HemofiliE. Zengin

şubat 2005

içerikNormal pıhtılaşma mekanizması

Abnormal pıhtılaşma

Hemofilide kanama

Hikaye

Tedavi

Cerrahi

Diğer kanama bozuklukları

NORMAL PIHTILAŞMAKanamaya damar duvarının cevabı

1. Önce vazokonstruksiyonla kanama azaltılır.

2. Trombositler plak halinde birikir (von willebrand faktörü trombositlerin hasarlı damara yapışmasını sağlar)

3. Pıhtılaşma kaskadı aktive olarak fibrin pıhtısı oluşur.

4. Fibrinolizis (pıhtı çözülür)

PRİMER HEMOSTAZİS Damarda zedelenme → Vazokonstriksiyon

Endotelde bozulma

Kollagenin açığa çıkması

Trombositlerin kollagene adezyonu

Trombositlerin içeriğini salması

Primer agregasyon

Sekonder agregasyon

Trombosit plağı

ADP,

ser

oton

in,

Trom

boks

an A

2

Trombosit Gly Ib-V-IX ile vWF

Konj. EksikliğiBernard Soulier

Eksikliği von Willebrand Hast.

Trombosit Gly IIb-IIIa ile Fibrinojen

Konj. Eksikliği - AfibrinojenemiGlanzmann hast. - Disfibrinojenemi

Doku faktörü taşıyan hücre

TFFVIIa

FX→FXaF Va

PL

Protrombin Trombin

FIX

FXI

FXIa

FIXa

FVIIIFVIIIa

Aktive trombositler

FVFVa

Aktive trombositler

FX FXa

Fibrinojen Fibrin

Protrombin Trombin

PRİMER HEMOSTAZİS(Trombositopeni, trombosit fonksiyon bozuklukları)

SEKONDER HEMOSTAZİS(Pıhtılaşma faktör eksiklikleri, sıklıkla hemofilikler)

Genel kanama semptomları - Peteşi sık, ekimoz, mukoza kanamaları, epistaksis, menometroraji, gastrointestinal sistem kanamaları- İntrakraniyal kanama görülebilir

- Ekimoz ve hematom- Hemartroz, adele içine, derin yumuşak doku içine kanama- İntrakraniyal kanama görülebilir

Yüzeyel kesilerde kanama - Genellikle uzun ve fazla

- Genellikle hafif

Derin kesi ve diş çekimi - Hemen başlar- Lokal bası ile durur- Nadiren tekrarlar

-Geç başlar- Lokal bası ile durmaz-Tekrarlar

Spontan kanamalar - Genellikle yüzeysel - Genellikle eklem içine

Cinsiyet - Her iki cinsiyet - Erkeklerde sık

Aile öyküsü - Az - Sık

TEMASLA AKTİVASYON DOKU FAKTÖRÜ

FİBRİN

SEKONDER HEMOSTAZİS

Protrombin Zam

anı

Aktive Parsiyel Trom

boplastin Zamanı

Trombin Zamanı

İNTRİNSİK EKSTRİNSİK

VII

ORTAK

XII

XI IX

VIII

.XV

II (Protromb.)

I(Fibrinojen)

F XIII STABİL FİBRİN

Lkanama diyatezi düşünülen hastada labaratuvar      

Primer hem

.Sekonder hem

.

3- Protrombin zamanı (PT)4- Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (APTT)5- Trombin zamanı (TT)6- Fibrinojen tayini7- F XIII ( 5 Molar ürede pıhtının erime hızı)

1-Trombosit sayısı ve antikoagulansız alınan kan örneğinden yapılan periferik kan yaymasından trombositlerin değerlendirilmesi2- Kanama zamanı

İlave olarak

    a. Fibrinolizisin arttığı düşünülüyorsa → fibrin yıkım ürünleri

(FDP), d-dimer

b. Trombosit fonksiyon bozukluğu düşünülüyorsa → trombosit

fonksiyon testleri

c. von Willebrand Hastalığı düşünülüyorsa

i.    vWF Ag

ii.    Ristocetin kofaktör aktivitesi

iii.    Kollagen bağlanma aktivitesi

iv.    F VIII düzeyi

v. SDS gel elektroforezinde vWF multimer analizi

vi. Kan grubu

AKKİZ KANAMA DİYATEZLERİ

Hemostatik defekt Neden

Karaciğer Hastalığı -F I,II,V,VII,IX,X eks.- Fibrinoliz artması- Trombositopeni

-Hepatik sentez azlığı- Plazminojen akt. Klerens azalması- Hipersplenizm

Malabsorbsiyon Sendromları

- Vit K’ya bağımlı faktörlerin eks. (II,VII,IX,protein C,protein S)

- Vit K eks.

