Hematolojik MalignitelerdeTromboz ve Yönetimi

Dr. Alphan Küpesiz

11. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi, 4 Mayıs 2017

Virchow's triad.

Virchow, R. Phlogose und Thrombose im Gefässsystem. In: Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin, Virchow, R (Ed), Frankfurt 1856. p.458.

Epidemiyoloji

• Kanada verisi: Üst ve alt venöz sistem trombozu, yatan hasta 5.3/10.000Toplumda 1-18 yaş arası 0.07/10.000En sık <1 yaş Mortalite sıklığı %2.2

Olguların %96’da risk faktörü mevcut

• Risk faktörü olarak santral venöz kateter varlığı, %33

• ABD verisi: VTE sıklığı 0.49/10.000İlk 2 yaşta sıklık daha yüksek 1.05/10.000

• Hollanda verisi: VTE sıklığı 0.14/10.000%35 asemptomatik, %98 en az bir risk faktörü var, 1/3’de katater

Andrew M et al. Venous thromboembolic complications in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE.. Blood. 1994;83(5):1251Stein PD et al. Incidence of venous thromboembolism in infants and children: data from the National Hospital Discharge Survey. J Pediatr. 2004;145(4):563

Çocuklarda Tromboz Risk Faktörleri

• Santral venöz katater varlığı

• Kalıtsal yatkınlık (spontan trombozlarda)

• Enfeksiyon

• Travma

• İmmobilizasyon

• Malignensi

• Kronik inflamatuar hastalıklar

Santral venöz katater varlığı

• Çocuklarda VTE’lerin 2/3’ünde nedendir

• Patogenez:

• Yabancı intravasküler yüzey

• Damar duvarı hasarı

• Kan akımı engeli

• Enfeksiyon

• Altta yatan hastalık faktörü

Fibrin kılıf

Lümen içi pıhtı

Mural tromboz

Komplet venöz tromboz

Kalıtsal Trombofili Durumları

• VTE için çocuklarda trombofili bulma prevalansı %10-59’dur

• Altta yatan başka neden varsa %10 yoksa %59

• Ailede tromboz öyküsü olması halinde risk 15 kat yüksek

• Protein C eksikliği : 7.7

• Protein S eksikliği : 5.7

• Antitrombin eksikliği : 9.4

• Faktör V Leiden : 3.8

• Protrombin G20210A : 2.6

• Lipoprotein (a) : 4.5

Young G et al. Circulation. 2008;118(13):1373

Göreceli Risk Oranı

Rekürren VTE; FV Leiden ve Lp(a) dışında tümünde anlamlıdır

Edinsel Risk Faktörleri

Enfeksiyon(Geçici antifosfolipid

antikorlar)

İnflamasyon(Faktör VIII artışı, protein S

düşüşü)

Nefrotik sendrom(Protein C, S düşüşü)

Artmış homosistein(Vit B12, folat, piridoksin eks)

Malignensi

Malignenside Hemostaz

• Venöz staz (adenopati, tümör, mediastinal kitle)

• İmmobilizasyon (sürekli hastane yatışı, cerrahi uygulama)

• Koagülasyon faktörlerinin değişimi

• Malign hücrelerden prokoagülansalınımı

• DF

• Kanser prokoagülanı (FX aktivasyonu)

• Monosit-makrofajlar

• Uyarıldığında DF salınımı

• Endotel hipoksisi ve hasar

• Platelet activating factor salınımı

• DF ifade artışı

• DF’ne lökosit adezyonu

• Trombosit aktivasyonu

• Sitokinler

• TNF-a, IL-1B (DF artışı, endotel hasarı)

Albayrak M et al. Alterations in procoagulant, anticoagulant, and fibrinolytic systems before and after start of induction chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Clin Appl Thromb Hemost. 2013 Nov-Dec;19(6):644-51

Çocuklarda pulmoner emboli ve DVT insidansı

0.07/10.000

Kanserli çocuklarda pulmoneremboli ve DVT insidansı

%7-10

1. Athale U et al. Epidemiology and clinical risk factors predisposing to thromboembolism in children with cancer. Pediatr Blood Cancer. 2008;51(6):792.2. Journeycake JM et al. Catheter-related deep venous thrombosis and other catheter complications in children with cancer.J Clin Oncol. 2006;24(28):4575

