Attentes de la CNEDiMTS en matiere de donnees cliniques

1E.Baumelou-Torck, MD

Les specificites des Dispositifs medicaux

Heterogeneite: - De dispositifs implantables sophistiqués- Aux pansements, lits médicalisés- Et aux logiciels et robots chirurgicaux

1.Évolution technologique rapide 2.Nombre de patients souvent faible3.L’experience et la maîtrise de la technique comptent : apprentissage4.Plateau technique et aspects organisationnels

Particularites de l’evaluation des DM

Tt de reference souvent non evalue (pansements)

Criteres de jugement à long terme (descellement d’une prothese..)

Innovations incrementales :- Les études disponibles portent sur des versions

antérieures- Plusieurs versions dans la même étude- Le DM testé n’est plus disponible en fin d’étude

Criteres de l’avis

Definition de l’indication Service Attendu / Rendu Comparateur Amelioration du SA/SR par rapport à ce

comparateur (1 à 5) Population cible Donnees manquantes EPI eventuelle

« Trials are needed before new devices are used in routine practice in Europe (BMJ 2013) »

Plan de developpement clinique Importance de protocoliser des le premier patient

Etudes cliniques adaptees à la phase de developpement et à l’indication revendiquee- 1 Faisabilité: choix du critère et du seuil d’efficacité, mise au point de la

technique- 2 Efficacité /tolérance dans l’indication requise

L’absence d’etudes :- Correspond à des mauvaises habitudes- N’est pas éthique

Des preuves scientifiques sont indispensables

Quel est le bon moment dans la vie d’un DM pour proceder à son evaluation clinique ?

essai trop precoce peut ne pas refleter les reelles performances du DM évaluation défavorable = technique mal maîtrisée plutôt que

réelle inefficacité

evaluation trop tardive utilisation de DM ou de technologies de santé sans preuve de

leur efficacité difficile de faire adhérer les médecins à un protocole d’étude, car

une technique déjà utilisée est souvent empiriquement considérée comme efficace.

evolutions techniques et applicatives au cours

du temps, susceptibles d’invalider l’evaluation initiale

Service attendu / rendu

Le DM repond-il à un besoin clinique identifie?

SA/SR evalue dans chaque indication

Sur:- Effet thérapeutique (critères cliniques +++)- Effets indésirables et risques (DM et sa pose)- Place dans la stratégie thérapeutique (autres stratégies validées ou autres DM)- Gravité de la pathologie ou du handicap- Intérêt de santé publique (fardeau, impact du DM)

Donnees cliniques pour juger du SA/SR

au minimum registres internationaux exhaustifs et avec recul suffisant

Etudes non specifiques

Etudes specifiques:1. Étude(s) de faisabilité 2. Étude(s) pour la démonstration du bénéfice cliniqueQualité méthodologique requise ++Cohérence entre critère de bénéfice clinique, population

étudiée et indication requise ++

Amelioration du Service Attendu (ASA)/rendu (ASR)

Essais prospectifs randomises en groupes paralleles

Comparateur pertinent et valide- Stratégie de référence/ autre DM inscrit/ absence d’alternative

Amelioration portant sur- Critères cliniques objectifs (mortalité, morbidité, handicap) +++- Handicap: impact sur déficience clinique, déficit fonctionnel,

participation sociale- Commodité d’emploi avec bénéfice pour le patient- Qualité de vie des patients

L’ASA/ASR est jugé sur la qualité et la quantité d’effet.

Evaluation des donnees par la CNEDIMTS

Selon protocole initial Avec plan d’analyse prevu a priori Informations sur la conduite de l’etude

(assurance qualite) Gestion des perdus de vue Resultats bruts positifs et negatifs

fournis dans rapport d’etude Éventuelle(s) publication(s)

Criteres d’inclusion et d’exclusion

Precisent- Les formes cliniques de la pathologie ou du handicap (déficience clinique, déficit fonctionnel, impact sur participation sociale)-Les caractéristiques des patients

Doivent correspondre- Aux indications revendiquées- Aux caractéristiques des patients chez lesquels le

DM sera utilisé en pratique courante

Choix du traitement de contrôle

Le traitement de reference- Validation scientifique ou preuves de l’utilisation en

routine (recommandations)-DM, chirurgie, autre intervention, médicament…

Cense donner les meilleurs resultats chez les patients eligibles dans l’essai

Eviter de choisir un traitement contrôle non optimal

Critere de jugement principal

Un et un seul, en conformite avec l’objectif principal

Clinique, pertinent, valide, le plus robuste possible

Coherent avec l’effet therapeutique revendique

Parfaitement defini dans le protocole

Attention aux criteres« intermediaires » (acceptables si leur correlation avec des criteres robustes a ete prouvee)

Population eligible et recrutement

faible taille de la population eligible essai classique en groupes parallèles parfois difficile

à mettre en place en raison de sa complexité et de son cout.

choix de la population etudiee ++ important- sélection trop stricte: le rapport bénéfice/risque pour le

dispositif sera optimisé, mais la validité externe sera plus limitée.

