hemostaz - · pdf filefviii eksikliği hemofili a 2. fviii + vwf eksikliği hemofili b ....

HEMOSTAZ

Güher Saruhan-Direskeneli

İ.Ü.İstanbul Tıp Fakültesi

Fizyoloji AD

HEMOSTAZ AŞAMALARI

Trombosit birikimi

Fibrin oluşumu

Damar hasarı

Fibrinden pıhtı oluşumu

Pıhtının büzüşmesi

Guyton & Hall 2006

Hemostaz bozuklukları

• Yetersizliği

Kanamalar

• Aktivasyonu (Dolaşım sistemi içinde yersiz hemostaz)

Trombüs

Emboli

En sık gözlenen ölüm nedenleri arasında!

Miyokard infarktüsü

Derin ven trombüsü (Pulmoner emboli)

HEMOSTAZ

• Damar endoteli

• Trombosit tıkacı

• Trombosit aktivasyonu

• Trombosit salgısı ve agregasyonu

• Pıhtılaşmanın aktivasyonu

– İntrensek yolak

– Ektrensek yolak

• Pıhtının çözülmesi (Fibrinolizis)

• Düzenleyici mekanizmalar

Trombosit ve Pıhtılaşma Sistemi Katkısı:

Hemostatik Tıkaç

Trombosit Kandaki pıhtılaşma faktörleri

Trombosit

yapışması

Trombosit

aktivasyonu

Trombosit

agregasyonu

Hemostatik tıkaç Fibrin

oluşumu

Pıhtılaşmanın

gelişmesi

Pıhtılaşmanın

başlaması

Doku faktörü

TF

Fibrin

vWF

Kollajen

Kanamanın önlenmesi

DAMAR YARALANMASI

VAZOKONSTRİKSİYON TROMBOSİT

AKTİVASYONU

İNTRENSEK

PIHTILAŞMA EKSTRENSEK

PIHTILAŞMA

YAPIŞMA

AGREGASYON

TROMBOSİT TIKACI

TROMBİN ANTİTROMBİNLER

FİBRİN

HEMOSTATİK TIKAÇ PLAZMİN

PLAZMİNOJEN

ANTİPLAZMİN

VASKÜLER YANIT

1. Endotel hasarı

Subendotel kollajen İntrensek pıhtılaşma

von Willebrand F Trombosit yapışması

Doku F Ekstrensek pıhtılaşma

2. Vazokonstriksiyon Kanama hızını azaltır

Endotel hücrelerin birbirine yapışması

Damar düz kasına direk etki ile kontraksiyon

Lokal refleksler (Tromboksan A2, Serotonin)

Trombositlerin vasküler hasar bölgesine yapışması

Eritrosit Nötrofil

Bazal

Membran

Düz kas hücresi

Kollajen ve hücre dışı

matriks proteinleri

Trombosit

NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY , 2011

TROMBOSİTLER

• Çekirdeksiz hücre parçacıklarıdır

(2-4 mm çaplı)

• Kanda 150000-400000 / ml (mm3) bulunur

• Azalması Trombositopeni

• Artması Trombositoz

• 1/3 kadarı dalak kırmızı pulpasında

bulunur

Eritrosit

Miyeloid öncülü Lenfoid öncülü

HEMAPOETİK KÖK HÜCRE

PLURİPOTENT

KÖK HÜCRE

Trombosit

Bazofil Eozinofil Nötrofil Monosit

B lenfosit T lenfosit

Megakaryosit

NK

TİMUS

Kan sinüsoidleri TROMBOSİT

Megakaryosit

Endotel

Trombosit üretimi

• Kemik iliğinde megakaryosit den gelişir:

(Sitoplazmik psödopod oluşumu ile)

© Mechanisms in Medicine Inc. 2010

Özgül büyüme faktörü: Trombopoietin

Megakaryosit ve trombositlerin büyüme faktörü

• Karaciğer parankim hücreleri

• Endotel

• Kemik iliği stroma hücrelerinde üretilir

Trombosit üretimi

• Yaklaşık 5 günde gelişir

• 10 gün kadar yaşar

•Geniş yüzey membranı ve girintileri Glikoprotein, fosfolipit molekülleri

•Kasılabilir yapılar (Hücre iskeleti) Aktin, miyozin, mikrotübül

•ER ve Golgi yapıları Enzim sentezi ve Ca2+ depolama

•Mitokondria (MC) ATP ve ADP sentezi

•Granüller Alfa (AG), yoğun (DG) ve lizozom

TROMBOSİT YAPISI

TROMBOSİT ÜRÜNLERİ

• Alfa granülü içeriği Pıhtılaşma faktörleri (Faktor XII)

Kemokinler

Yapışma molekülleri (P selektin)

Damar gelişimi faktörleri

Trombosit kökenli büyüme faktörü

PDGF

Prostaglandin (PG) sentez enzimleri

• Üretimi Tromboksan A2 (TxA2)

Adenosin-difosfat (ADP)

Serotonin

© Mechanisms in Medicine Inc. All rights reserved.

