harrison endokrinoloji

� Endokrinolojinin Sahas› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11� Hormonlar›n Özellikleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22

Hormon ve Reseptör Aileleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22Hormon Sentezi ve ‹fllenmesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44

� Hormon Sal›nmas›, Tafl›nmas› ve Y›k›l›m› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44Reseptörler Yolu ile Hormonlar›n Etkisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55Membran Reseptörleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55Nükleer Reseptörler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77

� Hormonlar›n Fonksiyonlar› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88Büyüme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88Homeostaz›n ‹damesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88Üreme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99

� Hormonal Feedback Regülatuar Sistemler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99Parakrin ve Otokrin Kontrol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99Hormonal Ritimler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1100

� Endokrin Hastal›klar›n Patolojik Mekanizmalar› . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1100Hormonal Fazlal›¤›n›n Nedenleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1100Hormonal Eksikli¤inin Nedenleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1122Hormon Direnci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1122

� Önerilen Kaynaklar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1155

Endokrin hastal›klar›n tedavisi için arac›l› metabolizma,reprodüktif fizyoloji, kemik metabolizmas› ve büyüme gi-bi birbirinden farkl› alanlar›n kavranmas› gereklidir. Bun-dan dolay›, endokrinoloji prati¤i, hormon sekresyonu, et-kisi ve feedback kontrol sistemlerinin esaslar›n›n yap›s›-n›n anlafl›lmas›na ba¤l›d›r. Endokrin sistem bafll›ca hor-mon konsantrasyonlar›n›n ölçülmesi ile de¤erlendirilir veklinisyene de¤erli tan›sal bilgiler sa¤lar. Do¤ru tan› ko-nuldu¤u takdirde, endokrin endokrin sisteme ait ço¤u has-tal›k etkili bir flekilde tedavi edilebilmektedir. Endokrineksiklik durumlar› fizyolojik hormon replasman› ile teda-vi edilmektedir; genellikle benign glandüler adenomlar-dan kaynaklanan hormon fazlal›¤› durumlar› ise tümörle-rin cerrahi olarak ç›kar›lmalar› ile veya t›bbi olarak hor-mon düzeylerinin düflürülmeleri ile tedavi edilmektedir.

EENNDDOOKKRR‹‹NNOOLLOOJJ‹‹NN‹‹NN SSAAHHAASSII

Endokrinoloji bilim dal›, endokrin bezlerin çal›flmas› veürettikleri hormonlar ile ilgilenir. Endokrin terimi, d›flar›sekrete edilen (egzokrin) veya gastrointestinal sistem gibilümene sekrete edilen hormonlar›n etkisine karfl›l›k, içerisekrete edilen (endokrin) hormonlar› tan›mlamak için Star-ling taraf›ndan ortaya at›lm›flt›r. Hormon terimi, hücreselyan›tlar› ortaya ç›karan ve feedback mekanizmalarla fizyo-lojik süreçleri düzenleyen dinamik bir faaliyeti tarif eder.

T›ptaki di¤er bölümlerin aksine, endokrinolojiyi kesinanatomik çizgilerle tan›mlamak olanaks›zd›r. Klasik en-dokrin bezler (hipofiz, tiroid, paratiroid, pankreatik adac›khücreleri, adrenal ve gonadlar), di¤er organlarla sinir siste-mi, hormonlar, sitokinler ve büyüme faktörleri ile yayg›nbir flekilde iletiflim kurarlar. Beyin, geleneksel sinaptikfonksiyonlar›n›n yan› s›ra, nöroendokrinoloji disiplini içeri-sinde bulunan çok say›da peptid hormonlar› da üretir. San-tral sinir sistemi (SSS), hipotalamik releasing (salg›latt›r›c›)faktörlerin üretimi sayesinde, hipofiz hormon sekresyonuüzerinde en önemli düzenleyici role sahiptir (Bölüm 2). Pe-riferik sinir sistemi adrenal medullay› ve pankreatik adac›khormon üretimini düzenler. ‹mmün ve endokrin sistemlerde birbiri ile iç içedir. Bir adrenal glukokortikoid olan kor-tizol, güçlü bir immünosüpresand›r. Sitokinlerin ve interlö-kinlerin (IL’ler) hipofiz, adrenal, tiroid ve gonadlar üzerin-de önemli etkileri vard›r. Otoimmün tiroid hastal›¤› ve tip 1diabetes mellitus gibi s›k karfl›lafl›lan endokrin hastal›klar,immün disregülasyon nedeniyle ortaya ç›kar. Poliglandüleryetersizlik, Addison hastal›¤› ve lenfositik hipofizit gibi da-ha nadir hastal›klar›n da immünolojik bir temeli vard›r.

