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Hematuria inducida por fármacosJ.A. García-Vicente, J. Costa Pagès y P. Salvá Lacombe

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.Universidad Autónoma de Barcelona. Badalona. Barcelona.

TABLA 1

Sustancias productoras de seudohematuria

Pigmentos endógenosHemoglobinaMelaninaMioglobinaPorfirinasUratosÁcido homogentísico

Alimentos y pigmentos exógenosAnilinaMorasPapricaRemolachaRuibarbo

FármacosCáxcara sagradaClofaciminaClorpromacinaClorzoxazonaDantronaFenazopiridinaFenindionaFenitoínaFenolftaleínaMetildopaMetocarbamolNitrufurantoínaRifampicinaSantoninaSenSulfamidas

Hematuria es la presencia de sangre en la orina. Ésta puedepresentarse de forma microscópica o microhematuria (no evi-dente a simple vista; número de hematíes por minuto supe-rior a 1.000), o de forma macroscópica. La macrohematuriase manifiesta como una orina de coloración rojiza, que pue-de ser más o menos oscura, en función del pH urinario. Mu-chos procesos que afectan a uno o ambos riñones o a cual-quier zona de la vía excretora como el uréter, la vejiga urina-ria, la próstata o la uretra, pueden dar lugar a la hematuria.Otros procesos ajenos al aparato urinario, como los trastor-nos de la coagulación o la iatrogenia medicamentosa, pue-den hallarse en el origen de dicho signo. Atribuir unahematuria a un fármaco exige la exclusión previa de la pre-sencia de cualquier tipo de afección orgánica, así como la dela simple tinción de un color rojizo no debida a la presenciade sangre (seudohematuria), con las que hay que plantearun diagnóstico diferencial. En este trabajo se pasa revista auna serie de sustancias y fármacos con el ánimo de extenderel conocimiento sobre aquellos productos que pueden estaren el origen de una hematuria inducida por fármacos.

Seudohematurias

Las seudohematurias pueden deberse a numerosas y varia-das sustancias (tabla 1). Hay una serie de pigmentosendógenos producidos por el propio metabolismo que pue-den teñir la orina, como puede ser la mioglobina liberada delmúsculo a causa de una rabdomiólisis (p. ej., en un síndro-me de aplastamiento o una lesión muscular aguda tóxica,metabólica o infecciosa); una causa de lesión muscular agu-da tóxica es la ingesta de alcohol, entre las causas metabólicasse puede citar la hipopotasemia y la hipofosfatemia y las cau-sas infecciosas más clásicas son la enfermedad de los legio-narios y la influenza.La hemoglobinuria puede presentarse tras la destrucción im-portante de hematíes a nivel intravascular, como puede ocu-rrir en anemias hemolíticas.Otros pigmentos endógenos como las porfirinas (en la porfiriacutánea tarda la orina puede ser rosada o parda), la melanina(la orina adquiere un color marronáceo oscuro), los uratos1

(coloración rojiza) y el ácido homogentísico (en la alcaptonuriapuede dar una orina oscura), pueden ser causa de confu-sión.Hay una serie de pigmentos exógenos que pueden teñir la

Correspondencia: Dr. P. Salvá.Servicio de Farmacología Clínica.Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.Ctra. de Canyet s/n.08916 Badalona. Barcelona.

Manuscrito recibido el 8-4-1992

Med Clin (Barc) 1993; 100: 1 1 O- 1 14

historia de la medicina, humanismo

orina como son las anilinas, que confieren una coloraciónnaranja a la micción. En el campo de la alimentación hay ungrupo de productos que pueden modificar el color normal dela orina. Entre éstos se encuentra la remolacha, que da unacoloración rosa; las moras, rojiza; el ruibarbo, roja (en orinasalcalinas) y la paprica (o pimienta húngara), naranja inten-so1.Otra fuente exógena de pigmentos son los medicamentos osustancias que se administran con fines terapéuticos, comopueden ser analgésicos urinarios del tipo de la fenazopiridina,que confiere una coloración amarilla oscura o marrón a laorina. Algunos antibacterianos como la nitrofurantoína (quese puede asociar a la fenazopiridina en diversos preparadoso a las sulfamidas), también se han visto implicados.Fármacos útiles en la lepra, como la clofacimina, colorean laorina, aparte de conferir una pigmentación rojiza a la piel.También se han descrito casos de seudohematuria con eluso de laxantes como la dantrona, cáscara sagrada,fenoiftaleína, sen y ruibarbo. Antiepilépticos como la fenitoínapueden pigmentar la orina (en Estados Unidos sólo se hadescrito con Dilantín)1.Los relajantes musculares de acción central como elmetacarbamol en inyectables pueden modificar el color de laorina. La clorzoxazona es otro relajante muscular yespasmolítico, que puede motivar cambios en el color de laorina.