- sélection plus large recrutement plus facile et possibilité de généralisation des résultats, mais risque d’échouer à cibler la population la plus susceptible de tirer bénéfice du nouveau traitement.

Acceptabilite

En l’absence de consentement des patients, la faisabilite de l’etude est remise en cause.

les patients comme les chirurgiens peuvent preferer une intervention donnee, et refuser de participer à l’essai.

Certains patients preferent choisir un type d’intervention,

et refusent la randomisation. La diffusion de la technique peut egalement etre une

source de difficultes pour convaincre les patients de participer à une etude clinique.

Des questions d’acceptabilite peuvent se poser egalement à l’operateur, s’il est intimement persuade que la technique qu’il a l’habitude de pratiquer constitue la meilleure strategie.

Courbe d’apprentissage

La variabilite de l’effet du traitement selon le niveau d’expertise de l’operateur doit etre evaluee. - Ex: essais comparant angioplastie et thrombolyse dans le traitement de l’infarctus du myocarde.

L’evaluation doit donc integrer l’effet de l’apprentissage, par exemple en enregistrant la formation et l’experience

Le volume d’activite doit aussi etre pris en compte dans l’evaluation d’une nouvelle technologie. - près de 70% des études retrouvent une association significative entre résultats cliniques favorables et volume d’activité du praticien

Qualite methodologique des essais contrôles randomises

Biais de selection: randomisation, aveugle

Biais de performance: tenir compte de l’expertise de l’equipe, du volume d’actes

Biais d’attrition: difference dans le suivi des patients / aveugle

Biais d’evaluation (de mesure): difference dans les modalites d’evaluation du critere de jugement / aveugle, comite independant d’adjudication

Les essais contrôles randomises

Pour obtenir des preuves fiables

Les autres types d ’etude: - Biaisées- Donc justifier de la méthodologie

choisie

Autres types d’etudes contrôlees randomisees (1)

- Essais basés sur l’expertise:• Randomisation des patients auprès du praticien qui réalise

la procédure

- « tracker trial design »:• Modifications (technique, du DM) autorisées au cours de

l’essai

- Essais en « cluster »:• Randomisation de groupes d’individus (établissements)

- Plan de « Zelen »

Plan de « Zelen»

Étude observationnelleInformation du patient

Randomisation

Traitement de référence

Intervention

Consentement

A B

Autres types d’etudes contrôlees randomisees (2)

Pour limiter le nombre de sujets necessaires - Périodes on-off (le sujet est son propre témoin)- Schémas triangulaires ou bayésiens

Pour raisons ethiques- Cross-over- Comparaisons de périodes (non éthique de ne pas proposer le nouveau Tt à tous)

Autres types d’etudes contrôlees

Études comparatives- Prospectives observationnelles non randomisées - Avec groupe contrôle historique / avant-après- Rétrospectives avec témoins appariés

Par definition biaisees- La différence n’est pas le fait du DM seul, mais due à

d’autres facteurs associés, qu’il faut systématiquement analyser et discuter- Représentativité des centres, opérateurs, patients ?

Biais d’analyse

comparaisons multiples inflation risque alpha

Analyses en sous-groupes à prevoir et à justifier a priori / à confirmer par la suite

Essais de superiorite: analyse en ITT

Essais de non-inferiorite ou d’equivalence: analyse en PP

Borne de non inferiorite: fixee a priori, pertinente cliniquement

http:// clinicaltrials.gov

Randomized study of Provent versus sham device to treat obstructive sleep apnea (AERO)

2008-2010 Primary endpoint:

- Comparison of difference in AHI at one-week in-lab polysomnography between device-on and device-off nights, controlling for sleep position (supine vs non-supine)

Conclusion

Un developpement clinique bien conduit :- Dans l’intérêt des patients et de la firme- Les etudes cliniques ne retardent pas la mise sur le

marche (New England J Med 2012)

L’utilisation d’une technologie non validee- Soulève un problème éthique - Fait courir des risques injustifiés aux patients- Toute équipe doit éviter d’exploiter l’espoir des patients en testant une nouvelle technologie de manière inappropriée (Francis Moore Ethical problems special to

surgery. Arch Surg 2000; 135: 14-16)