Hemoglobinúria paroxística noturna(HPN)

Dra. Flavia Pimenta

HPN

• Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma anemia hemolítica

crônica adquirida rara, de curso clínico extremamente variável.

• Apresenta-se freqüentemente com infecções recorrentes,

neutropenia e trombocitopenia, e surge em associação com outras

doenças hematológicas, especialmente com síndromes de

insuficiência medular, como anemia aplásica e síndromes

mielodisplásicas.

HPN

• É considerada ainda um tipo de trombofilia adquirida,

apresentando-se com tromboses venosas variadas, com

especial predileção por trombose de veias hepáticas e

intrabdominais, sua principal causa de mortalidade.

• Pela grande variedade de sintomas observados

ao longo de seu curso, já foi chamada de “o grande imitador”.

HPN

• A tríade anemia hemolítica, pancitopenia e trombose faz da HPN uma síndrome clínica única, que deixou de ser encarada como uma simples anemia hemolítica adquirida para ser considerada um defeito mutacional clonal da célula-tronco hematopoética.

HPN

• O termo hemoglobinúria paroxística noturna(HPN) refere-

se à descrição de destruição de eritrócitos com liberação

de hemoglobina na urina, notada principalmente por

coloração marrom-escura na primeira urina da manhã.

• O termo “noturna” se refere à crença inicial de que a

hemólise seria desencadeada por acidose durante o sono

HPN

• Esta ativaria o complemento, que destruiria

eritrócitos com membrana celular desprotegida.

• Sabe-se hoje que a hemólise acontece durante

todo o dia, mas a observação de hemoglobinúria

ocorre pela manhã por causa do aumento da

concentração urinária durante a noite.

Epidemiologia

• Nos Estados Unidos estima-se um a cinco casos a cada milhão de

habitantes, incidência cinco a 10 vezes menor que a de anemia aplásica.

• É provavelmente mais frequente no sul da Ásia e dentre os orientais.

• Pode ocorrer em qualquer idade, mas a maioria dos pacientes abre o

diagnóstico entre a quarta e a quinta década de vida.

• Crianças e adolescentes perfazem 10% dos casos e se apresentam mais

frequentemente com bicitopenia ou pancitopenia, enquanto a trombose

ocorre com igual frequência em todos os grupos etários.

Fisiopatologia • HPN é causada pela expansão clonal não-maligna de uma ou

mais células-tronco hematopoéticas que adquiriram

mutação(ões) somática(s) no gene da fosfaditilinositolglicana

classe-A (phosphatidyl inositol glycan-class A, PIG-A),

localizado no cromossomo X.

• Estas mutações resultam no bloqueio precoce da síntese de

âncoras de glicosil-fosfaditilinositol (GPI), responsáveis por

manter aderidas à membrana plasmática dezenas de

proteínas com funções específicas.

Fisiopatologia

• A falência em sintetizar uma molécula madura de GPI gera

ausência de todas as proteínas de superfície normalmente

ancoradas por ela.

• Consequentemente, as células sanguíneas advindas do clone

HPN têm algum grau de deficiência destas proteínas, que pode

ser parcial (células HPN tipo II, com cerca de 10% da expressão

normal) ou total (células HPN tipo III, com ausência completa da

proteína)

Fisiopatologia

• Dentre as proteínas ancoradas pela GPI estão os CD55 e CD59, que

têm o importante papel de controlar a ativação da cascata do

complemento.

• Assim, a hemólise da HPN resulta do aumento da susceptibilidade

de eritrócitos clonais ao complemento, pela redução ou ausência

completa das proteínas regulatórias na superfície celular

• O CD55 (ou decay accelerating factor) inibe o complemento no nível de C3,

acelerando a taxa de destruição de C3-convertase ligada à membrana e

reduzindo a quantidade de C3 dissociada a C3a e C3b.

• Já o CD59 (ou membrane inhibitor of reactive lysis) é uma glicoproteína que

interage diretamente com o complexo de ataque à membrana (também

chamado de complexo de complemento terminal - C5b9) para impedir a

formação do poro lítico na superfície celular a partir da agregação de C9.

• A ausência de CD59 na superfície dos eritrócitos os

torna susceptíveis à lise mediada pelo complexo de

complemento terminal, o que explica a hemólise

intravascular crônica com exacerbações,

manifestação clínica primária da Doença.

Das duas proteínas, CD59 é a mais importante na

proteção contra lise celular mediada por complemento.

A ativação do complemento terminal torna os eritrócitos suscetíveis à lise

Eritrócitos normais

Eritrócitos na HPN

Eritrócitos íntegros

Ativação de complemento

Eritrócitos HPN lisados e hemoglobina livre no plasma

Hemólise crônica

CD59

Em eritrócitos normais, um escudo de inibidores do complemento terminal protege contra ataques pelo complemento.

Na HPN, se esse escudo protetor anticomplemento está ausente os eritrócitos na HPN são destruídos.

A hemólise crônica é a principal causa de morbimortalidade na HPN.