J.A. GARCÍA VICENTE ET AL.- HEMATURIA INDUCIDA POR FÁRMACOS

Otros fármacos implicados son las fenotiacinas (especialmen-te la clorpromacina), la métildopa, la fenindiona(anticoagulante), la santonina (antihelmíntico en desuso) yla rifampicina. Esta última puede producir una coloración ana-ranjada de los líquidos corporales como lágrimas, líquidocefalorraquídeo, heces, saliva, sudor y orina2.

Hematuria

Las formas de clasificar las hematurias por fármacos son di-versas. Se han sistematizado según el lugar de acción entres grandes grupos: prerrenal (fármacos que actúan sobrela coagulación y la fibrinólisis), renal y posrenal (víasurológicas).

Anticoagulantes y fibrinolíticos

El tratamiento anticoagulante es causa de hematuria espe-cialmente en aquellos pacientes que presentan patología re-nal o urológica3,4 del tipo de litiasis renal, carcinoma de víasurinarias, enfermedad poliquística, carcinoma renal, infartorenal, infecciones o hiperplasia benigna de próstata. Eviden-temente, este riesgo aumenta si se administran en dosis su-periores al requerimiento del paciente. Sin embargo, las ne-cesidades de cada paciente son distintas y hay que tenersiempre presente que el efecto anticoagulante está sometidoa variaciones individuales. Otra complicación añadida a laanterior es la potenciación de sus efectos por otros fármacos.La aspirina y la fenilbutazona aumentan sus efectos, mien-tras que otros fármacos reducen su acción anticoagulante5-8.Estos fármacos pueden producir microhematuria,macrohematuria e incluso, hematomas intrarrenales. Lamicrohematuria se asocia, comúnmente, con tratamientosanticoagulantes adecuados. Sin embargo, no se ha encon-trado una correlación categórica entre la totalidad deeritrocitos excretados por orina y la intensidad del tratamien-to9. La macrohematuria puede ser un parámetro valorable dela diátesis hemorrágica inducida durante la anticoagulación.Muchas veces precede a otras complicaciones hemorrágicas.El hematoma intrarrenal, en pacientes tratados conanticoagulantes, es muy raro, aunque debe considerarse enel diagnóstico diferencial de neopiasias renales.Los agentes fibrinolíticos (estreptocinasa) pueden inducir laaparición de macrohematuria; en dos publicaciones se indi-ca una incidencia del 20-30 % en pacientes tratados duran-te 5 días con estreptocinasa por trombosis venosa profunda,los cuales presentaron macrohematuria a pesar de estar bajocontrol9.

Fármacos lesivos a nivel renal

Fármacos que provocan glomerulonefritis. Diversos fármacosimplicados como responsables de hematuria, provocan unsustrato anatomopatológico de glomerulonefritis: el mercu-rio, las sales de oro, la penicilamina, el captopril, el probenecidy la mesantoína pueden ocasionar glomerulonefritismembranosa10; la penicilamina también puede provocarglomerulonefritis rápidamente progresiva (semilunas)10; losantiinflamatorios no esteroides glomerulonefritis de cambiosmínimos y nefritis intersticial10,11; las sultamidas y las anfeta-minas ocasionan vasculitis por hipersensibilidad, que pue-den afectar al glomérulo 10; la heroína ocasionaglomeruloesclerosis segmentaria y focal, aunque en ocasio-nes también produce proliferación mesangial y glomerulopatíade cambios mínimos. La mayoría de los pacientes muestranmayor o menor grado de fibrosis intersticial, inflamación cró-