Di¤er bilim dallar›ndaki fizyolojik süreçlerde de hor-monlar›n önemli rolleri olabilir. Örne¤in, hormonlar›n

JJ.. LLaarrrryy JJaammeessoonn

1

ENDOKR‹NOLOJ‹N‹NESASLARI

BBÖÖLLÜÜMM 11BBÖÖLLÜÜMM 11

kardiyovasküler sistemdeki kan bas›nc›, intravasküler vo-lüm ve periferik direncin idamesinde önemli rolleri vard›r.Katekolamin, anjiotensin II, endotelin ve nitrik oksit gibivazoaktif maddeler, di¤er dokulardaki çeflitli rollerininyan› s›ra vasküler tonusun dinamik de¤iflikliklerinde deyer al›rlar. Kalp, klasik endokrin tarzda etki ederek uzakhedef organda (böbrek) natriüreze neden olan atriyal nat-riüretik peptidin en önemli kayna¤›d›r. Geleneksel birhormon olan eritropoietin, böbrekte yap›l›r ve kemik ili-¤inde eritropoezi uyar›r. Böbre¤in de renin-anjiotensinsisteminde (Bölüm 5) önemli bir rolü vard›r ve paratiroidhormon (PTH), mineralokortikoidler ve vazopressin gibibaz› hormonlar›n primer hedef organ›d›r. Gastrointestinalsistem kolesistokinin, ghrelin, gastrin, sekretin ve vazoak-tif intestinal peptid gibi flafl›rt›c› say›da peptid hormonlar›üretir. Karsinoid ve adac›k tümörleri bu hormonlardanafl›r› miktarda salg›layarak spesifik klinik sendromlara yolaçabilirler (Bölüm 20). Bu gastrointestinal hormonlar›nço¤u ayn› zamanda MSS’de de üretilirler, ancak bunlar›nfonksiyonlar› iyi anlafl›lm›fl de¤ildir. ‹nhibin, ghrelin veleptin gibi yeni hormonlar keflfedildikçe, bunlar›n fonksi-yonel rolleri daha iyi anlafl›lacakt›r.

Hormon reseptörlerinin nitelendirilmesi s›kl›kla en-dokrin olmayan disiplinlerde, faktörler ile olan beklenil-medik iliflkileri ortaya ç›kar›r. Örne¤in büyüme hormonu(GH) reseptörü, sitokin reseptör ailesinin bir üyesidir. Bir-çok peptit hormonun etkisine arac›l›k eden G protein-co-upled reseptörler (GPCR’ler), görme, koku ve nörotrans-misyon gibi çok çeflitli fizyolojik süreçte yer al›rlar.

Hormonlar ve büyüme faktörlerinin bütün organ sis-temlerinde önemli fonksiyonel rolleri vard›r. Endokrino-loglar genellikle di¤er bilim dallar›na (örn. kardiyoloji,hematoloji) ait hastal›klar›n tedavisinde hormonlar›n vebüyüme faktörlerin kullan›lmas›na dahil olmamakla bir-likte, bu vakalarda da endokrinolojinin prensipleri uygu-lanabilir, bu da endokrinolojinin etkisini tüm disiplinlerikapsad›¤›n› gösterir.