Siyanotik konjenital kalp hastalığı

-Hafif-orta derecede trombositopeni-Düşük dereceli DİK

-Trombosit ömrünün kısalması-KC’de kr. pasif konj., hepatik sentez ↓, pıht. fakt. ara ürün klerens ↓, pıht. fakt. intravask. tüketimiAkut Promyelositik

Lösemi-Trombositopeni- DİK- Artmış fibrinoliz

-Kİ’nden yapımın ↓, yıkımın ↑-Lösemik h.’lerden prokoagülan salınması-Plazminojen aktivatörlerinin sentezinin ↑

Hemofili nedir?•Hemofili pıhtılaşma bozukluğu ile giden doğumsal bir hastalıktır.•Hemofili denince öncelikle FVIII eksikliğinin neden olduğu hemofili A düşünülür.•Diğer hemofililer:•Hemofili B: FIX eksikliği•Hemofili C: FXI eksikliği•Parahemofili: FV eksikliği

Kalıtsal koagulasyon faktörü eksikliklerifaktör genetik Kanama zamanı aPTT PT Kanama

epizoduafibrinojenemi OR N U U ++Disfibrinojenemi OR N N/U U +II OR N U U +V OR N U U +VII OR N N U +VIII A XR N U N +++ vWH tip 1-2 OD N N/U N ++ vWH tip3 OR N U N ++IX XLR N U N +++X OR N U N ++XI OR N U N +XII OD N U N -Prekallikrein OD N U N -Kininojen OR N U N -XIII OR N N N + (göbek

kanaması)

Hemofili A ve B

Sık görülen koagulasyon bozukluklarından biri. Erkekler hasta, kadınlar taşıyıcı. %30 spontan mutasyon mevcut.Toplumda sıklığı erkeklerde 1-2/10.000. bunun %80-85’i FVIII eksikliğidir. Her iki tipde tüm dünyada eşit. Özellikle seçilmiş ırk yok.

Hastalığın şiddeti

%50-200 %5-50 %1-5 < %1

Hastalık şiddetiNormal değerler %50 – 150 Normal koagulasyon

Hafif hemofili %5-50 Diş çekimi, cerrahi, ciddi travmalarda kanama olur.Kanama daha çok hayatın geç dönemlerinde olur. Ülkemizde sıklıkla sünnette kanama ile gelirler.

Orta şiddette hemofili

%1-5 Kanama yaralanma çarpma derin kesilerle olur. Ciddi hemofili gibi presente olur.

Ciddi hemofili < %1 Kanama sıktır ve spontan eklem içi kas beyin dahil her yere olur. Genellikle hayatın ilk yılında tanı alır.

Hemofilide en sık kanama bölgeleri

• Hemartroz• Kas içi kanama• Hematüri• Mukoza (GİS, ağız,

epistaksis, diş)• Yüksek riskli kanama:

– SSS– Retrofarengial bölge– Retroperitoneal bölge

• Periferik sinir lezyonuna neden olan kanamalar:– İliopsoas kanaması-

femoral sinir– Gluteal kas- siyatik– Tibial– Perineal sinir– Median ve ulnar sinir

önkol fleksör kaslarda kanama

Eklem kanaması• En sık etkilenen eklemler: diz, dirsek, bileler, kalça,omuz• Hemoraji sinovyumdan eklem kavitesi içine yayılır.• Kanama eklem şişliği ve hareket kısıtlılığı olmadan önce başlamıştır.• Tedavi edilmeyenlerde kanama devam eder, eklem gerilir, şişer ve

ağrır.• Eklem yüzeylerine yayılan kan ağır bir enflamatuvar yanıta neden

olur. Lökosit enzimleri kıkırdağı haraplar.sinovyum hipertrofisi olur ve eklem kolay berelenmeye açık hale gelir.

• Burada olan patofizyolojik değişiklikler sonraki kanamaları kolaylaştırır (hedef eklem).

• Yeterli ve acil tedavi edilmezse ciddi hemofilili hastalarda progresif dejeneratif osreoartrit gelişir.

• Reguler profilaktik tedavi (2-3 kez /hafta) hemartrozu önler.

Ciddi hemofilili bir hastada hemartroz

Kas içine kanama

Hemofili tedavisinin tarihi

1950 – tedavi yok ortalama yaşam beklentisi 15 yıl

1960-70 – taze donmuş plazma ve kriopresipitat kullanımı

1970 – kriopresipitat/faktör/ ev tedavisi

1980 – plazma ürünleri ve faktörlerin evde kullanılması ve profilaksi (viral kontaminasyon probleminin ortaya çıkışı)

1990 – recombinant faktör üretimi (halen infeksiyon riski mevcut)

2000 – inhibitörlü hastalar için aktive FVII

HEMOFİLİDE KANAMALARIN TEDAVİSİ

• Tedavi ıv yolla verilmeli• Doğru faktor uygun dozda kullanılmalı• En kısa süre içinde eksik olan faktörü verilmeli• Semptomların başlamasından sonra 2 saat içinde verilmeli• FM bulgularının oturması beklenmemeli• İzah edilemeyen her semptomda faktör verilmeli• Tetkike göndermeden önce faktörü verip, tetkikleri sonra yapılmalı • Yatak istirahatı ve kanama bölgesine buz uygulanmalı• Analjezi için parasetamol verilebilir.

