Hemofili Tedavisinde Bireyselleştirilmiş Yaklaşımın 

Önemi

Dr. Can BALKANEge Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Hematoloji B.D.

Prophylaxis is the "gold standard therapy" inpatients with severe hemophilia

WFH, 1994

Bir profilaksi rejimini oluşturmak farklı yollarla yapılabilir

Expert Rev. Hematol. 8(2), 237‐246 (2015)

Standart protokol:Kilo bazlı dozlama

Fenotipe bağlı doz ayarlaması:Kanama paternine göre doz ayarlama

Bireyselleştirilmiş yaklaşım:Tüm hasta bilgilerini içinde barındıran dozlama

1

3

2

Standart profilaksinin amacı: 

FVIII infusion

İnfusion of thenext FVIII doseFV

III level(%)

Time ‐ hours

Profilaksi kanama sayısını azaltır

Manco‐Johnson MJ, et al.  N Engl J Med 2007; 357:535–544 Manco‐Johnson MJ, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 1119–27

Tran DQ, Haemophilia Report 2014; 1(1): 6‐10

JOINT OUTCOME STUDY

SONUÇ:• FVIII ile yapılan profilaksi eklem kanamalarını ve artropati

gelişimini azaltır / önler

• MRI ile– Epizodik grup profilaksi grubuna göre 

6.1 kat artmış risk

• Radyografi ile

5.2 kat artmış risk

Manco‐Johnson M, et al. N Engl J Med 2007; 357:535‐544

Soru.1: Çalışmakta olduğunuz klinikte profilaksi yaklaşımınız aşağıdakilerden hangisine daha yakındır?

A. Klasik yüksek‐doz İsveç Modeli

B. Orta‐doz Hollanda Modeli

C. Tailored Profilaksi – Kanada Modeli

D. Farmakokinetik esaslı profilaksi modeli

Profilaksinin yaygınlaşması önündeki en önemli bariyer

“Yüksek maliyet”

Profilaksi pahalı bir tedavi yöntemidir

Manco‐Johnson MJ, et al.  N Engl J Med 2007; 357:535–544

HEMOFİLİ ve MALİYET

Avrupa’da 1 hemofili hastası için;• Yıllık ort. medikal maliyet   117.000 Euro• Yaşam boyu ort. medikal maliyet  7.8 milyon Euro

• Fiziksel problem varlığı  % 75

• Anksiyete Erişkinde    % 43       Yakınlarında  % 54 

Kodra Y, et al.  Blood Transfus 2014; 12(3): 567‐75                Henrard S et al. Orphanet J Rare Dis 2014; 9(39): 1‐9 

• Profilaksi hastaları 6.000 IU/kg/yıl• Epizodik hastalar 2.500 IU/kg/yıl

• 1 IU rFVIII 1 $• 50 kg hasta maliyeti 300.000 $/yıl

Blanchette VS, et al. Haemophilia 2003; 9: 19‐26

PROFİLAKSİ ve MALİYET

• Profilaksi rejimi alan ağır hemofiliklerde• Kanama atağı başına  8.132 – 17.675 $ kazanç

Saxena K, et al. J Blood Med 2013; 4: 49‐56Lippert B, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2005; 16(7): 477‐485

Maliyet analizi

• Bir tedavinin maliyetini değerlendirirken hangi noktaları ele alacağız?

• Maliyet etkililik?• Kazanılan yaşam yılı?

– Hayatta=1– Hayatta değil=0

1=1?

13 AdBoard Master_Sept 14, 2010

KANAMA

Cerrahi gereksinimi

Faktör aktivitesi

Faktöre ulaşılabilirlik

İnhibitör varlığı

Farmakokinetik özellikler

Psiko‐sosyal sorunlar

Artropati düzeyi

Tedaviye uyum

Fiziksel aktivite

Genetik mutasyon

«Her hemofili olgusu farklı hastalık özelliklerine ve 

farklı risk faktörlerine sahiptir» 

Soru.2: Size göre hemofiliklerin tedaviye uyumunu etkileyen en önemli faktör hangisidir?