HHOORRMMOONNLLAARRIINN ÖÖZZEELLLL‹‹KKLLEERR‹‹

Hormonlar befl major s›n›fa ayr›l›rlar: (1) dopamin, kate-kolamin ve tiroid hormonu gibi aminoasid türevi; (2) go-nadotropin-releasing hormon (GnRH), tirotiropin-relea-sing hormon (TRH), somatostatin ve vazopressin gibi kü-çük nöropeptitler; (3) insülin, lüteinizan hormon (LHRH)ve klasik endokrin bezler taraf›ndan üretilen PTH gibi bü-yük proteinler; (4) kolesterol-bazl› prekürsörlerden üreti-len kortizol ve östrojen gibi steroid hormonlar; (5) retino-idler (vitamin A) ve vitamin D gibi vitamin türevleri. Ço-¤unlu¤u lokal etki gösteren çeflitli peptit büyüme faktörle-

ri hormonlar ile ortak etkiye sahiptirler. Kural olarak,aminoasit türevleri ve peptit hormonlar, hücre yüzeyimembran reseptörleri ile etkileflirler. Steroidler, tiroid hor-monlar›, vitamin D ve retinoidler ya¤da çözünürler ve in-traselüler nükleer reseptörler ile etkileflirler.

HORMON VE RESEPTÖR A‹LELER‹

Birçok hormon ve reseptör, yap›sal benzerliklerini yans›-tan aileler fleklinde grupland›r›labilir ((TTaabblloo 11--11)).. Bu aile-lerin evrimi hormon etkisinin farkl›, ancak oldukça seçiciyolaklar›n› yans›t›r. Bu iliflkilerin tan›nmas› bir hormonveya reseptörden elde edilen bilgilerin di¤er aile üyeleriiçin de genellefltirilmesine izin verir.

Tiroid stimülan hormon (TSH), folikül stimülan hor-mon (FSH), LH ve insan koriyonik gonadotropini (hCG)içeren glikoprotein hormon ailesi, iliflkili hormonlar›n bir-çok özelli¤ini gösterir. Glikoprotein hormonlar, α subu-nitleri ortak olan heterodimerlerdir; β subunitleri farkl›d›rve spesifik biyolojik etkilere sahiptirler. β subunitlerin ge-nel üç boyutlu yap›s›n›n benzer olmas›, protein konfor-masyonunu k›s›tlayan korumal› disülfid ba¤lar›n›n›n lo-kalizasyonunu yans›t›r. β subunitinin birçok türün genin-den klonlanmas›, bu ailenin ortak bir ata genden geldi¤inive muhtemelen gen duplikasyonu ve sonras›ndaki ayr›lmasonucu yeni biyolojik fonksiyonlar gelifltirdi¤ini düflün-dürmektedir.

Hormon aileleri geniflledi¤inde ve ayr›ld›¤›nda, yenibiyolojik fonksiyonlar›n ortaya ç›kmas› için beraberindereseptörleri de geliflmelidir. Örne¤in iliflkili GPCR’lerinher biri glikoprotein hormonlardan birisi için geliflmifl-lerdir. Bu reseptörler yap›sal olarak benzerdir ve her biriG2α sinyalizasyon yola¤›na birleflmifltir. Bununla birlik-te, hormon ba¤lanmas›nda minimal örtüflmeler vard›r.Örne¤in TSH, TSH reseptörüne yüksek spesifite ile ba¤-lan›r, ancak düflük düzeyde LH veya FSH reseptörü ilede etkileflir. Hormonlar›n baflka reseptörlerle bu çaprazreaktivitesi bir tak›m fizyolojik sonuçlar› da beraberindegetirir. Hamilelik s›ras›ndaki çok yüksek hCG düzeyleriTSH reseptörünü stimüle eder ve tiroid hormon düzeyle-rini yükseltir.

Özellikle proteinlerin prekürsör formlar› aç›s›ndankarfl›laflt›r›ld›klar›nda, insülin, insülin-benzeri büyümefaktörü (IGF) I ve IGF-II’in benzer yap›lara sahip olduk-lar› dikkati çeker. Glikoprotein hormonlarda görülen yük-sek dereceli spesifitenin aksine, insülin/IGF ailesi üyeleriaras›nda orta dereceli çapraz geçifl (cross-talk) vard›r. Ba-z› tümörler taraf›ndan (örn. sarkomlar) afl›r› miktarda üre-tilen IGF-II prekürsörleri, insülin ve IGF-I reseptörlerinek›smen ba¤land›klar›ndan hipoglisemiye yol açabilirler(Bölüm 22). ‹nsülinin yüksek konsantrasyonlar›n›n IGF-I

Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›22

reseptörlerine ba¤lanmas›, a¤›r insulin direncinde görülenklinik belirtilerin bir k›sm›n› aç›klayabilir.