nica y atrofia tubular10,11. Las sales de oro (auranofina9,aurotiomalato sódico12), empleadas fundamentalmente en eltratamiento de la artritis reumatoide, pueden producir, conpoca frecuencia, hematurias que suelen aparecer despuésde 2 o 3 meses de tratamiento. Etiopatogénicamente hay unmecanismo inmunológico subyacente, que al microscopio setraduce como la mencionada glomerulonefrit ismembranosa10, unido a una posible relación con antígenosde histocompatibilidad HLA-DR413. También pueden causarproteinuria en el 3 % de los casos, que no persiste más alláde los 12 meses y que requiere la retirada de la medicacionen el 1,6 % de los pacientes tratados con auranofina, frenteal 2,4 % de los tratados con aurotiomalato sódico9. En sínte-sis, el tratamiento con sales de oro produce una toxicidadrenal importante; la hematuria es menos frecuente y cedetras la supresión del mismo.Otro fármaco utilizado en el tratamiento de la artritisreumatoide es la penicilamina14, que puede ocasionarglomerulonefritis membranosa o glomerulonefritis rápidamen-te progresiva10. La hematuria que ocasiona suele ser micros-cópica y transitoria. Un pequeño porcentaje de casos cursacon nefropatía grave y pueden presentar un síndrome deGoodpasture, con glomerulonefritis y alveolitis hemorrágica,manifestada clínicamente con hematuria y hemoptisis. Losenfermos afectados de artritis reumatoide tratados con salesde oro y penicilamina deben ser controlados, ante el riesgode aparición de hematuria y proteinuria. En un estudio reali-zado por White et al15 en 191 pacientes tratados por su artri-tis reumatoide, 19 presentaron microhematuria; ocho de es-tos pacientes, que recibieron sales de oro y penicilamina,desarrollaron hematuria dos meses después de la retiradadel oro. El principal problema a valorar en estos pacientes esel verdadero origen de la hematuria, ya que puede deberse ala propia enfermedad, al tratamiento o a otra patología (in-fección urinaria, carcinoma renal). Estos investigadores tu-vieron este hecho en cuenta y concluyeron que en ocho delos pacientes con hematuria (4 %), la responsabilidad era dela medicación.La nefropatía asociada a la heroína aparece entre el 3 y el 17% de los adictos; su incidencia en varones es de 8 a 1 conrespecto a las mujeres. Clínicamente se presenta conproteinuria de rango nefrótico e hipertensión arterial, con evo-lución hacia la insuficiencia renal terminal en el curso de 6 a48 meses, si continúa el abuso de drogas10,11. El ácidoacetilsalicílico puede causar insuficiencia renal por toxicidaddirecta, así como proteinuria y hematuria por lesionesglomerulares.

Fármacos que provocan vasculitis. El mecanismo de produc-ción es por hipersensibilidad. Afecta a los vasos de pequeñocalibre, especialmente las vénulas poscapilares.Anatomopatológicamente se observa edema y necrosis delas células endoteliales, infiltrado de la pared vascular porpolimorfonucleares, destrucción de los núcleos de losleucocitos con depósito de los restos nucleares (vasculitisleucocistoclástica) y necrosis fibrinoide de la pared vasculary del tejido conectivo perivascular. Puede aparecer hemorra-gia y trombosis.Los fármacos involucrados en este apartado son las penicili-nas, sulfamidas, estreptomicina, fenitoína, alopurinol,levamisol, barbitúricos y procainamida.

Fármacos que provocan el síndrome «loin-pain hematuria».Es un síndrome poco frecuente en la literatura médica, queaparece casi exclusivamente en mujeres, muchas de ellastratadas con contraceptivos orales1.Este síndrome consiste en la aparición de episodios doloro-sos en los flancos (uni o bilaterales) y debilidad generaliza-

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TABLA 2

Fármacos que causan nefritis intersticial

AcetazolamidaAlopurinolAmpicilinaCefalexinaCefalotinaCimetidinaFenindionaFenitoínaFenoprofenoFurosemidaMeticilinaPenicilinaRifampicinaSulfamidasTiazidas

da. Puede presentarse concomitantemente febrícula. Lahematuria es un hecho común, aunque no siempre aparece.A estas mujeres se les practicó un angiograma, que mostróobstrucciones diversas, cuentas de rosario y tortuosidad delos vasos intrarrenales en muchas de las pacientes, pero noen su totalidad.