A. Damar yolu sorunu

B. Hastalığı reddetme olayı

C. Zaman kısıtlılığı

D. Yeterli miktarda faktöre ulaşamama

Petrini P, et al.  Expert Rev Hematol 2015; 38(2):237‐246

Hemofili ve Bireyselleştirilmiş Tedavi

Global Hemostasis

Jointstatus

Activity

PK

Bleedingpatterns

• Faktör dozu/çukur faktör düzeyi• Hedef eklem varlığı• Fiziksel aktivite/yaşam tarzı• Hastanın yaşı• Tedaviye uyum• Farmakokinetik

– Yarı ömür– İn vivo toparlanma (IVR)

• Protrombotik zemin?• Ek hastalıklar?• …

Profilaksi yaparken yanıt aranan sorular…

• Kanama kliniğini etkileyen durumlar?

• Profilaksi kaç eklem kanamasına izin vermeli?

• Çukur faktör düzeyi kaç olmalı?

• Yarı‐ömür ne kadar dikkate alınmalı?

• Yaşın önemi var mı?

• Farmakokinetik bu işin neresinde?

• … … …

Soru.3:Bir yıllık periyotta gerçekleşecek kaç eklem kanaması klinik değerlendirme skorlarında bozulmaya yol açmaz?

A.  3

B.  4

C.  5

D.  7

Bir yılda kaç kanama eklemlerde hasara yol açmaz?

Gringeri A, et al.  Haemophilia 2014; 20: 459–463

Kanada‐Tailored Primer Profilaksi modeli ile tedavi edilen ağır HA tanılı çocuklarda eklemlerin klinik ve MRI ile değerlendirilmesi

• 24 ağır HA  median 1.6 yaş• Değerlendirme yaşı  8.8 yaş• İndeks eklemler  Diz, Dirsek, Ayak bileği• MRI ile :

"Bleed free hemosiderin depozisyonu"

• Eklemlerin      % 26– Ayak bileği  % 63– Dirsek          % 16– Diz                % 12

Craft J, et al. J Thromb Haemost 2012; 10: 2494‐2502

Canadian‐TPP modeli, "MRI ile tespit edilebilen yapısal eklem değişiklikleri bakımından" hastaları tamamen korumamaktadır. Uzun dönem sonuçlar…

Bir Alman çalışmasında…

• 26 çocuk hastanın 5 ayak bileği ekleminde

– Yeterli dozda profilaksi almalarına

– Klinik olarak asemptomatik olmalarına

– İlgili eklemlerde kanama öyküsü olmamasına rağmen

• MRI ile saptanabilen 

"erken morfolojik değişiklikler tespit edilmiştir"

Olivieri M, et al. Haemophilia 2012; 18: 369‐374

Hemartroz ve eklem hasarını göstermede USG’nin yeri

• HA ve HB tanılı 62 hastada• Toplam 83 eklem  50 Diz

12 Dirsek21 Ayak bileği

Sonuç:• Eklemdeki kemik ve kıkırdak değişikliklerin saptanmasında• Sinovit varlığını tanımlamada• Asemptomatik eklemlerde kanama varlığını göstermede• Pratik ve güvenilir bir yöntemdir

Melchiorre D, et al. Haemophilia 2011; 17: 112‐117

FVIII <%1 kaldığı süre arttıkça spontan kanama riski artıyor

Collins PW, et al. J Thromb Haemost 2009; 7: 413–20

Çukur faktör düzeyi kaç olmalı?

• Çukur faktör >%1 olduğu halde 4 yıllık izlemde %7 oranında hemartroz gelişen hasta var **

• Önerilen dozlarda profilaksi her bireyde kanamayı engelleyemiyor

*Ahnström J, et al. Haemophilia 2004; 10: 689–97**Manco‐Johnson MJ, et al.  N Engl J Med 2007; 357:535–544

Hedef çukur faktör düzeyi her hemofilikte aynı mı olmalıdır?

