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01/11/12 - Leucemia mieloide crnica en pacientes caninos: rasgos epidemiolgicos y aproximacin diagnstica.

Vet. Arg. ? Vol. XXIX ? N 295 ? Noviembre 2012. Pereira, M.E.1; Fidanza, M.M.1; Mantica,F.1; Gonzalez, S.1; Gabriele, C.1; Mira,G.A.1

Resumen: La leucemia mieloide crnica (LMC) es el sndrome mieloproliferativo caracterizadopor la produccin exagerada de granulocitos en mdula sea con la elevacin en sangre perifrica de elementos celulares de la serie mieloide en distintos estadosde maduracin y con aparente normalidad morfolgica. Los diagnsticosdiferenciales incluyen leucocitosis con importante neutroflia y reaccin leucemoidecausadas por inflamacin o enfermedad inmunomediada. La LMC es muy pocofrecuente y est mal caracterizada en caninos por lo que su diagnstico resulta undesafo. Tinciones citoqumicas (por ejemplo, la actividad de la Fosfatasa AlcalinaLeucocitaria) y tcnicas citogenticas (por ejemplo, la deteccin del cromosomaFiladelfia) son marcadores tiles en el diagnstico de la LMC en Medicina Humana.La actividad en los neutrfilos de la Fosfatasa Alcalina se ha informado en la LMCen caninos y recientemente una translocacin homloga a la encontrada enhumanos se ha demostrado en caninos con LMC espontnea, pero su prevalenciaan no se ha determinado. El objetivo de este trabajo fue estudiar los rasgosepidemiolgicos y la aproximacin diagnostica en pacientes caninos con LMC. Palabras Claves: leucemia mieloide crnica, canino, desrdenesmieloproliferativos.

Chronic myeloid leukemia in canine patients: epidemiological features anddiagnostic approach.

Summary: Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative disease characterized byoverproduction of granulocytes in bone marrow and elevation the cellular elementsof myeloid series in peripheral blood with different stages of maturation and withapparent normal morphology. Other differential diagnoses include severeneutrophilic leukocytosis and leukemoid reactions caused by inflammation orimmune-mediated disease. Canine CML is extremely rare and is poorlycharacterized and their diagnosis is a challenge. Cytochemical (e.g. LeukocyteAlkaline Phosphate activity) and cytogenetic (e.g. Philadelphia chromosome) assays

used to detect markers of CML in Human Medicine. Increased Alkaline Phosphateactivity in neutrophils has been reported in CML in canines and recently, ahomologous translocation was demonstrated to occur in dogs with spontaneouslyoccurring CML. The prevalence of this translocation in canine CML has yet to bedetermined. The objective of this work was to study epidemiological features anddiagnostic approach in canine patients with CML. Key words: chronic myeloid leukemia, canine, mieloproliferatives disorders.

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1Ctedra Patologa Clnica y Enfermedades Mdicas, Facultad de CienciasVeterinarias, UBA. Chorroarn 280. C 1427 CWO. Ciudad Autnoma de BuenosAires, Argentina. *mpereira@fvet.uba.ar

Introduccin: Las leucemias crnicas se caracterizan por una descontrolada proliferacin declulas malignas y en donde su progenie tiene una fuerte tendencia a diferenciarseen mdula sea antes de migrar hacia diferentes tejidos y a leucemizar. EnMedicina Humana la Leucemia Mieloide Crnica (LMC) tiene una incidencia anualde uno a dos casos cada 100.000 personas representando el 15-20% de lasleucemias. Se da en todas las razas con ligero predominio por el sexo masculino.Puede presentarse a cualquier edad aunque el mayor numero de casos aparece enpacientes de 40-60 aos, siendo caracterstico la presencia del cromosomaFiladelfia, una translocacin recproca entre los cromosomas 9 y 22 presente en el95% de los pacientes. Los genes all ubicados dan como resultado un genquimrico ABL/BCR que codifica una protena con actividad tirosin-quinasaalterada, fundamental en la etiopatogenia.(2,4,7,9,10)

Su causa es desconocida. Puede aparecer tras la exposicin a radiacionesionizantes o a ciertos agentes qumicos. Alguna anormalidad molecular adquiridapuede preceder a la translocacin y entonces la generacin del gen BCR/ABL en laclula pluripotencial, bajo condiciones de inmunidad reducida, sera suficiente parainiciar la expansin del clon que modula el comportamiento de laenfermedad.(2,4,7,9,10)

En Medicina Veterinaria las leucemias caninas representan el 10% de lasneoplasias hematopoyticas. La LMC se presenta entre los 5 a 8 aos sinpredisposicin por un sexo o raza en particular.(8,11,12,13,14,15,17)Algunasinvestigacines reportan un equivalente al cromosoma Filadelfia que involucra latranslocacin entre los cromosomas 9 y 26 llamado cromosoma Raleigh quegenera una nueva protena anloga a la producida en humanos.(1,17)

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Factores ambientales como la exposicin a radiaciones, a drogas o a ciertosagentes txicos, y las alteraciones genticas jugaran un importante rol comoagentes etiolgicos.(8,11,12,13,14,15,17)

En Medicina Humana la LMC presenta tres fases con pronstico y respuestadiferente.(2,4,7,9,10)La fase crnica presenta leucocitosis, menos del 2% de blastos en sangre perifrica y mdula sea y disminucin de precursores. El80-85% de los pacientes son diagnosticados en esta fase la cual es asintomticaen el 40% de los casos. La fase acelerada presenta leucocitosis, un 10-19% deblastos en sangre perifrica y mdula sea; anemia y trombocitopenia importante ynuevas alteraciones citogenticas y moleculares. Hay un deterioro progresivo delestado general.