Reseptör çapraz geçifli için baflka bir önemli bir örnek,PTH ve paratiroid hormon ile iliflkili peptit (PTHrP) ara-s›nda görülen iliflkidir (Bölüm 24). PTH paratiroid bezin-de üretilirken, PTHrP çeflitli tümörler taraf›ndan ve gelifl-me süresince yüksek düzeyde eksprese edilir (Bölüm 22).Bu hormonlar›n özellikle amino-terminal bölgelerindeaminoasit sekanslar› benzerdir. Her iki hormon da kemikve böbrekte eksprese edilen tek bir PTH reseptörüne ba¤-lan›rlar. Bu nedenle her birinin afl›r› üretimi sonucu hiper-kalsemi ve hipofosfatemi oluflabilir ve sadece serum biyo-kimya sonucuna göre maligniteye ba¤l› hiperkalsemi ilehiperparatiroidinin ayr›m› zordur. Bununla birlikte, sensi-tif ve spesifik PTH assaylar› ile bu iki durum birbirindenkolayl›kla ay›rt edilebilir.

Nükleer reseptör ailesi DNA ba¤lama yerlerinin spesifi-tesine dayanarak, steroidleri ba¤layan tip l reseptörler (GR,MR, AR, ER, PR) ve tiroid hormon, D vitamini, retinoik asitveya lipid türevlerini ba¤layan tip 2 reseptörler (TR, VDR,

RAR, PPAR) olarak iki alt birime ayr›labilir. Nükleer resep-törlerde, zinc finger DNA ba¤lama bölgeleri (domain) gibibaz› fonksiyonel alanlar oldukça korunmufltur. Bununla bir-likte, bu domaindeki selektif aminoasit farkl›l›klar›, DNAsekans spesifitesini sa¤lar. Hormon ba¤layan domainlerindaha de¤iflken olmas›, farkl› nükleer reseptörlere ba¤lanabi-len küçük moleküllerin diziliflinde (array) büyük farkl›l›ksa¤lar. Baz› nadir istisnalar d›fl›nda hormon ba¤lanmas› tekbir tip nükleer reseptör için oldukça spesifiktir. ‹stisnalardanbiri glukokortikoid ve mineralokortikoid reseptörlerdir. Mi-neralokortikoid reseptörleri ayn› zamanda yüksek afinite ileglukokortikoidleri ba¤lad›¤›ndan, renal tübüler hücrelerdelokalize bir enzim (11β-hidroksisteroid dehidrogenaz) glu-kokortikoidleri inaktive ederek, aldosteron gibi mineralo-kortikoidlere selektif yan›t› sa¤lar. Bununla birlikte, Cus-hing sendromunda oldu¤u gibi çok yüksek glukokortikoidkonsantrasyonu olufltu¤unda, glukokortikoid y›k›m yola¤›doyar ve afl›r› kortizol düzeyleri mineralokortikoid etki(sodyum tutulumu, potasyum kayb›) gösterirler. Bu durumözellikle ektopik adrenokortikal hormon (ACTH) sendrom-

Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar› 33

MMEEMMBBRRAANN RREESSEEPPTTÖÖRR AA‹‹LLEELLEERR‹‹ VVEE SS‹‹NNYYAALL YYOOLLAAKKLLAARRII

RREESSEEPPTTÖÖRRLLEERR EEFFEEKKTTÖÖRRLLEERR SS‹‹NNYYAALL‹‹ZZAASSYYOONN YYOOLLAAKKLLAARRII

GG pprrootteeiinn--eeflfllleeflflttiirriillmmiiflfl ((ccoouupplleedd))yyeeddii--ttrraannssmmeemmbbrraann ((GGPPCCRR))