Fármacos que provocan microangiopatía trombótica. Se haobservado que ciertos agentes quimioterápicos como lamitomicina C son responsables de la aparición de hematuria.Histológicamente, en el riñon puede originar lesiones simila-res a las del síndrome urémico-hemolítico. Estas alteracio-nes están en relación con la dosis recibida. En un estudioclinicopatológico realizado por Giroux et al16 en 17 pacientesen que se practicó autopsia, 6 habían presentado proteinuriay 4 hematuria; en cuatro se había detectado anemia hemolíticamicroangiopática y en 7 casos hubo fallo de la función renal.En los tratamientos con mitomicina y fluorouracilo en los quese emplea la vía intraarterial (para paliar recurrencias de cán-cer colorrectal) se ha visto una incidencia importante dehematuria17.

Fármacos que provocan nefritis intersticial aguda. Algunosfármacos pueden causar hematuria por un mecanismo dehipersensibilidad, con una imagen anatomopatológica carac-terística de nefritis tubulointersticial (tabla 2)11,18-20.La sospecha diagnóstica de este cuadro se establece anteun antecedente de ingesta de fármacos involucrados, coninstauración de una insuficiencia renal aguda, aparición bas-tante frecuente de hematuria21, fiebre, exantema, artralgias,eosinofilia, proteinuria, pluria y eosinofiluria. La hematuriamicroscópica es muy común pero inespecífica y lamacroscópica no es tan frecuente como se indicó en los pri-meros estudios. Generalmente, la supresión del fármaco sueleacompañarse de la resolución del cuadro. Obviamente, notodos los signos anunciados deben estar presentes. En oca-siones, para llegar al diagnóstico se debe practicar un estu-dio histopatológico en el que se demuestre la presencia en elintersticio de edema e infiltración con polimorfonucleares,linfocitos, células plasmáticas e incluso, eosinófilos. Losglomérulos están indemnes. La lesión tubulointersticial agu-da está relacionada fundamentalmente con la meticilina11 yen algunos casos se han encontrado anticuerpos circulantescontra la membrana basal de los túbulos. Este fármaco pre-senta el número de casos más numeroso y más estudiado.La hematuria aparece hasta en el 95 % de los pacientes y esmacroscópica en un tercio de los mismos. Es un fenómenoindependiente de la dosis y en el caso de la meticilina, losdatos de lesión renal aparecen dos semanas después de laadministración del fármaco. Otros fármacos relacionados conesta entidad son la ampicilina, algunas cefalosporinas,sulfamidas, rifampicina, tiacidas, furosemida, acetazolamida,cimetidina, fenindiona, antiinflamatorios no esteroides(indometacina, fenilbutazona, naproxeno, tolmetín,fenoprofeno, ibuprofeno) y alopurinol11,15.

Fármacos que provocan nefritis intersticial crónica.

a) Con necrosis papilar. La fenacetina y el ácido acetilsalicílicoson los principales fármacos involucrados en la aparición deesta entidad patológica y, más concretamente, las asociacio-nes medicamentosas de varios fármacos con finalidadanalgésica22.Predomina en mujeres (3-6:1) que toman grandes canti-dades (1 g de fenacetina diario durante 1-3 años, o una