La fase blstica o crisis blstica es la agudizacin, con un 20% o ms de blastosen sangre perifrica y mdula sea con signos de leucemia aguda.(2,4,7,9,10)

En Medicina Veterinaria tambin se reconocen tres fases. La mayora de lospacientes se presentan en fase crnica y acelerada, siendo la fase crnica la demayores posibilidades teraputicas y supervivencias con mejor calidad devida.(8,11,12,13,14,15,17)Los signos clnicos son inespecficos e incluyendecaimiento, prdida de peso, disminucin del apetito, palidez en membranasmucosas e hipertermia y signos especficos en relacin al rganos u rganosafectados, como signos neurolgicos, disfuncin heptica y claudicacinintermitente.(8,11,12,13,14,15,17)

En Medicina Humana para el diagnstico es fundamental la historia clnica y uncompleto examen clnico y hematolgico que incluyen puncin y biopsiamedular.(2,4,7,9,10)Hay disminucin de la actividad de Fosfatasa AlcalinaLeucocitaria (FAL). Los estudios citogenticos ponen en evidencia al cromosomaFiladelfia y las tcnicas de biologa molecular identifican el gen ABL/BCR. Losestudios por imgenes permiten hacer una valoracin general del estado delpaciente.(2,4,7,9,10)

En Medicina Veterinaria el diagnstico se basa en la historia clnica del paciente yen el examen objetivo general. Las alteraciones hematolgicas incluyen anemianormoctica, normocrmica, arregenerativa; trombocitopenia y leucocitosis, la cualdebe diferenciarse de una reaccin leucemoide que acompaa a importantesprocesos infecciosos.(8,11,12,13,14,15,17)En esta entidad se reconoce un patrnmadurativo ordenado, con signos de toxicidad celular y con respuesta a lateraputica antibitica implementada. En la LMC en cambio, se observa un patrn

madurativo desordenado sin presencia de cambios celulares txicos salvo enaquellos pacientes que presenten conjuntamente cuadros infecciosos debido a lamielosupresin, casos en los cuales se observar una mejora transitoria con laterapia antibitica.(8,11,12,13,14,15,17)La puncin medular refleja hiperplasiamieloide, disminucin de precursores eritroides y plaquetarios y la relacinmieloide/eritroide aumentada.(5,8,17)El diagnstico definitivo se hace a travs de latincin citoqumica de FAL en sangre perifrica y mdula sea que en la especiecanina es positiva en los casos de LMC a diferencia de lo que ocurre en humanosen donde se negativiza en los pacientes leucmicos.(3,6,8,17)

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Materiales y mtodos: Se trabaj con 13 pacientes caninos de distintas edades y razas, de ambos sexos,con LMC, pacientes del Hospital Escuela de la Facultad de CienciasVeterinarias-UBA o derivados para su diagnstico y/o atencin por colegas que sedesempean en el mbito privado, en el perodo comprendido entre el ao 2007 y2011. En relacin al sexo de los 13 pacientes 7 fueron machos y 6 hembras. Conrespecto a la edad 8 pacientes presentaron ms de 10 aos, 2 pacientes entre 5 y 8aos y 3 pacientes menos de 5 aos. En cuanto a la distribucin racial 5 fueronmestizos de talla media (entre 15 y 20 kilos de peso), 4 caniches y 4 de distintasrazas (Gran Dans, Beagle, Boyero de Berna y Shih-tzu). Para el diagnstico serealiz una evaluacin clnica y hematolgica de los pacientes y se trabaj conmuestras de sangre perifrica obtenidas con EDTA, muestras de mdula sea y delinfondulos superficiales afectados. Los extendidos de sangre perifrica, mdulasea y ganglio linftico fueron teidos con coloracin de Romawoski (Giemsa oTincin15) y con la tincin citoqumica de Fosfatasa Alcalina Leucocitaria por elmtodo de Kaplow.(3,6,8) Se realiz un anlisis estadstico descriptivo de lasituacin con medidas de posicin y con el estudio de las distribuciones.(16)