* Hemofilinin tipi bilinmiyorsa önce tipi belirlenene kadar taze donmuş plazma verilmeli

TAZE DONMUŞ PLAZMA

• Hacmi 200-250 ml• Tüm koagülasyon faktörlerini, protein C, S i içerir• 0.8 Ü/mL F VII, F IX, vWF var• Trombosit ve eritrosit içermez. Cross match’e gerek

yok. Hasta ile aynı kan grubundan olması gerek.• 30-37 °C da çözündürülür. Oda ısısında 4 saat, 1-6 °C’da 24 saat içinde kullanılmalıdır.• 12-15 ml/kg 1-1.5 saatte verilmeli.• Koagülasyon faktörlerini %2-3 (<20 Ü/dL), fibrinojeni

13 mg/dL yükseltir.• Hafif hemofili A, hayatı tehdit etmeyen kanamalarda• Hemofili B’de hafif ve orta şiddetteki kanamalarda

Koagulasyon defektlerinde tedavieksik faktör T1/2 (h) 1U/kg faktör

plazma kons % arttırdığı mg/dl

Hemostaz için gerekli % (mg/dl)

Minor travma için gerekli % (mg/dl)

Cerrahi ve major travma için % (mg/dl)

afibrinojenemi 56-82 1-1,5 100 150 200

II 45-60 1 10-20 30 50

V 36 1,5 5 10 25

VII 5 1 5 10-15 20

VIII 8-12 2 20 25-30 >50

vWD 24-48 3 10 20-30 50

IX 24 1-1,5 10 15 >30

X 24-60 1 5 10 25

XIII 72 1 2-3 15 25

Kanama episodlarının tedavisiKanama tipi Hemofili A Hemofili Bhemartroz FVIII 25 U/kg her 12 saatte bir

eklem ağrısı geçtikten 24 saat soraya kadar. Sonra 2 gün 1xPrednison 2mm/kg 3 gün

FIX 15 U/kg her 24 saatte bir eklem ağrısı geçtikten 24 saat soraya kadar. Sonra 2 gün 1xPrednison 2mm/kg 3 gün

Hematüri FVIII 50 U/kg/Dozx2 eğer kanama 24 saat durmazsa 3-5 gün daha tedavi ver.Prednison 2mg/kg 5 gün

FIX 25 U/kg/Dozx2 eğer kanama 24 saat durmazsa 3-5 gün daha tedavi ver.Prednison 2mg/kg 5 gün

Epistaksis ve oralkanama

25 U/kg FVIIITraneksamin 25 mg/kgx3 oral veya 10mg/kgx3 iv 7 gün

15 U/kg FIXTraneksamin 25 mg/kgx3 oral veya 10mg/kgx3 iv 7 gün

GİS FVIII 50U/kgx2 3gün. Sonra x1 olarak 4 gün

FIX 25U/kg. 6 saat sonra tekrar. Sonra x1 olarak 4 gün

SSS Yatır. 50-75U/kgx3 1.gün.X2 8gün. Sora x1 olarak 7 gün

Yatır. 50U/kg. sonra 6 saatte tekrar. sonra x2 :3gün, x1: 12 gün ver

Retroperitoneal- retrofaringeal

Yatır. 50 U/kgx2 4gün. Tam rezorbe olana kadar x1

Yatır. 50 U/kgx2 4gün. Tam rezorbe olana kadar x2

Cerrahi ve hemofiliHemofilili hastalarda cerrahi öncesi ve sonrası faktör replasmanı yapılmalıdır.

Sutur alımı, dren konulması öncesinde de faktör verilmeli.

Faktor seviyeleri cerrahi öncesi kontrol edilmeli.

Kontinu infüzyon cerrahi esnasında yapılırsa post op hemen kesilmemeli.

IM ienjeksiyon yapılmamalı.

Aspirin ve NSAID verilmemeli.

