HEMOFİLİ B-Profilaksi ve diğer sorunlar…

Dr. Nihal ÖzdemirKanuni Sultan Süleyman Eğitim ve

Araştırma Hastanesi12.5.2016

OLGU 1:

• 8,5 yaşında, erkek

• Şik/Hik: • NSD ile doğmuş

• 8 aylıkken bir Üniversite Hastanesinde tanı konulmuş (düşme sonucu vücutta ekimoz)

• İlk bakılan aPTT: 121sn FIX: 0,02 IU/ml

12.5.2016

• Yanakta hematom nedeniyle iki kez TDP 8 aylıkken verilmiş.

• İnh: 0,4 BU

• 4 ay kontrole gelmemiş ardından kafa travması sonrası 1 yaşında başvurmuş, faktör verilmiş

• 1,5 yaş sol diz hemartroz iki gün plazma kaynaklı faktör uygulanmış

• FIX: 0,004 IU/ml• inh: (-) faktör öncesi

• 2 yıl takipsiz

12.5.2016

• 2013 yılında: • Sol el başparmak kanama• Sol ayak bileğinde hemartroz ve kafa travması• Sağ kalçada kas içi hematom• Sağ el başparmağında kanama

• 2014 yılında:• Sağ ayak sırtında hematom• Tekrarlayan travmalar nedeniyle faktör

12.5.2016

• 2015 takipsiz

• 2016 yılında

• Mart ayak bileğinde kanama• Futbol oynamayı seviyor• Ayak bileklerinde her ay kanama oluyor• 5 günde 40 u/kg faktör• 3 aylık takipte kanaması yok

12.5.2016

OLGU 2:

• 5 aylıkken sünnet sonrasında gelişen ciddi kanama nedeniyle araştırılarak hemofili B tanısı almıştı.

• Lab:• aPTZ: 104 sn• FIX düzeyi: 0,01 IU/ml• Kanamayı durdurmak için 9 doz plazmadan elde

edilen FIX proteini içeren konsantre kullanılmış.

12.5.2016

• 14 aylıkken kafa travması nedeniyle yeniden hastaneye yatırıldı.

• Kraniyal USG ve BT: normal• FIX konsantresi (Replenine®) 80 IU/kg dozda • İnfüzyonu sırasında anafilaktik reaksiyon

• yaygın ürtiker• yüzde kızarma• Öksürük• nefes darlığı• Siyanoz

• Tedavi: deksametazon, antihistaminik ve adrenalin

12.5.2016

• Daha sonraki uygulamalarda tedavisi, öncesinde antihistaminik ve steroid verilmek üzere başka bir FIX konsantresi olan Berinine® ile değiştirildi.

•• Yeni konsantre ile intravenöz infüzyonun benzer

anafilaktik reaksiyon!!!!

12.5.2016

• Bir ay sonraki kontrolünde• aPTZ’si 134 saniye• FIX düzeyi : 0,001 IU/ml• İnhibitör: 1,7 BU idi

• Mutasyon çalışması sonucu ekzon 8, n.30875, codon252’de CGA>TGA (R252X) mutasyonu gösterildi.

• Antikor gelişimi nedeniyle hastanın ilerleyen zamanlardaki ciddi kanamaları için rekombinanaktive FVIIa (rFVIIa - Novo Seven®) tedavisi verildi.

12.5.2016

HEMOFİLİ B

• Hemofili: X’e bağlı çekinik geçen faktör eksikliği sonucu ortaya çıkan kalıtsal kanama bozukluğu

• Hemofili hastalarının:• %80’i Hemofili A (FVIII eksikliği)• %20’si Hemofili B (FIX eksikliği)

12.5.2016

Sıklık:

• Hemofili A: 1/5000• Hemofili B: 1/30.000

12.5.2016

12.5.2016

WFH-Dünya Hemofili Federasyonu

12.5.2016

12.5.2016

TÜRKİYE KANAMA BOZUKLUKLARI VERİLERİHEMOPHILNE data collection system

HEMOFİLİ A & B NFE& TH vWHTürkiye

Popülasyonn

Hemofili A Hemofili B

4.369 819

N%

5.188 (%65,3)

1.765 (%22,2)

984 (%12,4)

76.667.886

12.5.2016

• FVIII geni FIX genine göre çok daha büyük• Mutasyon gelişme ihtimali daha yüksek!• Hemofili A, hemofili B’den daha sık…

12.5.2016

HEMOFİLİ B

• Hemofili B hastaları A hastaları gibi faktör düzeylerine göre başlıca 3 gruba ayrılmaktadır:

• Ağır tip FIX düzeyi < 0,01 IU/ml• Orta tip 0,01-0,05 IU/ml• Hafif tip 0,05-0,4 IU/ml