β- adrenarjik Gsα, adenilat siklaz Siklik AMP üretiminin stimülasyonu,LH, FSH, TSH Ca2+ kanallar› protein kinaz AGlukagon PTH, PTHrP Kalmodulin, Ca2+ ba¤›ml› ACTH, MSH kinazlar GHRH, CRH α−adrenarjik Giα Siklik AMP üretiminin

inhibisyonuSomatostatin K+, Ca2+ kanallar›n›n

aktivasyonu TRH, GnRH Gq, G11 Fosfolipaz C, diacilgliserol-IP3,

protein kinaz C, voltaj ba¤›ml› Ca2+ kanallar›

RReesseeppttöörr ttiirroozziinn kkiinnaazz‹nsülin, JGF-1 Tirozin kinazlar IRS-1 - IRS-4 MAP kinazlar, PI 3 kinaz RSK EGF, NGF Tirozin kinazlar, ras Raf, MAP kinazlar, RSK

SSiittookkiinn rreesseeppttöörr bbaa¤¤ll›› kkiinnaazzGH, PRL JAK, tirozin kinazlar STAT, MAP kinazlar, PI 3-kinaz,

IRS-1, IRS-2

SSeerriinn kkiinnaazzAktivin, TGF-β, MIS Serin kinaz Smadlar

NNoott: IP3, inositol trifosfat; IRS, insülin reseptör substratlar›; MAP, mitojen-aktive protein; MIS, müllerian-inhibe edici substans;MSH, melanosit-stimülan hormon; NGF, sinir büyüme faktörü; PI, fosfatidilinositol; RSK, ribosomal S6 kinaz; TGF-β, transfor-me-edici büyüme faktörü. Di¤er k›saltmalar için metne bak›n›z.

TTAABBLLOO 11--11

lar›nda belirgindir (Bölüm 5). Zay›f nükleer reseptör spesi-fitesine baflka bir örnek, baz›lar› östradiol ile az yap›sal ben-zerlik gösteren baflka bileflikleri de ba¤layabilen östrojen re-septörüdür. Bu özelli¤inden dolay› östrojen reseptörü resve-ratrol, oktifenol ve di¤er birçok aromatik hidrokarbonlar gi-bi çevresel östrojenler ile aktivasyona yatk›nd›r. Di¤er yan-dan, spesifitenin yoklu¤u baz› klinik olarak faydal› tamoksi-fen gibi antagonistlerin ve raloksifen gibi selektif östrojenreseptör modülatörlerinin (SERM) sentezlenmesine olanaksa¤lar. Bu bileflikler, reseptör etkileflimlerini de¤ifltirentranskripsiyon mekanizmas›n›n bileflenleri ile farkl› konfor-masyonlar oluflturmalar› nedeniyle (afla¤› bak›n›z), spesifiketkilere sahiptirler.

HORMON SENTEZ‹ VE ‹fiLENMES‹

Peptit hormonlar ve reseptörlerinin sentezi gen ekspresyo-nunun klasik yola¤› arac›l›¤›yla olur: transkripsiyon →mRNA → protein → post-translasyonel protein ifllenmesi→ intrasellüler tasnif, membran integrasyonu veya sekres-yon. Endokrin genlerin di¤er birçok genlerde olanlara ben-zer flekilde düzenleyici DNA elemanlar› içerdi¤i düflünül-mekle birlikte, endokrin genlerin baflka hormonlar taraf›n-dan mükemmel kontrolü de spesifik hormon yan›t› eleman-lar›n›n varl›¤›n› gerektirir. Örne¤in, TSH genleri, nükleer re-septör ailesinin bir üyesi olan tiroid hormon reseptörleri ara-c›l›¤›yla etki gösteren tiroid hormonlar› taraf›ndan do¤rudanbask›lan›r. Steroidojenik enzim gen ekspresyonu, trofik hor-monlar (örn. ACTH veya LH) taraf›ndan gönderilen sinyal-lerle ba¤lant›l› olarak etki gösteren steroidojenik faktör-1(SF-1) gibi spesifik transkripsiyon faktörlerine gereksinimgösterir. Baz› hormonlar için translasyonel etkinlik düzeyin-de iyi bir regülasyon oluflur. Sürekli devam eden gen trans-kripsiyonu gerektiren insülin biyosentezi, translasyonel dü-zeyde bafll›ca yüksek glukoz veya aminoasit düzeylerine ya-n›t olarak olarak translasyonel düzeyde regüle edilir.