Kanserli Çocukta Tromboz

Kanserli Çocukta Tromboz

• En yüksek risk akut lenfoblastiklösemide

• Sarkom ve lenfomalarda orta risk

• En düşük risk beyin tümörleri

• Mortalite yüksek

• TE ilişkili morbidite yüksek

• TE rekürrensi yüksek

ALL, AML ve Lenfoma’da Tromboz

• ALL’de insidans %6-21 (>15 yaş: %21)

• AML’de prevalans %11

• Lenfomada prevalans %12

• Mediastinal kitle riski yükseltiyor

• Cinsiyet, lenfoma tipi, grup B semptomları riski etkilemiyor

Tuckuviene R et al. Prospective study of thromboembolism in 1038 children with acute lymphoblastic leukemia: a Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) study. J Thromb Haemost. 2016 Mar;14(3):485-494. Epub 2016 Jan 30

ALL’ de Tromboz

• DVT, dural sinüs trombozu, pulmoner emboli

• Majör risk faktörleri

• Asparaginaz kullanımı

• Steroid tedavisi

• Trombofilik genetik yatkınlık

• Santral katater varlığı

• Non O grubu bağımsız risk faktörü

• Trombomodulin artışı

• Trombin-antitrombin kompleks artışı

• FVII, von Willebrand faktör, fibrinojen

• Trombin oluşumu artmış

Mizrahi T et al. ABO Group as a Thrombotic Risk Factor in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Study of 523 Patients.J Pediatr Hematol Oncol. 2015 Jul;37(5):e328-32

ALL’de Kemoterapi Etkisi

• KT başlıca üç aşamadır

• Remisyon-İndüksiyon

• Steroid, VCR, antrasiklin, L-ASP

• Konsolidasyon

• VCR, steroid, antrasiklin, MTX, L-ASP

• SSS profilaksisi

• İdame

• Steroid

• ALL’de temel ilaç

• Steroid dozu, süresi ve tipi ile ilişkisiz

• BFM’de <dexametazon (1.8 vs 10.4)

• Trombosit sayısı artar

• Hipofibrinolizis (PAI-1 artar)

• Alfa2 makroglobulin, FVIII, vWF, protrombin, antitrombin, Protein C artar

• Fibrinojen ve plazminojen düşer

Nowak-Göttl U et al. Thromboembolic events in children with acute lymphoblastic leukemia (BFM protocols): prednisone versus dexamethasone administration. Blood. 2003;101(7):2529

L-Asp Etkisi

• Lösemi hücrelerinde protein sentezini azaltır

• Plazma asparajin düzeyi düşer

• Albumin, tiroksin bağlayan globulin, protrombin, FV, VII, VIII, IX, X, XI, fibrinojen, antitrombin, Protein C, S, fibrinojen, plazminojen azalır

• aPZ, aPTZ, TZ uzar

• E. Coli veya Erwinia L-Asp tromboz ve İKK kanamada aynı riske sahip

Venöz Trombozun Klinik Özellikleri

Santral Katater Varlığı!

Klinik Özellikleri

Santral venözkatater

Üst venöz sistem Alt venöz sistem

+ -

İliak, femoral ve/veya poplitealvenlerdeAlt ext ağrısı, inguinal, abdominalağrı Bacakta şişlik, renk değişikliği

Kataterde tıkanıklık Sepsis Kollateral venlerYüzde şişlikÜst ext renk değişikliği

Klinik

• SSS Trombozu (iskemik inme, hemoraji, sinovenöz tromboz)

• Baş ağrısı, kusma, görmede sorun, nörolojik defisit, nöbet, bilinç bozukluğu, KİBAS

• Pulmoner emboli

• Takipne, dispne, hipoksi, göğüs ağrısı, senkop

• Kardiyak tromboz

• Katater varlığı ve sorunları, aritmi, kalp yetmezliği

• Renal ven trombozu

• Portal ven trombozu

Tanısal Yaklaşım

• Semptomlar ve bulgular malignensi bulguları ile karışabilir

• Tanısal yaklaşım diğer tromboz olgularına benzerdir

• MR-BT

• MR venografi

• BT venografi

• Spiral BT: Pulmoner emboli

• Ekokardiyografi (PFO)

• Linogram (radyoopak madde ile)

• Ventilasyon perfüzyon sintigrafisi

• Pulmoner anjiografi

• Doppler US

• Venografi (altın standart)

