectores de anti-HBs no es preciso continuar la vacunación
VHC
-Aprox. 160 million (2,35%) de personas viven con hepatitis C infección en el mundo
-EU: 7.3-8.8 million
-España hay cerca de 900.000 personas que sufren hepatitis C
- En año 2007 15 000 casos de muerte por HCV infección, sobrepasar de SIDA- Screening: todas las personas nacidos entre 1945-1965 una vez en su vida test
Epidemiologia
Genotípos de VHC
-determina el tipo/la duración de tratamiento + resistencias
-genotipo 1-7
-más frecuente genotipo 1
-1b en Europa (1a EEUU)
-3a en Europa en consumidores de UDVP
-genotipo 2 en regio meditareneo
Diagnostico (parte de atención primaria)
1. Bioquímia: GOT, GPT, hemograma, protrombina, bilirubina,
albumina
2. Serologia: anti-VHC (quantitativo) – si + : VHC titer (PCR)
3. Si anti-VHC +, VHC PCR - - repetir en 3 meses
Hepatitis C aguda:raramente severa, solo 10-50% pacientes tienen síntomas
50% anti-VHC positivodespues 6 meses: infección crónica
Diagnostico (parte de atención primaria)
-Buscar otras enfermedades hepatologicas – consumo de alcohol,
diabetes, autoinmune, etc., descartar VHB, HIV, factores de riesgo
-Enfermedades comórbidas
-Ecográfia abdominal: valorar el grado de fibrosis/cirrosis de
hígado
Diagnostico (parte de digestólogo)
-Genotipo de virus – tipo/duración de tratamiento
-Genotipo de IL28B- decisiones clínicas en genotipo 1 y 4
CC-responden mejor para tratamiento
-Fibroelastografía (biopsia?)
-Valorar tratamiento
Hasta 2011:
interferon pegilado (PegIFN) + ribavirina (RBV): respuesta virologica sostenida (SVR: VHC no detectado despues 24
semanas de final de tratamiento) 40 % en genotipo 1
En 2011:drogas antivirales directos (DAAs): boceprevir + telaprevir para genotipo 1 en combinación
con PegIFN/RBV, SVR 80% previamente no tratados
Futuro…: sovosbuvir (2015?), post-interferon area…
Tratamiento
- actualmente 10 pacientes con HCV crónica en tratamiento
- 60% genotipo 1a
- digestológo (Dr. Joan Gelabert Zornoza)
- coinfección HIV/VHB – medicina interna (Dr. Eduardo Rodríguez de Castro Hurtado)
- terapia triplevírica (PegIFN + RBV + telaprevir)
- Valoración del grado cirrosis: Fibroscan® (F1-4, kPa)
- Transplantación de hígado: en Baleares NO
Menorca y VHC
Efectividad de la triple terapia con boceprevir
- programa internacional de acceso precoz español (EAP)
- 187 pacientes incluidos en el EAP:F3: 20%cirrosis: 80%tipo de respuesta previa: recidivantes 34%, respuesta parcial 29%, respuesta nula 37%,
naïve: 22%
0
20
40
80
RVS
12 (%
)
60
Naïve
39.2
66.7
27.3
Recidivante RespuestaParcial
RespuestaNula
21.7
Calleja JL et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A1885
Seguridad de la triple terapia con boceprevir en el EAP español
Eventos, n (%) N= 187
Efectos adversos graves 65 (35)
Interrupción del tratamiento*
Por regla de paradaPor efectos adversos
65 (49)39 (30)17 (13)
Exitus 2 (1)
Anemia 66 (46)
Manejo de la anemiaReducción de RBVEPOTransfusiones
87 (47)48 (26)14 (8)
Infecciones grado 3-4 17 (9)
Descompensación hepática grado 3-4 10 (5)
* Pacientes con seguimiento de al menos 60 semanas: n= 132
Calleja JL et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A1885
AADs asociados a PegIFN/RBV (P/R):
1.Simeprevir + P/R en pacientes naïve, Jacobson IM et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A1122
2.PROMISE: Simeprevir + P/R en pacientes con recaída a la biterapia, Forns X et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #1092ª
3.LONESTAR-2: Sofosbuvir + P/R durante 12 semanas en pacientes pretratados con genotipo 2/3, Lawitz E et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre LB-4