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ingesta total aproximada de 2 kg). En este caso, hay relaciónentre la lesión renal y la cantidad total de analgésicos ingeri-dos. Anatomopatológicamente se detecta una alteracióntubulointersticial difusa de la corteza renal y la aparición in-constante (25-40 %) de necrosis de las papilas:Clínicamente puede haber hematuria macroscópica y dolorcólico por obstrucción del uréter por la papila necrosado.Más del 50 % de los pacientes presentan pluria, que si seacompaña de orina estéril, será clave diagnóstica. Laproteinuria, cuando se presenta, es menor de 1 gramo cada24 horas. Un dato importante es la pérdida de capacidad deconcentración renal por la lesión subyacente. Otros sínto-mas son el malestar abdominal vago, artralgias y cefalea. Sino se suspende la administración de estos fármacos, se lle-gará a la insuficiencia renal crónica.El abuso de analgésicos conduce a un aumento del riesgo adesarrollar carcinoma transicional del tracto urinario. Veitmanet al23 observaron, en una serie de 138 pacientes en diálisis,que nueve de ellos presentaban nefropatía por analgésicos yen tres de los mismos la citología urinaria presentaba signosde malignidad. La cistoscopia y/o la pielografía retrógradamostraron un carcinoma de pelvis renal en 2 pacientes y uncarcinoma vesical en un paciente. Los autores concluyen quela citología urinaria es un método de cribaje correcto para ladetección temprana de carcinomas transicionales en pacien-tes dializados con nefropatía por analgésicos.

b) Sin necrosis papilar. A diferencia del grupo anterior, hayfármacos, como el litio, que producen alteracionesintersticiales crónicas de características inflamatorias, sinnecrosis de las papilas renales11. Aparecen tras la adminis-tración prolongada de fármacos como el litio, que se utilizapara tratamiento de la psicosis maniacodepresiva.Anatomopatológicamente se objetiva una atrofia tubular re-nal, esclerosis glomerular, fibrosis intersticial e infiltradoscelulares intersticiales. La principal alteración clínica es lapoliuria, debida a una diabetes insípida nefrogénica11, conaparición inconstante de hematuria.

Fármacos que provocan obstrucción intrarrenal. Lassulfamidas pueden producir hematurias al inducir un cua-dro de nefritis intersticial por hipersensibilidad y nefropatíatóxica secundaria a precipitación intrarrenal; ello ocurre es-pecialmente con las sulfamidas de baja solubilidad en pH

J.A. GARCÍA VICENTE ET AL.- HEMATURIA INDUCIDA POR FÁRMACOS

TABLA 3

Causas farmacológicas de hematuriapor cistitis hemorrágica

BusulfánCarbenicilinaCiclofosfamidaDanazolÉterIfosfamidaIsoniazidaMandelato de metaminaMeticilinaMostazas nitrogenadasNafcilinaPenicilina GPiperacilinaTicarcilinaVacuna BCG (Bacilo Calmette-Guérin)

ácido (sulfadiacina, sulfatiazol, sulfapiridina)11. Actualmentees menos frecuente, por la utilización de mezclas sulfamídicasmás solubles (cotrimoxazol).La asociación de varios factores como la depleción de volu-men, la acidosis (un fármaco que la puede inducir es laacetazolamida) y la precipitación de las sulfamidas, causahematuria, cristaluria, obstrucción intra y extrarrenal. Oca-sionalmente cólicos nefríticos y, en casos graves, insuficien-cia renal aguda oligúrica.La alcalinización de la orina y la hidratación para aumentar ladiuresis, son el pilar del tratamiento11. El metotrexato tam-bién ocasiona nefropatía por depósito intratubular de crista-les y puede provocar hematuria e insuficiencia renal oligúricay no oligúrica11; su toxicidad renal es importante, por las ele-vadas dosis a las que debe administrarse en los diversos pro-tocolos y por su eliminación fundamentalmente renal. Al igualque los anteriores es relativamente insoluble en pH bajos y elprocedimiento terapéutico se basará en la hidratación yalcalinización de la orina.

Otros. Hay una serie de fármacos que son capaces de pro-ducir hematuria por mecanismos que no son estrictamenteconocidos o que pueden actuar a varios niveles. Dada sudifícil ubicación en apartados anteriores se les engloba enéste.La anfotericina B es un fármaco que causa daño tubular yglomerular por un supuesto mecanismo devasoconstricción11 y provoca proteinuria, cilindruria yhematuria (de manera frecuente, pero generalmente discre-ta)2.La cantaridina se ha usado como revulsivo y afrodisíaco8;puede causar uremia, hematuria macroscópica y dolor re-nal24. La hematuria puede persistir 15 días después de laingesta oral9.La administración de ciprofloxacina puede provocar cristaluriay producir daño tubular renal. Sin embargo, la aparición dehematuria es mucho menos habitual (sólo se han notificado3 casos); su mecanismo de producción es desconocido9,25.El proguanil es un antimalárico, tras cuya administración agrandes dosis se ha descrito la aparición de hematuria9.La bacitracina es un antibiótico que puede producirproteinuria y hematuria en individuos con insuficiencia re-nal8. La dapsona puede ocasionar un síndrome nefrótico yhematuria, especialmente si hay deficiencia de glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa8.Otros fármacos que pueden producir hematuria son lahexamina, el ácido mandélico, la intoxicación por vitamina A(poco frecuente)26 y los antidepresivos tricíclicos27, todos elloscon una incidencia muy baja.