Tedavi

• Antikoagülasyon tedavisi bazı sorunlar içerir

• Kemoterapi ilişkili trombositopeni

• Koagülopati

• Kanama riski

• İnvaziv işlemler

Trombozunbüyümesi/rekürrens

Kanama riski

Antikoagülan Seçimi

• Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) ilk seçim olmalı

• Heparine göre daha güvenli, doz bağımsız klirens

• Biyoyararlanımı iyi

• Etkin

• Minimum ilaç etkileşimi (KT)

• Düşük maliyetli

• Kumadin önerilmez

• Beslenme ile etkileşim

• Çocuklar için sıvı formu yok

• Klasik heparin önerilmez

DMAH Kullanımı

• Enoksaparin

• Dalteparin

• Reviparin

• Tinzaparin

Anti FXa aktivitesi: 0.5-1 Ü/ml(son dozdan 4-6 saat sonra test)

Profilakside anti FXa izlemi gereksiz

İnvaziv işlem öncesi iki doz atlanır

Enoxaparinin yaşa göre dozu

<2 ay ≥2 ay

Tedavi dozu 2 x 1.5 mg/kg/doz 2 x 1 mg/kg/doz

Profilaksi dozu 2 x 0.75 mg/kg/doz 2 x 0.5 mg/kg/doz

Dalteparinin ağırlığa göre dozu

Tedavi dozu 1 x 129 ± 43 unit/kg/ gün

Profilaksi dozu 1 x 92 ± 52 unit/kg/ gün

Tinzaparinin yaşa göre dozu

< 2ay ≥ 2ay

Tedavi dozu 1 x 275 unit/kg 2 - 12 ay: 250 unit/kg

1 - 5 yaş: 240 unit/kg

5 - 10 years: 200 unit/kg

10 - 16 years: 175 unit/kg

24 sa arayla

Profilaksi dozu Mevcut değil Mevcut değil

Reviparin ağırlığa göre dozu

<5 kg ≥5 kg

Tedavi dozu 2 x 150 unit/kg/doz 2 x 100 unit/kg/doz

Profilaksi dozu 2 x 50 unit/kg/doz 2 x 30 unit/kg/doz

DMAH ve Pediatrik Hastalarda Doz Ayarlama

Enoxaparin Doz Ayarlama

Antifaktör Xa Doz Ayarlama Kontrol Antifaktör Xa Düzey

Zamanı

<0.35 unit/mL % 25 arttır Yeni dozdan 4 sa sonra

0.35-0.49

unit/mL % 10 arttır Yeni dozdan 4 sa sonra

0.5-1 unit/mL Aynı dozda

İzleyen günde

1 hafta sonra

Aylık

(dozdan 4 sa sonra)

1.1-1.5 unit/mL % 20 azalt Yeni dozdan önce

1.6-2 unit/mL

Bir sonraki dozu 3 sa ertele

ve

% 30 azalt

Yeni dozdan önce

ve

Yeni dozdan 4 sa sonra

>2 unit/mL

Antifaktör Xa 0.5 units/mL olana

kadar verme

sonra % 40 doz azalt

Sonraki dozdan önce ve

antifaktör Xa <0.5 units/mL

olana kadar her 12 sa

DMAH ve Trombositopeni

• Tedavi dozunda DMAH kullanımında trombosit sayısı <30.000/mm3 ise kanama riski vardır

• Tromboz tedavisi başında trombosit sayısı düşükse transfüzyon yapılır

Trombosit >30.000 /mm3

Tam doz DMAH

Trombosit 20.000-30.000/mm3

½ doz DMAH

Trombosit <20.000 /mm3

DMAH bekletilir

Trombozda Asparaginaz Tedavisi

• Lösemi tedavisinde çok önemli kemoterapötik ilaçtır

• Protokoldan çıkarılırsa küratif etki azalır

• Tromboz varlığında standart antikoagülasyon tedavisi verilir

• Antitrombin replasman tedavisi yapılabilir

• Hasta stabil olup hematolojik parametreler normale dönerse antifaktör Xaistenen aralıkta ise asparaginaz tedavisi tekrar başlanır

• En az üç ay ve LASP tedavisi sürdükçe devam edilir

Silverman LB et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood. 2001;97(5):1211

• Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with ALL treated with L-Asparaginase (PARKAA) Çalışması

• 85 çocuk ve ergen ALL hastası, Faz II çalışma

• Haftada bir antitrombin alan ve almayan iki grup

• Supraterapötik AT ve normalin altında AT değerleri olguları mevcut

• %28’ e karşın %37 tromboz (istatistik anlamsız)

Mitchell L et al. Trend to efficacy and safety using antithrombin concentrate in prevention of thrombosis in children receiving l-asparaginase for acute lymphoblastic leukemia. Results of the PAARKA study. Thromb Haemost. 2003;90(2):235.