Hormonlar›n ço¤u biyolojik olarak aktif hormon olufl-turmak üzere proteolitik olarak ifllenen daha büyük pre-kürsör polipeptidlerin bünyesindedir. Proopiomelanokor-tin (POMC) → ACTH; proglukagon → glukagon; proin-sülin → insülin; pro-PTH → PTH ve bunlara benzer ör-nekler verilebilir. POMC ve proglukagonda oldu¤u gibibirçok durumda, bu prekürsörler çeflitli biyolojik olarakaktif peptidler oluflturur. Hormon prekürsörlerinin tipikolarak inaktif olmas›, muhtemelen düzenleyici kontrolekatk›da bulunmaktad›r. Bu durum sadece peptid hormon-lar için de¤il, baz› steroidler (testosteron → dihidrotestos-teron) ve tiroid hormonu (T4 → T3) için de geçerlidir.

Hormon prekürsörlerinin ifllenmesi, bafllang›çta spesi-fik klevaj basamaklar› ve ard›ndan protein katlanmas› vesekretuar veziküllere translokasyon transport ile sonuçla-

nan proteinlerinin uygun vezikül ve enzimlere gönderildi-¤i hücre içi tasnif yolaklar›na ba¤l›d›r. Sekresyon için be-lirlenen hormonlar amino-terminal sinyal sekans rehberli-¤inde endoplazmik retikulum üzerinden geçerek translokeolurlar ve amino-terminal daha sonra klevaja u¤rar. Hüc-re yüzey reseptörleri, çift katl› ya¤ tabakas› içine yerlefl-mifl hidrofobik amino-asitlerin k›sa segmentleri arac›l›-¤›yla membrana tutunur. Hormon ve reseptörler, Golgi veendoplazmik retikulum üzerinden yer de¤ifltirirken post-translasyonel de¤iflikliklere de u¤rarlar (protein yap›s›n›de¤ifltirebilen, dolafl›mdaki yar› ömrü modifiye eden vebiyolojik aktiviteyi de¤ifltirebilen glikozilasyon ve fosfo-rilasyon gibi).

Steroid hormonlar›n ço¤unlu¤unun sentezi, prekürsör-leri olan kolesterolün modifikasyonuna dayan›r. Testoste-ron (Bölüm 8), Östradiol (Bölüm 10), Kortizol (Bölüm 5)ve D vitamini (Bölüm 23)) sentezi için düzenlenmifl bir-çok enzim basama¤› gerekir. Sentezde yer alan bu basa-maklar›n say›ca çok olmas›, birçok genetik ve edinsel ste-roidogenez bozuklu¤una zemin haz›rlar.

HORMON SALINMASI, TAfiINMASI VEYIKIMI

Hormonlar›n dolafl›mdaki düzeyleri sekresyon h›zlar› ve do-lafl›mdaki yar› ömürleri ile belirlenir. Protein ifllenmesindensonra, peptid hormonlar (GnRH, insülin, GH) sekretuar gra-nüllerde depo edilirler. Bu granüller olgunlafl›r ve dolafl›masal›nabilmek için, plazma membran›n›n alt›nda dengeli birflekilde yerleflirler. Ço¤u durumda, hormonun sal›n›m› içinuyaran (stimülüs), intraselüler kalsiyum konsantrasyonundah›zl› de¤iflikliklere neden olarak plazma membran› ile sek-retuar granül füzyonuna ve içeri¤inin ekstraselüler ortam vekan dolafl›m›na sal›nmas›na neden olan bir salg›latt›r›c› fak-tör veya nöral sinyaldir. Bunun aksine, steroid hormonlarsentezlendikçe dolafl›ma kar›fl›rlar. Dolay›s›yla da sekresyonh›zlar› sentez h›zlar› ile yak›ndan iliflkilidir. Örne¤in ACTHve LH, steroidogenezi, steroidojenik yolaktaki di¤er h›z k›-s›tlayan basamaklarla (kolesterol yan zincir k›rma enzimi,CYP11A1) birlikte steroidojenik akut regülatör (StAR) pro-tein (kolesterolün mitokondriye tafl›nmas›n› sa¤lar) aktivite-sini stimüle ederek indükler.