4.STARTVerso1 & 2: Faldaprevir + P/R en pacientes naïve genotipo 1, Jensen D et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A1088
5. La triple terapia con Faldaprevir presenta una eficacia superior a P/R, y permite acortar la duración del tratamiento en la mayoría de los pacientes naïve sin cirrosis, Jensen D et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A1088
Nuevos tratamientos en fase clínico
Terapias sin interferón
1. VALENCE: elevada eficacia de sofosbuvir + RBV en genotipo 2 y 3, Zeuzem S et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A1085
2. PEARL-1: ABT-450/r + ABT-267 en genotipo 1b naïve y respondedores nulos, Lawitz S et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A75
3. C-WORTHY: MK-5172 + MK-8742 y/o RBV en genotipo 1 naïve con fibrosis leve (F0-F2), Lawitz S et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A76
4. Daclatasvir + Asunaprevir + BMS-791325 en genotipo 1 naïve, Everson GT et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #LB-1
5. SOUND-C3: Faldaprevir + Deleobuvir + RBV en pacientes naïve es eficaz en el subtipo 1b, pero no en el 1a, Dufour JF et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A1102
6. COSMOS: Simeprevir + Sofosbuvir ± RBV, Jacobson IM et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #LB-3
HVE
-Causa de hepatitis aguda infecciosa
-También HEPATITIS CRÓNICA
-Incremento incidencia en EEUU y Europa
-Hay que pensar en HVE en cada hepatitis aguda
-La mayoría de los casos resuelve espontaneamente
GRUPOS DE RIESGO:1. Embarazadas (30% mortalidad)2. Enfermedad de hígado en base3. Inmunosupressión
Existe VACUNA contra hepatitis E!!
Puntos claves
J. Zang et al., Protection against hepatitis E virus infection by naturally acquired and vaccine-induced immunity. Clinical Microbiology and Infection, Julio 2013
CARCINOMA HEPATOCELULAR
(CHC)
Epidemiología
- 6. cancer más frecuente en el mundo
- 3. cancer causa de muerte en el mundo
- causa más frecuente: HVB (±aflatoxina) en el mundo
- en España la causa: HVC y alcohol
A. Forner et al.: Diagnostico y tratamiento del carcinoma hepatocelular, Medicina Clínica, 2008 doi:10.1016
CHC en España
- neoplasia de hígado más frecuente
- aumento de incidencia
- documento de consenso (AEEH, SETH,
SERAM, SERVEI, SEOM) – Santander 2008:
recomendaciones para diagnostico, estadificación,
tratamiento (multidisciplino) – basada en las guías de
AASLDA. Forner et al.: Diagnostico y tratamiento del carcinoma hepatocelular, Medicina Clínica, 2008 doi:10.1016
Factores de riesgo para CHC
Cirrosis hepática por cualquier motivo:
- HVC
- alcohol
- HVB
- hemochromatosis hereditaria
- cirrosis biliar primaria
- hepatitis autoinmunitaria
- obesidad, NASH, dislipidemia, tabaco...
- CAFÉ DISMINUYE EL RIESGO!!
Prevención de muerte por CHC
- evitar factores de riesgo
- vacuna de VHB reduce la incidencia
Si ya con factor de riesgo: evitar la progresión
de cirrhosis: tratamiento antiviricodisminuye el riesgo de CHC
A. Forner et al.: Diagnostico y tratamiento del carcinoma hepatocelular, Medicina Clínica, 2008 doi:10.1016
Diagnostico precoz
- 80% de CHC en pacientes con cirrhosis
- cribado: echografía cada 6 meses pacientes con cirrhosis Child-Pugh A, B
- determinación de AFP no eficaz
- Cirrhosis Child-Pugh B avanzada, C: evaluar para transplante hepático
A. Forner et al.: Diagnostico y tratamiento del carcinoma hepatocelular, Medicina Clínica, 2008 doi:10.1016
AFP-L3DCP
Marcadores en futuro?