• AT ve Profilaktik DMAH Çalışması

• 112 çocuk ALL hastası

• İki grup hasta

• AT >%50 tutulmuş + DMAH

• Sadece AT alan grup

• Sonuç: DMAH profilaksi grubunda tromboz yok (%0 vs %13)

Meister B et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and antithrombin versus antithrombin alone for the prevention of symptomatic venousthromboembolism in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2008 Feb;50(2):298-303.

• TDP veya kriyopresipitat uygulaması

• AT (<50Ü/ml) veya fibrinojen (100mg/dl) düzeyine göre verilmiş

• Kanama sıklığı ve koagülasyon parametreleri benzer

• Yüksek riskli hastalarda uygulanabilir

Halton JM et al. Fresh frozen plasma has no beneficial effect on the hemostatic system in children receiving L-asparaginase.Am J Hematol. 1994;47(3):157.Nowak-Göttl U et al. Inefficacy of fresh frozen plasma in the treatment of L-asparaginase-induced coagulation factor deficiencies during ALL induction therapy. Haematologica. 1995;80(5):451.

Antitrombin Desteği

• LASP antitrombin düzeyini düşürerek tromboza zemin hazırlar

• Antitrombin veya TDP verilmesi koruyucu amaçla kullanılmaktadır

• Rutin kullanımda önerilmez. Ancak bazı merkezler uygulamaktadır

Asemptomatik Sağ Atrial Tromboz• Antrasiklin ile oluşan kardiyomyopatide sık görülür

• Rutin EKO sırasında rastlanmaktadır

• Santral katater çekilmelidir

• Düşük riskli trombozda antikoagülan tedavi verilir

• Düşük risk: küçük trombüs (<2cm), sapsız, mobil olmaması, yılanvarişekilde olmaması

Yang JY et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013 Jun;24(4):458

Katater İlişkili Tromboz

SVKİhtiyacı

yok

3-5 gün antikoagülan

SVKGerekli

DMAH

SVK yıçıkart

DMAH3 ay

Profilaksi

Trombozdan Korunma

• Santral kataterli olgulara tromboprofilaksi önerilmez

• Düşük doz kumadin profilaksi çalışması yanıtsızlık nedeniyle erken sonlandırılmış

• DMAH ile profilaksi uygulama önerisi daha büyük çalışmalara gerek vardır (Grade2c)

• Tromboz geçiren olgulara risk devam ettiği sürece DMAH profilaksisi verilmelidir

• Apixaban (FXa inh) çalışması halen devam etmektedir

Meister B, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and antithrombin versus antithrombin alone for the prevention of symptomatic venous thromboembolismin children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2008 Feb;50(2):298-303

Safety and Efficacy Study of Apixaban to Prevent Clots in Children With Leukemia Who Have a Central Venous Catheter and Are Treated With PEG Asparaginase, Study Details.Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02369653

Teşekkür ederim

DMAH (Enoxaparin)Çocuklarda günde 1 kez ile 2 kez uygulama karşılaştırması

• Non-randomize, prospektif pilot

• 2 merkezden n=80 hasta

• İlk DVT atağı geçiren 3 ay - 18 yaş

• Hedef anti-Xa = 0.5 - 0.8 U/mL

• Tüm hastalar 7-14 gün, günde 2 kez LMWH

• n=50 günde 1 kez 1.5 mg/kg/doz x 6 ay

• n=30 günde 2 kez 1.0 mg/kg/doz x 6 ay

Schobess R, et al. Haematologica 2006; 91: 1701

Günde 1 kez(n=50)

Günde 2 kez(n=30)

P değeri

Anti-Xa 4. saat(U/mL)

0.54 (0.18-0.81) 0.57 (0.2-1.0) 0.27

Anti-Xa 12. saat(U/mL)

0.17 (0.05-0.32) 0.12 (0.05-0.3) 0.66

Süre (ay)

5 (1-13) 4 (1-10) 0.25

Post-trombotiksendrom

3 / 50 2 / 30 0.72

Re-trombozis 2 / 50 2 / 30 0.64

Schobess R, et al. Haematologica 2006; 91: 1701

DMAH (Enoxaparin)Çocuklarda günde 1 kez ile 2 kez uygulama karşılaştırması