İnhibitörlü hemofili hastalarının tedavisi

Hemofili hastalarının %30’unda faktör kullanırken antikor gelişir. Bu antikorlar inhibitör olarak bilinir.Bu hastalar cerrahi ve kanamalarda FVIIa ile tedavi edilmelidir. Tanımlar:Düşük titreli inhibitör: inh titresi <5 BUDüşük yanıtlı inh: FVIII ve aktif protrombin Complex kons ile inh titresi 5 BU üzerine çıkmayan hastaYüksek yanıtlı-düşük titreli inh: ölçüm zamanı inh tit düşük fakat FVIII ve aPCC uyg sonrası inh titresi >5BU olan hastalarYüksek yanıtlı- yüksek titreli inh: ölçüm zamanı ve FVIII ile aPCC uyg sonrasıda inh titresi >5BU olan hastalar.

• Hafif-orta (minor ) kanama– Hemartroz– Kas içi hematom– Hematüri– Oral kavite kanaması– Epistaksis– Yüzeyel kesi ve sıyrıklar– Minör cerrahi: kateter

yerleştirme, diş çekimi, yüzeyel sütur, lomber ponksiyon, endoskopi, radyoaktif sinevektomi, burun tamponu, trakeostomi

• Ağır (major) kanama– SSS kanaması– GİS– Göz içi kanam– Abondan hemoptizi– İliopsuoas kanaması– Hava yolu çevresi dokulara

kanama (dil, farenks, larenks)

– Derin kesikler– Persistan epistaksis (>48h)– Major operasyon (sünnet,

ortopedik girişim, diş çekimi vs)

İnhibitörlü hastada kanama atağının tedavisi

İnhibitör durumu Minör kanama Major kanama

Düşük titreli (<5BU) FVIII 50 U/kgx2antifibrinolitik

FVIII 100 U/kg bolus. 0,5 U/ml plazma düzeyi sağlayana kadar 10 U/kg/saat sürekli infüzyon veya 50-100 U/kgx2-3 devamantifibrinolitik

Düşük titreli (<5BU)Yüksek cevaplı (>5BU)

rFVIIa 90mcg/kg hemostaz sağlanana kadar 2 saatte bir yadaaPCC 50-100 U/kgx2 3-4 dozantifibriolitik

rFVIIa 90mcg/kgx12 ilk 24 saat devam, sonra hemostaz sağlanana kadar 2 saatte bir yadaaPCC 50-100 U/kgx2 3-4 dozantifibriolitik

Yüksek titreli (>5BU)Yüksek cevaplı (>5BU)

rFVIIa 90mcg/kg hemostaz sağlanana kadar 2 saatte bir yadaaPCC 50-100 U/kgx2 3-4 dozantifibriolitik

rFVIIa 90mcg/kgx12 ilk 24 saat devam, sonra hemostaz sağlanana kadar 2 saatte bir yadaaPCC 50-100 U/kgx2 3-4 dozantifibriolitik*Tedavi başarısız olursa plazmaferez uyg.

Von Willebrand Hastalığı

Von Willebrand hastalığı hemofiliden çok daha fazladır. PREVELANSI: %0.9-1.3 TÜRKİYEDE: %1

Kas ve eklem kanaması nadirdir.

Etkilenen erkek ve kızlarda kolay berelenme, sık burun kanaması, menoraji öyküsü dikkati çeker.

Tedavide DDAVP ve von Willebrand konsantreleri kullanılır.

VON WILLEBRAND HASTALIĞITip I: Parsiyel kantitatif ↓ (OD geçiş) (% 60-80)

Tüm multimerler azalmış Tip II: Kalitatif bozukluk (% 7-30)Tip IIA: L.M.W multimerler ↓ (OD geçiş)Tip IIB: L.M.W multimerler ↓ (OD geçiş)

vWF’ün Gly Ib’ye bağlanması ↑ (Trombositopeni)Tip IIM: Multimerler N, (OD geçiş)Tip IIN: Multimerler N, (OR geçiş)

vWF’ün F VIII’e bağlanması ↓Tip III: Tüm multimerler yok (OR geçiş) (%5-20)

vWH MUHTEMELvWH TANI

• Kanama öyküsü• Ailede kanama öyküsü• LABORATUVAR

- Trombosit sayısı- Kanama zamanı- APTT- F VIII:C- VWF: Ag- VWF: Ri Cof- vWF: CBAct- vWF: SDS multimer elektroforezi- ABO kan grubu

GenetikABO kan grubu

Çevresel- Yaş- Stres- Egzersiz- Gebelik

vWF geni

% 40

% 40% 20

VWF SEVİYESİNDE DEĞİŞİKLİKLERE NEDEN OLAN FAKTÖRLER (n: 0.5-2.0 ü/dL)

vWH subtiplerinde tedavitedavi alternatif

Tip I Desmopresin Antifibrinolitik, östrojen

Tip 2A FVIII-vWF desmopresin

Tip 2B FVIII-vWF

Tip 2M Desmopresin-FVIII-vWF

Tip 2N desmopresin

Tip 3 FVIII-vWF