PERDA DE QUALIDADE DE VIDA Cansaço debilitante Mau desempenho físico Dor Dispnéia

DISTONIA DAMUSCULATURA LISA

Dor abdominal Disfagia Disfunção erétil

LESÕESORGÂNICAS

Rim Fígado Pulmão

(hipertensão arterial pulmonar)

HEMÓLISE CRÔNICA NA HPN

Anemia Transfusões Fadiga Dispnéia Angina

TROMBOSEVenosa:

IM

Cerebral Mesenterica

AVCArterial:

Fígado Pele

Na HPN, a destruição e perda de eritrócitos causa anemia, fadiga debilitante, dor recorrente, hemoglobinúria, perda de qualidade de vida, dispnéia e trombose.7

1Parker, et al. Blood. 2005;106:3699-3709. 2Brodksy. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. In: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005; p. 419-427. 3Hillmen, et al. N Engl J Med. 1995;333:1253-1258. 4Rosse, et al. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2004:48-62. 5Rother, et al. JAMA. 2005;293:1653-1662. 6Socie, et al. Lancet. 1996;348:573-577. 7SOLIRISTM (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.

Todos os pacientes com anemia hemolítica crônica adquiridaTeste de Coombs negativo Especialmente aqueles com hemoglobinúria

Pacientes com anemia aplásica e síndromes mielodisplásicas,especialmente as de baixo risco devem ser avaliados, mesmo que não apresentem hemólise clinicamente manifesta.

Recomenda-se identificar HPN subclínica porque há evidência de respostas melhores à terapêutica imunossupressora em pacientes com falência medular e clones HPN, mesmo que pequenos.Observa-se tromboembolismo como evento inicial naHPN em apenas 5% dos casos; assim, não se recomenda apesquisa em todos os pacientes com trombose.

No entanto, pacientes com tromboses sem causa aparente, em sítios pouco usuais, ou associadas a citopenias e/ou hemólise devem seravaliados sempre.

Diagnostico

HemogramaReticulocitos DHLBilirrubinasCoombs direto negativoTeste de HamCitometria fluxo-deficiencia dos CD55 e CD59

Tratamento

Repor ferroImunossupressoresTransplante celula tronco hematopoeticaEculizumab

O eculizumab bloqueia o componente terminal

Lectina Clássica Alternativa

C3 C3a

C3b

C5

Pro

xim

alTe

rmin

alMicrorganismos

Antígeno-anticorpo Complexos

Constitutivo/microrganismos

Figueroa, et al. Clin Microbiol Rev. 1991;4:359-395,Walport. N Engl J Med. 2001;344:1058.SOLIRIS™ (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.

C5b-9Causas de hemólise

na HPN

C5a

C5b

SOLIRIS

• A função proximal do complemento permanece intacta• Anafilatoxina fraca• Complexo imune e depuração de

corpos apoptóticos• Opsonização de micróbios

• Bloqueio da ativação do complemento terminal.

• O SOLIRIS se liga com alta afinidade ao C5.

Esquema de dose fixa

• O eculizumab deve ser administrado por infusões intravenosas de 35 minutos de duração, dadas a cada 7 dias durante a indução e a cada 14 dias durante a manutenção.

• O eculizumab deve ser administrado nos dias recomendados do esquema.

• Em alguns pacientes, é preciso ajustar o tratamento e administrar o eculizumab a cada 12 dias para manter o LDH baixo.

SOLIRIS™ (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.

Pré-tratamento

Fase de indução Fase de manutenção

duas semanas antes da indução

Semana

→1 2 3 4 5 6 7 8

9e depois a cada duas

semanas

Vacinação contra

Neisseria meningitidis

Dose de SOLIRIS

(mg)

→600 600 600 600 900 X 900 X 900

Advertência

ADVERTÊNCIA: INFECÇÃO MENINGOCÓCICA GRAVE

• O eculizumab aumenta o risco de infecção meningocócica.– Todos os pacientes devem ser vacinados contra

meningococos pelo menos duas semanas antes de receber a primeira dose de eculizumab.

– A vacinação deve ser repetida de acordo com as diretrizes atuais para uso de vacinas.

– Observe o paciente para detectar sinais precoces de infecção meningocócica, examine o paciente imediatamente se houver suspeita de infecção e administre antibióticos se necessário.

SOLIRIS™ (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.

Reações adversas descritas em 5% de pacientes tratados com eculizumab no estudo TRIUMPH

Pacientes, n (%)

Reação SOLIRIS (n = 43) Placebo (n = 44)Dor de cabeça 19 (44) 12 (27)

Nasofaringite 10 (23) 8 (18)

Dorsalgia 8 (19) 4 (9)

Náuseas 7 (16) 5 (11)

Fadiga 5 (12) 1 (2)

Tosse 5 (12) 4 (9)

Infecções por herpes-vírus símplex 3 (7) 0

Sinusite 3 (7) 0

Infecção viral do trato respiratório 3 (7) 1 (2)

Constipação 3 (7) 2 (5)

Mialgia 3 (7) 1 (2)

Dor em extremidade 3 (7) 1 (2)

Síndrome gripal 2 (5) 1 (2)

SOLIRIS™ (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.