Çukur 3 ??

Çukur >%3 ?Pik %40‐50 ?

Çukur >%5 ?Pik %50‐70 ?

Kanamaları engellemek için hangi çukur değer?

29

Soru.4: Sizce sıfır kanama hedefi için olması gereken çukur FVIII değeri ne olmalıdır?  

A.  % 3 

B.  % 5

C.  % 8 

D.  % 12

12%

Den Uijl, IEM et al. Haemophilia 2011; 17(6): 849‐53 

Severe moderate mild hemophilian=182 n=73 n=122

Hiç kanama olmaması için sınır ne olmalı?

FVIII aktivitesi >12% üzerinde olan hastalarda eklem kanaması olmamaktadır.

Farmakokinetik değerlendirme

ISTH kılavuzuna göre;

• HA tanılı erişkinlerde 

– 3 günlük wash‐out periyodu

– İlk örnek  Faktör vermeden önce

– Faktör sonrası 10 örnek:

15’, 30’, 1. 3. 6. 12. 24. 28. 32. ve 48. h

• Küçük çocuklarda  10 yerine 5 kan örneği 

• HB tanılı hastalarda 

– Wash‐out periyodu 5 gün

– Kan örnekleri 72. saate kadar toplam 7 adet

50 IU/kg FVIII infüzyonu

Lee M, et al. Scientific and Standardization Committee / ISTH

0 6 12 18 24 30 36 42 48 saat

20

80

60

40

100

01

FVIII (%

)Populasyona ait PK eğrisi

Hastaya ait ölçümler

Hastaya ait öngörülen PK eğrisi

http://www.rxkinetics.com/pktutorial/

Bayesian yaklaşım

Bireysel PK özelliklere göre FVIII tedavisine yanıt

Björkman S, et al. 2012; 119 (2): 612‐8

Erişkin  100 Çocuk  52

Örnek  2035

Adapted from: Collins PW et al. Haemophilia. 2011;17:2‐10

Farmakokinetik esaslı profilaksi neden önemlidir ?

FVIII < 1%risk of bleed!

110 hours to trough level = 1%Half‐life = 15.4 hours

Adolescents/adults 10‐65 years old; 30 IU/kg of the same FVIII product

59 hours of uncertainty

~2.5 days

Time (hours)

51 hours to trough level = 1%Half‐life = 8.8 hours

FVIII

leve

l (%

)

51 1101%

0

PK özellikler yaş ile değişir mi ?

• 3 – 74 yaş  ½ t  F VIII  6 ‐ 25 h 

• Yaş arttıkça FVIII klirensi azalırken, yarı‐ömür atmaktadır.

– Erişkinlere aynı çukur değerleri elde etmek için daha düşük dozlar 

yeterli olmaktadır 

– Gün‐aşırı profilakside; 

• Çocuk  25 IU/kg

• Erişkin 12 IU/kg

Collins PW, et al. Haemophilia 2011; 17:2‐10Björkman S, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:989‐98

Broderick CR et al. JAMA 2012;308(14): 1452‐59

Monday Wednesdaytime

FVIII level (%)

60

50

40

30

20

10

Tuesday Thursday

1 1%

Gün içinde kanamaların görülme zamanları

Peak

Trough

Area under the curve

Monday FridayWednesday

Peak :     max. level reached after FVIII infusion

Trough: important to prevent spontaneous bleeds

AUC:  important to prevent all subclinical bleeds

Reduced bleeding risk zone:  important to prevent activity and trauma‐related …

FVIII level ( %)

Collins PW: Plenary lecture "Personalized Prophylaxis" WFH Congress, July, 10 2012Berntorp E, et al. Lancet 2012; 379(9824): 1447‐56

Reduced bleeding risk zone

Sunday

Farmakokinetikte önemli olan tanımlar

12‐15%

FVIII < %1 geçen zaman

Artmış kanama riski

1%

1%

FVIII (%

)FV

III  (%)

Ortalama yarılanma ömrü olan hasta (25 IU/kg günaşırı)

Kısa yarılanma ömrü olan hasta (25 IU/kg günaşırı)

Standart profilaksi herkes için uygun mudur?