Fármacos que producen hematuria por afección posrenal(vías urológicas)La cistitis hemorrágica se manifiesta clínicamente comohematuria, disuria y polaquiuria. Como criterios diagnósti-cos28 se incluyen: a) historia de macrohematuria; b) hallaz-gos de laboratorio de macrohematuria (>5 hematíes/campode alta resolución); c) recuento plaquetario > 50,0 x 109

plaquetas/l y d) urinocultivo negativo.La cistoscopia confirma el diagnóstico de sospecha. Se evi-dencia una mucosa vesical inflamada, hiperémica y, en oca-siones, ulcerada.Ante una hematuria de origen vesical hay que establecer eldiagnóstico diferencial con una irradiación pélvica previa, in-fecciones víricas (por adenovirus) y algunas bacterianas(Escherichia coli).La cistitis hemorrágica inducida por fármacos más común esla causada por la ciclofosfamida (aproximadamente con unaincidencia del 46 %)29. El resto de fármacos la presentancon una baja frecuencia.

Los principales grupos de fármacos involucrados en la cistitishemorrágica son:

1. Penicilinas. La meticilina es causante de cistitishemorrágica y nefritis intersticial, por lo que ante un pacien-te que tome este antibiótico y presente orina hematúrica sedebe pensar en ambas posibilidades. Hay autores que hanencontrado que el 4 % de los niños que toman meticilinadesarrollan macrohematuria y el 8 %, microhematuria; sinembargo, al realizar biopsia renal en un porcentaje de estospacientes se evidenció nefritis intersticial28. La nafcilina tam-bién puede causar hematuria, aunque no es tan clara la rela-ción como con la meticilina. La penicilina G es otra causaposible. Las penicilinas de amplio espectro, como laspiperacilina, ticarcilina28,29 y carbenicilina pueden producircistitis hemorrágicas en individuos con una fibrosis quística.El mecanismo por el que las penicilinas inducen este cuadroes desconocido, aunque se sospecha que sea de índoleinmunológica.

2. Agentes antineoplásicos. La ciclofosfamida2,3,23 es el agenteantineoplásico que con más frecuencia induce cistitishemorrágica. Otro antineoplásico del mismo grupo, laifosfamida, también ha sido involucrado. En un principio sepensó que un metabolito de la ciclofosfamida era el respon-sable de la inducción de la cistitis hemorrágica. Posterioresinvestigaciones identificaron a la acroleína, un producto dedegradación de la aldofosfamida, como el agente agresor28.El busulfán puede causar cistitis hemorrágica2 en pacientestratados de leucemia mieloide crónica durante 3-5 años. Elmecanismo de producción es desconocido. Puede ceder trasla retirada del fármaco. El sedimento urinario puede mostrarcélulas epiteliales atípicas28.Las mostazas nitrogenadas como tratamiento del linfoma deHodgkin también se han visto implicadas28.

3. Otros compuestos. Ciertos pesticidas como elclordimeform28 o productos como el éter o la ingesta acci-dental de mandelato de metenamina en un niño, o laisoniacida administrada en la profilaxis tuberculoso en unindividuo de 20 años20, son causas aisladas de hematuriaspor cistitis hemorrágica.El danazol administrado a pacientes con edemaangioneurótico hereditario también puede causar un cuadrode cistitis hemorrágica30.La BCG intravesical9 para el tratamiento del cáncer vesical,puede producir una irritación directa de la mucosa vesical e,incluso, macrohematuria.

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