Resultados y conclusiones: La LMC se present en pacientes entre los 2 y los 13 aos con una mediana de10 aos y con una mayor predisposicin en el grupo de pacientes con ms de 8aos (Grfico N1), con un predominio ligeramente mayor en machos en relacin alas hembras (Grfico N2) y con una marcada predisposicin en pacientesmestizos y de raza caniche (Grfico N3). Clnicamente los pacientes al momento de la consulta se presentaron con estadogeneral de regular a malo, con historia de antibioticoterpia de larga data y sinmejora clnica y algunos adems con procesos infecciosos que involucrabandermatitis, pimetra, gastroenteritis y cistitis. A nivel hematolgico presentaron leucocitosis persistente en un rango entre 22000

y 75000 leucocitos/mm3 (Normal: hasta 17000 leucocitos/mm3), neutrofilia (Normal:hasta 12000 neutrofilos/mm3) y desvo a la izquierda regenerativo, anemianormoctica, normocrmica arregenerativa de moderada (Hematocrito entre 29 y20%) a severa (Hematocrito menor a 20%) y trombocitopenia relativa en algunoscasos (Normal: 6 plaquetas/campo). La puncin medular revel distintos grados dehiperplasia mieloide a expensas en algunos casos de un tipo celular (por ejemplomielocito o promielocito), con disminucin de precursores eritroides y plaquetarios yuna relacin mieloide/eritroide aumentada. El diagnstico se bas en la positividadde la reaccin de Fosfatasa Alcalina Leucocitaria en extendidos de sangreperifrica y mdula sea. (Foto 1 y 2).

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Foto 1.

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Foto 2.

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Discusin:

Segn la bibliografa consultada en Medicina Humana la LMC tiene una incidenciaque va de uno a dos casos cada 100.000 personas por ao representando el 15 al20 % de todas las leucemias(2,4,7,9,10), mientras que en Medicina Veterinaria lasleucemias en caninos son patologas poco frecuentes que representan el 10% delas neoplasias hematopoyticas.(8,11,12,13,14,15,17)

No se ha podido determinar la incidencia que esta enfermedad presenta en lapoblacin canina en un rea geogrfica determinada, debido a que el HospitalEscuela de la Facultad de Ciencias Veterinarias recibe gran cantidad de pacienteslos cuales son derivados en su mayora por colegas que trabajan en el mbitoprivado dentro y fuera de la Ciudad de Buenos Aires, lugar en donde se ubicageogrficamente el Hospital Escuela.

En cuanto al origen, la exposicin a radiaciones o a ciertos agentes qumicos, comoas tambin las alteraciones genticas podran ser responsables tanto en MedicinaHumana como en Medicina Veterinaria de estapatologa.(2,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,17)

Con respecto al origen se ha observado que muchos pacientes provienen defamilias en donde un integrante incluso sus propios dueos padecen o hanpadecido alguna enfermedad neoplsica. Podra existir algn factor ambiental queaumente la predisposicin pero estos son supuestos que debern ser objeto demayores y ms profundos estudios.

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En Medicina Humana la incidencia es ligeramente mayor en la poblacin masculinaque en la femenina, se da en todas las razas y puede presentarse a cualquier edadaunque el mayor numero de casos aparece en pacientes de 40 a 60 aos y no seda con frecuencia en nios.(2,4,7,9,10)

La bibliografa consultada en Medicina Veterinaria indica que no se ha observadohasta el momento una predisposicin mayor en un sexo o raza en particular y quese presenta entre los 5 a 8 aos.(8,11,12,13,14,15,17)

Se ha observado al igual que en Medicina Humana y a diferencia de los autoresconsultados de Medicina Veterinaria una ligera predisposicin en pacientes machosy en edades de ms de 8 aos con una mediana de 10 aos. En relacin a lasrazas afectadas tambin se encontraron diferencias en relacin a la bibliografaconsultada con una mayor predisposicin en pacientes mestizos y en pacientes deraza caniche. Sin embargo estos datos deben ser tomados cuidadosamente yaque es posible que la mayor prevalencia en una raza en particular presentecorrelacin con la popularidad de esa raza entre la poblacin normal. Por otro ladolas diferencias encontradas debern ser sujetas a estudios posteriores queinvolucren nuevas series de pacientes que ayuden a corroborar o refutar dichasdiferencias.

En relacin al diagnstico en Medicina Humana la historia clnica del paciente, elexamen hematolgico completo, los estudios a nivel de medular as como lastinciones citoqumicas son importantes, pero los estudios citogenticos y lastcnicas de biologa molecular son fundamentales en el diagnstico deLMC.(2,4,7,9,10)

Si bien en Medicina Veterinaria existen algunas investigaciones que reportan lapresencia de una translocacin entre los cromosomas 9 y 26 llamado cromosoma Raleigh y que sera un equivalente canino al cromosoma Filadelfia estos hallazgostambin necesitan mayores estudios. (1,17)

Ante la imposibilidad por el momento de investigaciones citogenticas y de estudiosde biologa molecular la tincin citoqumica de Fosfatasa Alcalina Leucocitariaresult fundamental para el diagnstico de LMC junto a la historia clnica de los

pacientes, sus estudios hematolgicos y medulares.

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Bibliografa:

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