Fischer K, et al. Haemophilia 2011; 17: 433‐8

Valentino LA, et al.  PB 4.39‐1 poster ISTH ‐ 2013

All B

leed

Rat

e pe

r Yea

r

0

5

10

15

20

Average Peak [IU/dL]

20 40 60 80 100 120 140 160 180

1 ABR

"Düşük pik değerlerde kanama riski artmaktadır"

Profilakside pik düzeyler ile kanama riski arasındaki ilişki

Mon WedsTues Thurs Fri SunSat Mon

Mon WedsTues Thurs Fri SunSat Mon

Standart profilaksi modelleri ve kısıtlayıcı yönleri…

Collins PW, et al. Haemophilia 2011; 17:2‐10

2.750 – 11.000

FVIII level%

Profilaksi rejimleri ve farmakokinetik

Adapted from Collins PW, et al. Haemophilia 2012; 18(4): 131‐5

"düşük FVIII dozlarının hergün uygulanması"

"Haftada 3 gün" veya "gün‐aşırı" tedavi

Mon WedsTues Thurs Fri SunSat Mon

Mon WedsTues Thurs Fri SunSat Mon Tues

Her hafta aynı gün ya da farklı günlerde düşük seviyeler

Adapted from Collins PW, et al. Haemophilia 2012; 18(4): 131‐5

Gelecek: Uzun Etkili Faktör Konsantreleri

Hipotetik olarak; 36 saat yarı‐ömürlü EHL  6‐12 günde % 1

Klasik FVIII

EHL FVIII

• 1 – 6 yaş grubunda• 30 IU/kg   FVIII verildikten sonra• Çukur değer < %1 olana dek geçen süre:• 43 ‐ 77 h  (34 saat fark)       

PK ve klinik araştırmalar

Björkman S, et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 730‐6

• Günaşırı 30 IU/kg FVIII alan çocuklarda• Ort. çukur değer  1.7 IU/dL• ½ t uzun olan grupta ise   4.7 IU/dL• ½ t kısa olan grup  1 haftalık sürenin 18 saatini  1 IU/dL↓ düzeylerinde 

geçiriyor

Collins PW, et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 269‐75

Soru.5: %1 çukur değerin üzerinde kalmayı hedefleyen aşağıdaki profilaksi rejimlerinden hangisinde yıllık FVIII tüketimi en az olacaktır?

A.  Günaşırı yüksek doz profilaksi

B.  Haftada 3 gün orta doz profilaksi

C.  3 günde bir orta doz profilaksi

D.  Her gün düşük doz profilaksi

Tedavi modeli ve yarı‐ömüre göre tüketilen FVIII miktarı

Collins PW, et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 269‐75

• 3 günde bir ile her gün yapılan tedavi kıyaslandığında 1 ‐ 1.5 IU/dL↑ kalabilmek için gereken ort. F VIII dozu 30 kat artmaktadır

• Yarı‐ömür kısaldıkça bu fark daha da artmaktadır• En önemli 2 nokta: 

– FAKTÖR YARI‐ÖMRÜ– DOZ SIKLIĞI 

• 21 ağır HA  6 aylık izlemde

• "Standart gün aşırı" profilaksi ile "her gün ‐ düşük doz" uygulaması…

• PK bazlı izlem sonuçlarına göre (48 h içinde 7 örnek ile)

Çukur değerler;

• Standart profilakside 0.9 IU / dL

– Tüketilen faktör  124.000 IU

• Her gün düşük dozda  2.2 IU /dL

– Tüketilen faktör  85.000 IU

PK‐profilaksi ve FVIII tüketimi 

Carlsson M, et al. Haemophilia 1997; 3; 96‐101

« Bireyselleştirilmiş yaklaşım tedavi başarısını arttırır »

Expert Rev. Hematol. 8(2), 237‐246 (2015)

Teşekkürler …