12.5.2016

Faktör eksikliğiLaboratuvar fenotipi

Ağır Orta Hafif

Koagulant aktivitesi

Fibrinojen pıhtı tespit edilemez 0,1 g/L >0,1 g/L

FII aktivite tespit edilemez ≤%10 >%10

FV aktivite tespit edilemez <%10 ≥%10

FV+FVIII <%20 %20-40 >%40

FVII <%10 %10-20 >%20

FX <%10 %10-40 >%40

FXIII aktivite tespit edilemez %30 ≥%30

AĞIR: spontan major kanama ile ilişkisi koagülan aktivitesi ORTA : hafif spontan veya tetiklenerek oluşan koagülan aktivitesi HAFİF: çoğunlukla asemptomatik hastalıkla ilişkili koagülan aktivitesi

Bu sınıflama birincil olarak EN-RBD veri tabanı temel alınarak hazırlanmıştır; diğer veritabanlı ile anlamlı bir uyumsuzluk yok.

Peyvandi F et al, JTH.2012 ; 10:1938-43.12.5.2016

• Hemofili B hastalarının %30-45% ağır tip• Hemofili A hastalarının ise %60’ı ağır tip

12.5.2016

• Major gen defektleri ağır hemofiliye, minör defektlerhafif hemofiliye neden olur.

• Hemofili A hastalarının %50’sinde F8 geninde intron22’de major inversiyon sonucu

12.5.2016

>3000 mutasyon: %65 missens mutasyonu, %2 büyük delesyon12.5.2016

• Sporadik mutasyon sıklığı benzer• %30 hastada sporadik mutasyon!

12.5.2016

Hemofili B varyant formları:• Hemofili B-Leyden:

• 1970 tanımlandı• Puberteden sonra FIX düzeyi hızla yükselir• Erişkin dönemde faktör ihtiyacı yok• Hastaların yaklaşık %1,9

12.5.2016

• İnhibitör ağır hastaların:

• Hemofili A: %25-30• Hemofili B: %3-5

12.5.2016

İnhibitör

• İnhibitör immünoglobulin (Ig)Gdışardan verilen FVIII, FIX karşı

• 10-20 uygulamadan sonra• Tedavisi güç verilen faktör etkisiz

12.5.2016

WFH-Dünya Hemofili Federasyonu

12.5.2016

12.5.2016

Hemofili B ihmal edilmiş hemofili, üvey kardeş!

12.5.2016

KANAMALAR

• Eklem kanaması: büyük eklem• Kas içi kanama• İntrakranial kanama• Cerrahi sonrası kanama

12.5.2016

İLK KANAMA

• K vitamini veya aşı sonrası• Sünnet• İKK• Mobil olmaya başlayınca: 6-9 ayda

• Çoğu kanama kendiliğinden-travma olmadan• Hafif/orta hemofililerde daha geç kanama

12.5.2016

• Hemofili B hastaları hemofili A’lardan daha mı az kanar?

12.5.2016

Hemofili A ve B hastalarında benzer kanama fenotipi VAR!

12.5.2016

• FARK YOK:• Tanı yaşı• İlk defa faktöre maruziyet• İlk kanama yaşı• İlk eklem kanaması yaşı• Üçüncü eklem kanaması

12.5.2016

Hemofili B hastaları hemofili A hastaları gibi tedavi edilmeli!

12.5.2016

12.5.2016

12.5.2016

• FARK VAR:• <10 hemartroz HB daha fazla (hayat boyu)• >50 hemartroz HA daha fazla• WFH eklem skoru ve USG skoru HA daha fazla• Petterson skorları arasında fark yok

12.5.2016

>3000 mutasyon: %65 missens mutasyonu, %2 büyük delesyon12.5.2016

HEMOFİLİ B

• Hemofili B hastaları A hastaları gibi faktör düzeylerine göre başlıca 3 gruba ayrılmaktadır:

• Ağır tip FIX düzeyi <%1, • Orta tip %1-5, • Hafif tip %5-40.

• FARMAKOKİNETİK FARK OLABİLİR: Ekstravasküler alana yayılımı dolaşan FIX sağladığı hemostaza katkıda bulunuyor olabilir????

12.5.2016

• Artropati açısından fark var mı?

12.5.2016

12.5.2016

12.5.2016

Blood. 2009 Nov 26;114(23):4907; author reply 4907-8. doi: 10.1182/blood-2009-08-241240.

Insufficient evidence to suggest less stringent therapy in hemophilia B?den Uijl IE, Roosendaal G, Fischer K.

Artropati sıklığı benzer!