Developed and published in 2010 by Mechanisms in Medicine Inc.

TROMBOSİT AKTİVASYONU

PROKOAGÜLAN YÜZEY İLE

PIHTILAŞMA REAKSİYONUNA KATILIR

AKTİF TROMBOSİTİN PROKOAGÜLAN YÜZEY

AKTİVİTESİ

Aktif trombosit Trombosit

Araşidonik asit

Tromboksan A2

Prostaglandin G

Lipid aracı madde

üretimi

TXA2

(Trombosit uyaranı)

Trombosit Aktivasyonu

Reseptör

Trombosit Tıkacı

1 von Willebrand

faktörü ile

trombosit yapışır Trombosit

tıkacı Damar

duvarı

Düz kas

hücresi

2 Salgı reaksiyonu 3 Agregasyon

Şekil değişikliği Serotonin

PROSTAGLANDİN SENTEZİ

AKTİF HÜCRE MEMBRAN LİPİDLERİ

Araşidonik asit oksidasyonu

Prostaglandin G 2 ve H 2

2 2 PGF 2

Tromboksan A2=TxA2

Endotel Trombosit

Siklooksijenaz

Asetilsalisilik asit

inhibisyonu

Prostasiklin = PGI2

Agregasyon Vazodilatör Vazokonstriktör

+++ ---

HEMOSTAZ ve

PIHTILAŞMA

SİSTEMİ



Fizyoloji AD

Trombositlerin vasküler hasar bölgesine yapışması

Eritrosit Nötrofil

Bazal

Membran

Düz kas hücresi

Kollajen ve hücre dışı

matriks proteinleri

Trombosit

NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY , 2011

Hemostatik tıkaç oluşumu Trombosit agregasyonu ve

aktivasyonu

Pıhtılaşma

zincirinin

aktivasyonu

Vazokonstriksiyon

Adezyon

Agregasyon

HEMOSTATİK TIKAÇ OLUŞUMU

PRİMER SEKONDER

Trombosit yüzeyinde

pıhtılaşma

Pıhtı büzüşmesi

vWF-

kolajen

etkileşimi

TxA2 sentezi

ADP salgısı

Fibrinojen bağlanması

Pıhtılaşma faktörleri

aktivasyonu

Trombosit

kontraksiyonu

DAMAR YARALANMASI


AKTİVASYONU

İNTRENSEK


PIHTILAŞMA

YAPIŞMA

AGREGASYON

TROMBOSİT TIKACI


FİBRİN


PLAZMİNOJEN

ANTİPLAZMİN

KOAGÜLASYON (PIHTILAŞMA) FAKTÖRLERİ

Faktör Sinonim Plazma Yapısı

(%mg)

F I Fibrinojen 300 Plazma proteini

FII Protrombin 15 Vit.K bağımlı serin proteazı

FIII Doku Faktörü - İntraselüler (Kofaktör)

FIV Kalsiyum 9-11 İyon

FV 2 Seruloplazmin benzeri pro

FVII 0.1 Vit. K bağımlı serin proteaz

FVIII Anti-hemof F 0.1 Seruloplazmin benzeri pro

FIX Christmas F 1 Vit. K bağımlı serin proteaz

FX Stuart-Prower F 1 Vit. K bağımlı serin proteaz

FXI Pl.Tromboplastin 0.5 Serin proteaz öncüsü

FXII Hageman F 2 Serin proteaz

FXIII Fibrin stabilizatörü 3 Transglutaminaz

Protein S

Protein C Vit. K bağımlı

Pıhtılaşma Faktörlerinin Özellikleri

• K vitamini bağımlı bağımlı sentez

– Glutamik asidin post-tranlasyonal karboksilasyonu ile Ca2+ bağlama

• Proenzim → enzime dönüşme “a”

Serin proteazı

• Doku faktörü (TF) Subendotel hücre yüzeyinde (Fibroblast)

Hasarlanmış monosit

Hasarlanmış, aktiflenmiş endotel

Hücre kökenli mikropartikül

• Trombinle etkileşme Dayanıksız, tükenir ya da inaktifleşir

FI, F V ve F VIII (vWB)

Gebelikte, inflamasyonda, kontraseptif

PIHTILAŞMA AŞAMALARI

Damar duvarı hasarı

Kan hücreleri harabiyeti

Damar dışı ile temas

Guyton & Hall 2006

Fibrinin Stabilizasyonu

(Faktör XIIIa)