Hormonlar›n transport ve y›k›mlar›, hormonal sinyal za-y›flama h›zlar›n› belirler. Baz› hormonal sinyaller azalarakkaybolurken (somatostatin gibi), baz›lar› ise daha uzun süre-lidir (TSH gibi). Somatostatin hemen hemen bütün dokular-da kendine ait etkilerini gösterdi¤inden, k›sa yar›lanma öm-rü konsantrasyonunun ve etkilerinin lokal olarak kontrol al-t›nda tutulmas›na olanak sa¤lar. Somatostatinin y›k›m›n› en-gelleyen yap›sal modifikasyonlar, okreotid gibi uzun etkiliterapötik analoglar›n›n gelifltirilmesi aç›s›ndan yararl› olmufl-


tur (Bölüm 2). Di¤er yandan, TSH’nun etkileri yüksek oran-da tiroid bezine spesifiktir. TSH aral›kl› pulsasyonlar halindesekrete edilmesine ra¤men, yar›lanma ömrünün uzun olmas›serum düzeylerinin nispeten sabit kalmas›n› sa¤lar.

Hormonlar›n dolafl›mdaki yar›lanma ömürlerin bilinme-si, fizyolojik hormon replasman›n›n baflar›lmas› aç›s›ndanönemlidir, çünkü sabit bir düzeye ulafl›lmas› için gerekendozlar›n s›kl›¤› ve zamanlamas›, hormonun etkisinin azalmah›zlar› ile yak›ndan iliflkilidir. Örne¤in, T4’ün yar›lanma öm-rü 7 gündür. Sonuç olarak, yeni bir sabit düzeye ulaflma için>1 ay zaman gereklidir, ancak sabit hormon düzeyine ulafl-mak için günde tek doz verilmesi yeterlidir. Buna karfl›n,T3’ün yar›lanma ömrü l gündür. T3 uygulamas›nda daha di-namik serum düzeyleri elde edilir ve günde 2-3 kez al›nma-s› gerekir. Benzer flekilde sentetik glukokortikoidlerin de ya-r›lanma ömürleri oldukça de¤ifliktir; uzun yar› ömrü olanlar(deksametazon gibi) hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) ek-seninde daha fazla supresyona neden olur. Protein yap›s›nda-ki birçok hormonun [ACTH, GH, prolaktin (PRL); PTH, LHgibi] yar›lanma ömürlerinin k›sa olmas› (<20 dk.) sekresyonve inifl piklerinin keskin olmas›na yol açar. Bu hormonlar›nsalg›lanma s›kl›¤›n›n profilini ç›karabilmek için uzun bir za-man diliminde (8-24 saat) ve s›k aral›klarla (10 dakika) kanalmak gerekir. Klinik olarak bu pratik olmad›¤›ndan, alterna-tif bir strateji olarak yaklafl›k 30 dk. aral›klarla 3-4 kez kanörne¤i al›narak, dar normal aral›¤› belirlemeyi güç hale geti-ren pulsatil sekresyon ortaya ç›kar›l›r. Hormon y›k›m›n›nh›zl› olmas› baz› klinik durumlarda yarar sa¤lamaktad›r. Ör-ne¤in, PTH’un yar›lanma ömrünün k›sa olmas› nedeniyleoperasyon s›ras›nda PTH düzeylerine bak›larak adenomunç›kar›l›p ç›kar›lmad›¤› anlafl›labilir. Bu durum multipl en-dokrin neoplazi (MEN) veya böbrek yetersizli¤inde oldu¤ugibi, paratiroid hiperplazi veya multisentrik hastal›k olas›l›¤›bulundu¤unda tan›sal aç›dan özellikle önemlidir.