Programa recordatoría en atención primaria
Al final…mi poster sobre carcinoma hepatocelular y vitamina D
-efectos antiproliferativos de vitamina D
-en CHC tto analógo – 1/3 buena
respuesta
-VDR, CYP24A1, CYP27B1
-ARNm espressión y imnmunhistología
-49 pacientes operados (tejido)
Expresión de enzimas claves de metabolismo de vitamina D y de VDR en carcinoma hepatocelular humana
-VDR y CYP27B1 en CHC comparando con hígado sin tumor
- CYP24A1 no se expresa en hígado sin tumor, solo CHC
- la expresión de VDR más alta en CHC con etiología de VHB, y más en varones que en
mujeres
- conclusión: la accesibilidad de vitamina D disminuida en CHC, mecanismo de escape contra
efectos antiproliferativos de vitamina D?
Altered gene expression of vitamin D key players and VDR in human hepatocellular carcinoma
E. Horváth1, B. Balla1, J. P. Kósa1, P. Lakatos1, Á. Lazáry1, D. Németh1, H. Jozilan1, Á. Somorácz2, A. Korompay2, B. Gyöngyösi2, K. Borka2, A. Kiss2, P. Kupcsulik3, Z. Schaff2, F. Szalay1 Semmelweis University, Budapest, Hungary 1.1st Dept. of Medicine, 2. 2nd Dept. of Patology, 3. 1st Dept. of SurgeryBackground:1,25-DihydroxyvitaminD3 (1,25(OH)2D3) mediates antitumor effects mostly via the vitamin D nuclear receptor (VDR) in various cancers, also in hepatocellular carcinoma (HCC). More than the tierce part of the patients with HCC had complete response or disease stabilization after systemic 1,25(OH)2D3 analogue treatment.
Aim: To understand the different response of the patients, we examined mRNA and protein expression differences of 1,25(OH)2D3-inactivating CYP24A1 and mRNA expression of the activating CYP27B1 enzymes, as well as that of VDR between human non-tumorous liver and HCC tissue samples, and studied the correlation with clinicopathological characteristics.
Patients/Methods:We evaluated 49 patients who had undergone liver surgery for therapeutic purposes. mRNA expression of VDR, CYP24A1 and CYP27B1 was measured by RT-PCR. CYP24A1 protein was detected by
immuncytochemistry.
Conclusions:Our novel data on the presence of 1,25(OH)2D3 inactivating CYP24A1 mRNA, as well as reduced expression of VDR and CYP27B1 mRNA in human HCC samples indicate the decreased bioavailability of 1,25(OH)2D3 in HCC cells, providing an escape mechanism from the anti-tumor effect of 1,25(OH)2D3. This could be the reason for 1,25(OH)2D3 insensitivity in the majority of patients with HCC to the 1,25(OH)2D3 treatment.
Results:
Expression of VDR (n=36) and CYP27B1 (n=36) was significantly lower in HCC compared with non-tumorous liver (*p<0.05). CYP24A1 mRNA expression (n=13) was only found in HCC tissue samples.
The highest VDR mRNA expression was found in patients with hepatitis B (HBV) infection, that was significantly higher than in patients with other etiology (*p<0.05). There was no expression differences in CYP27B1 mRNA expression among the HCC tissues with different etiology.
Figure 4. VDR and CYP27B1 mRNA expression profile in non-tumorous and HCC liver tissue samples compared in genders. VDR mRNA expression was increased in males in HCC, as well in surrounding liver tissue, compared with females. Moreover, CYP27B1 mRNA expression was only increased in HCC tissues of male patients compared these with females. *p<0.05
Figure 1. VDR, CYP27B1 and CYP24A1 mRNA expression in HCC and non-tumorous liver tissue
Figure 2. VDR and CYP27B1 mRNA according to the etiology of the HCC
Immuncytochemistry study was proved that the gene activation was followed by CYP24A1 protein synthesis.
Figure 3. Immunochemical detection CYP24A1 expression. Brown color indicates a positive reaction. Nuclei are counterstained with hematoxylin (blue).A: Normal kidney. B: Cirrhotic liver tissue without HCC with lack of CYP24 enzyme expression (×200 magnification). C: Margin of cirrhotic liver and HCC with high CYP24A1 protein expression in cancer compared with non-tumorous liver tissue. D: HCC with high CYP24A1 protein expression.
A B
C D
Financial disclosure: the authors declare that there are no conflict of interest.
¡Gracias por la atención!