(Faktör XIIIa)

(Faktör XIIIa)

(Faktör IIa)

(Faktör I)

Fibrin Lifleri

Kollajen kan teması

İNTRENSEK

PIHTILAŞMA

AKTİVASYONU

Guyton & Hall 2006

Aktif XII (XIIa)

Aktif IX (IXa)

Aktif XII (XIa)

Aktif X (Xa)

Trombin

Protrombin

Kan hücreleri harabiyeti

Kollajen ile temas

Trombosit

fosfolipitleri

İNTRENSEK

PIHTILAŞMA

AKTİVASYONU

Guyton & Hall 2006

EKSTRENSEK

PIHTILAŞMA

AKTİVASYONU Doku faktörü

Doku harabiyeti

Guyton & Hall 2006

•Damar harabiyeti (Dokuda kan)

•Sitokinler (Sepsis, abse)

•Hücre hasarı

© Mechanisms in Medicine Inc. All rights reserved.

Trombosit yüzeyi

K-Vitamini bağımlı proenzimler

Kofaktörler

Doku faktörü

Trombin

Kontakt sistemi Doku hücreleri

Haraplanmış endotel

Aktif makrofajlar

PIHTILAŞMANIN KONTROLÜ

ANTİKOAGÜLANLAR

• in vitro Ca2+ bağlayan tuzlar EDTA (K ya da Na)

Sodyum oksalat

Sodyum sitrat

• in vivo HIZLI ETKİ (İnjeksiyon ile: s.c. ya da i.v.)

Heparin Antitrombini bağlar

F Xa ve Trombin inaktivasyonu hızlanır

YAVAŞ ETKİ (Oral)

K-vitamini antagonistleri F II, F VII, F IX ve FX sentezini bozar

Kumarin grubu (Warfarin)

KOAGÜLASYON REAKSİYONU

HMWK

Kallikrein

XII

XI

IX

VIII

VII PT

(Protrombin

zamanı)

V+X

İntrensek yol Ekstrensek yol Doku faktörü

Trombin Fibrinojen Fibrin

aPTT (Aktive parsiyel

tromboplastin zamanı)

PIHTILAŞMANIN DEĞERLENDİRİLMESİ

TT

Trombin zamanı

Pıhtılaşma Sisteminin Değerlendirilmesi

• İntrensek yolak: Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı (aPTZ=PTT)

– Uzunsa Kanama Eğilimi Heparin tedavisi takibi

• Ekstrensek yolak: Protrombin Zamanı (PZ=PT)

– Uzunsa Kanama Eğilimi Oral antikoagülan tedavisi takibi

INR: International Normalization Ratio ile değerlendirilir:

Ölçülen örneğin süresi/ Laboratuarın kontrol örneğinin süresine oranlanır:

INR 1 Normal

INR 1.5 Hafif uzamış

INR 2-3 Kanama riski (Derin ven trombozu tedavisinde)

HEMOSTAZ,

ENDOTEL

ve

DÜZENLEME

MEKANİZMALARI



Fizyoloji AD

HEMOSTAZIN ÖZELLİKLERİ

• Duyarlı düzenleme mekanizmaları ile gelişir

– Her sistem kendi inhibitörleri ile dengelenir

– Çok sayıda geri dönüşlü kontrol yolu bulunur

– Her etki karşıt etkili mekanizmaları da aktifler

• Yüzeylere bağımlıdır

– Yüzeylerde uyarılır ve gelişir

• Kalsiyum (Ca2+) bağımlıdır

DAMAR ENDOTELİ

• DEĞİŞ-TOKUŞ İŞLEMİNİN KONTROLÜ

– Fizik bariyer Madde geçişi

– Metabolik bariyer ATP, ADP (Ektoenzim ile parçalama)

• VASKÜLER TONUS KONTROLÜ

– DİLATASYON: PGI2 NO ADENOZİN

– KONSTRİKSİYON: BRADİKİNİN ENDOTELİN

• HEMOZTAZA ETKİ

– Fizyolojik koşulda Antitrombojenik yüzey

– Değişime uğradığında Trombojenik yüzey

• İNFLAMASYON VE İMMUN YANITA KATKI

– Lökosit yapışması, aktivasyonu ve göçü

– Antijen sunumu, kompleman faktörlerini bağlama

Endotel Hücrenin Hemostaza Etkisi

Uyarı

Düz kas gevşemesi

Agregasyon (-)

Serotonin

ADP Prostasiklin

Nitrik oksit (NO)