12.5.2016

12.5.2016

12.5.2016

• FARK YOK:• Tüm nedenlere bağlı mortalite• İntrakranial kanama ve diğer kanamalar

12.5.2016

INTRACRANIAL HAEMORRHAGE IN PATIENTS WITH HEMOPHILIA AND OUTCOME

Bulent Zulfikar1, Basak Koc2, Fikret Bezgal3, Talat Kırıs4, Mehmet Ozek5

Intracranial Haemorragia of hemophiliacs

Tip Hemophilia A 10

Hemophilia B 2

Age (median) 1 year (8 days-30 years)

Localizationof Haemorragia

10 intracerebral

1 subdural/intracerebral

1 epidural

1 extracerebral

Complications

1 mental retardation

1 speaking and walking difficulties

1 left hemiparesis

1 motor-mental retardation

1 death12.5.2016

• Hemofili A 10/231: %3,8• Hemofili B: 2/60: %3,3

FARK YOK!

12.5.2016

Aynı hastalık değiller

ANCAKBenzer tedavi edilmeliler….

12.5.2016

• Ağır hemofiliklerde profilaksi Dünya Sağlık Örgütü (WHO), Dünya Hemofili Federasyonu (WFH) ve bir çok ulusal hemofili derneği tarafından birinci tedavi seçeneği olarak önerilmektedir.

• ABD Ulusal Hemofili Derneği (MASAC) 2008 yılında profilaksiyi tüm yaştaki hemofili hastaları için en uygun tedavi olarak belirledi.

Berntorp et al. Bulletin of the WorldHealth Organization, 1995; 73,:691–701.

National Hemophilia Foundation. MASAC Recommendations concerning prophylaxis Document 179

12.5.2016

HEMOFİLİDE PROFİLAKSİ

• Profilaktik tedavi ile amaçlanan, ağır tipteki hemofilide faktör düzeylerini >%1 çıkararak kanamaların sıklığını ve/veya şiddetini azaltmaktır.

12.5.2016

WFH Rehberi

• Primer profilaksi: Fizik bakı ve/veya görüntüleme yöntemleriyle gösterilmiş osteokondral eklem hastalığı olmadan ve ikinci klinik büyük eklem kanamasından veya 3 yaşından önce başlanılmış devamlı ve düzenli tedavi

• Sekonder profilaksi: Fizik bakı ve/veya görüntüleme yöntemleriyle gösterilmiş osteokondral eklem hastalığı olmadan ve ikinci veya daha fazla klinik büyük eklem kanamasından sonra başlanılmış devamlı ve düzenli tedavi

12.5.2016

AMAÇ

• Kanamaları önlemek• Eklem kanamasını/hasarını önlemek• Yan etkileri önlemek (inhibitör, enfeksiyon)• Normal bir hayat sağlamak

12.5.2016

ÖNCE!

SONRA…

12.5.2016

PROFİLAKSİ: çalışmalarının çoğu HA hastalarında• Hemofili B hastalarında profilaksi ile ilgili yapılmış daha az

çalışma var!• Tedavi yaklaşımı aynı• Ancak konsantre ve dozla ilgili farklar var…

12.5.2016

Hemofili B Tedavisi

Amaç: Kanamaları önlemek Oluşan kanamaları uygun faktör konsantresi ile tedavi etmek

Tedavide Kullanılan Ürünler:Plazma kaynaklı faktörlerRekombinant faktörler

12.5.2016

Faktör VIII dozu (ünite): U/dL plazmada hedeflenen FVIII artışı X vücut ağırlığı (kg) X 0,5

Faktör IX dozu (ünite): U/dL plazmada hedeflenen FVIII artışı X vücut ağırlığı (kg)

12.5.2016

12.5.2016

12.5.2016

Haftada iki 50 U/kg ya da haftada bir 100 U/kg profilaksiETKİN!

12.5.2016

Hemofili B tedavisinde istenmeyen yan etkiler

• İnhibitör• Anafilaksi • Nefrotik sendrom

12.5.2016

İnhibitör riski

• Ağır hemofili A kişilerin %30, hemofili B de ise çok daha nadir inhibitör gelişir.

• İnhibitör daha çok büyük delesyon ve nonsensmutasyonlarında

• Ciddi alerjik reaksiyon/anafilaksi eşlik eder

• İnhibitör testi: HA FVIII’den en az 48 sa, HB de FIX’dan en az 72 saat sonra

12.5.2016

SONUÇ

• Hemofili B de kanama sıklıklığı, artropati ve mortaliteHemofili A ile benzerdir.

• Günümüzde ağır hemofili B hastalarında da standart bakım hemofili A hastalarında olduğu gibi profilaksidir.

• Haftada bir ya da iki kez profilaksi ile kanama sıklığı ve uzun dönem eklem hasarı riski başarılı bir şekilde azaltılabilir.

• Hemofili B hastalarında profilakside basamak tedavi artışı yararlı olabilir.

12.5.2016