Trombin

Bradikinin

Sürtünme stresi

Salgı Etki

cAMP↑

cGMP↑

Annu. Rev. Physiol. 2011. 73:2.1–2.11

Venöz Trombüs Oluşumunda Endotelin Rolü

Doku faktörü taşıyıcısı

Mikropartikül (MP) (<1μm) membran vesikülü

Aktif ya da apoptotik hücreden

(Monosit, endotel, damar düz kas hücresi, tumör)

ANTİ-HEMOSTATİK MEKANİZMALAR

• Düzgün luminal endotel yüzeyi

• Glikozaminoglikan (Polisakarid) yapılı örtü: Heparan sulfat

• Trombomodulin

• Doku faktörü yolağı inhibitorü (TFPI)

• Endotel hücre protein C reseptörü (EPCR)

• Endotel glikozaminoglikanı ve trombosit (-) yüklü

• Endotel kökenli anti-agregan ve vazodilatör etkili

– Prostasiklin

– Nitrik oksit (EDRF)

– Endotelin (ET-1)

• Endotel doku plazminojen aktivatörleri ile plazmin aktivasyonu

Antitrombin

Antitrombin

Trombin

Trombomodulin

XIIa

XIa

Xa

Heparan sulfat

Protein C Protein Ca

Protein S

VIII

V

IIa

PIHTILAŞMANIN SINIRLANDIRILMASI (İNHİBİTÖRLERİ)

ANTİTROMBİNLER ve PROTEİN C SİSTEMİ

1

2

ANTİTROMBİN 2-globulin

2-makroglobulin

1-antitripsin

3

+

Tissue factor pathway inhibitor (TFPI)

Endotel protein C receptor

(EPCR)

FİBRİNOLİZİS

Fibrin ile aktiflenen yıkım süreci

PLAZMİN PLAZMİNOJEN

FİBRİN FİBRİN YIKIM ÜRÜNLERİ

PLAZMİNOJEN AKTİVATÖRLERİ

EKSTRENSEK

Streptokinaz

TPA (rekombinant pro)

İNTRENSEK

Endotel TPA

Vücut sıvıları: İdrar

Göz yaşı

Kontakt F

(XII, HMWK, Kallikrein)

FİBRİNOJEN

F V

F VIII

2-antiplazmin (-)

Doku plazminojen aktivatörü : TPA

DAMAR YARALANMASI


AKTİVASYONU

İNTRENSEK


PIHTILAŞMA

YAPIŞMA

AGREGASYON

TROMBOSİT TIKACI


FİBRİN


PLAZMİNOJEN

ANTİPLAZMİN

NORMAL BOZUKLUK

• Trombosit sayımı: 150000-400000/ ml Trombositopeni/-sitoz

• Kanama zamanı <9’ (1-3’) Trombosit işlevi

• Protrombin zamanı 12-14’’ Ekstrensek pıhtılaşma

PT Oral antikoagülan

• Partiyel tromboplastin zamanı 33-45’’ İntrensek pıhtılaşma

APTT Heparin tedavisi

• Trombin zamanı Fibrinojen eksikliği

• Pıhtılaşma zamanı 2-6’ Genel pıhtılaşma reak.

HEMOSTATİK TESTLER

HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI (1)

Trombosit ve damar kökenli Kanama bozuklukları

• Yaralanma sonrası kanama (hemoraji)

• Peteşi ya da purpura

• Mukozal kanama

1. Sayısal yetersizlik Trombositopenik

a) Yapımı

Kemik iliği yetersizliği (Toksik ilaç, ağır infeksiyon, dizplazi)

Etkin olmayan üretim (Vitamin B12/folat eksikliği)

b) Yıkımı

Otoimmun

İlaç allerjisi

Damar malformasyonları

2. İşlevsel yetersizlik Trombastenik


Pıhtılaşma sistemi kökenli Pıhtılaşma bozuklukları

• Kendiliğinden kanama

• Derin doku ve ekleme kanama Hematom

A. Edinsel

A.K-vitamini eksikliği (Yağ emilimi bozukluğu)

B.Oral antikoagülan kullanımı

C.Karaciğer hastalığı

B. Kalıtsal

1. FVIII eksikliği Hemofili A

2. FVIII + vWF eksikliği Hemofili B


Tromboembolik zemin (Virchow triadı)

• Lumen yüzeyinin bozulması

– Aterosklerotik değişiklikler

– İnflamatuar değişiklikler

• Akımın yavaşlaması, düzensizleşmesi

– Derin ven trombozu ve pulmoner emboli

• Antikoagülan etkinliğin yetersizliği

hemostaz - · pdf filefviii eksikliği hemofili a 2. fviii + vwf eksikliği hemofili b ....

Documents