Birçok hormon dolafl›mda serum-ba¤lay›c› proteinleriile birlikte bulunur. Bunlara örnek olarak (1) tiroksin ba¤la-y›c› globuline (TBG) ba¤lanan T4 ve T3, albumin ve tirok-sin ba¤lay›c› prealbumin (TBPA); (2) kortizol ba¤lay›c› glo-buline (CBG) ba¤lanan kortizol; (3) seks hormon ba¤lay›c›globuline (SHBG) (ayn› zamanda testosteron ba¤lay›c› glo-bulin, TeBG de denir) ba¤lanan androjen ve östrojen; (4)multipl IGF ba¤lay›c› proteinlerine (IGFBP’ler) ba¤lananIGF-I ve II; (5) GH reseptör bölgesinin bir parças› olan GH-ba¤lay›c› protein (GHBP) ve GH etkileflimleri; ve (6) follis-tatine ba¤lanan aktivin. Bu etkileflimler hormonal bir rezer-vuar sa¤lar, ba¤l› olmayan hormonlar›n h›zla y›k›lmalar›n›önler, hormonlar›n belli bölgelere (IGFBP’ler gibi) girmele-rini engeller ve ba¤l› olmayan “serbest” hormon düzeyleri-ni düzenler. Ba¤lay›c› proteinlerde baz› anormallikler sap-tanmakla birlikte, ço¤unun tan›sal aç›dan sorun ç›karma d›-fl›nda klinik önemi bulunmaktad›r. Örne¤in, TBG eksikli-

¤inde toplam tiroid hormon düzeyleri oldukça düflüktür, an-cak serbest T4 veT3 konsantrasyonlar› normal olarak kal-maktad›r. Karaci¤er hastal›¤› ve baz› ilaçlar da ba¤lay›c›protein düzeylerini etkiler (östrojenin TBG’i art›rmas› gibi)veya hormonlar› ba¤lay›c› proteinden uzaklaflt›r›r (salsalat-lar T4’ü TBG’den ay›r›r). Reseptörler ile sadece serbest hor-monlar etkileflebilir ve bu nedenle sadece serbest hormonlarbiyolojik yan›t oluflturur. Ba¤lay›c› proteinlerdeki k›sa süre-li de¤ifliklikler serbest hormon konsantrasyonlar›n›n de¤ifl-mesine ve dolay›s›yla feedback mekanizmalarla kompensa-tuar adaptasyonlara yol açarlar. Kad›nlarda SHBG’de olu-flan de¤ifliklikler bu adaptasyon mekanizmas›n›n bir istisna-s›d›r. ‹nsülin direnci ve androjen fazlal›¤› nedeniyle SHBGazald›¤›nda ba¤l› olmayan testosteron düzeyi artarak, potan-siyel olarak ve hirsutizme neden olur (Bölüm 12). Üremeekseninin temel düzenleyicisi östrojen oldu¤u için (ve tes-tosteron olmad›¤› için), artm›fl serbest testosteron düzeyi ye-terli kompansatuar feedback mekanizmaya yol açmaz.

HHOORRMMOONNLLAARRIINN RREESSEEPPTTÖÖRR ÜÜZZEERR‹‹NNDDEENN EETTKK‹‹LLEERR‹‹

Hormon reseptörleri, membran ve nükleer olmak üzere, ikiana s›n›fta incelenir. Membran reseptörleri primer olarakpeptit hormonlar ve katekominleri ba¤lar. Nükleer reseptör-ler tiroid hormonu, steroid ve D vitamini gibi hücre membra-n›ndan diffüze olan küçük molekülleri ba¤lar. Reseptörün s›-n›f› ne olursa olsun, hormon-reseptör iliflkisi baz› kurallaraba¤l›d›r. Hormonlar reseptörlerine dolafl›mdaki hormon kon-santrasyonunun dinamik aral›¤›na uygun flekilde özgül veyüksek affinite ile ba¤lan›rlar. Serbest hormonun düflük dü-zeyde olmas› (genellikle 10-12 ile 10-9 M aras›nda) ile bimo-leküler bir reaksiyonda reseptöre ba¤lan›r veya ayr›l›r veherhangi bir zamanda reseptörün dolulu¤u hormon konsan-trasyonu ile hormonun reseptöre afinitesinin bir fonksiyonu-dur. De¤iflik hedef dokular›ndaki reseptör say›s›n›n çok de-¤iflkenlik göstermesi, dolafl›mdaki hormonlara spesifik hüc-resel yan›tta majör belirleyici rolü reseptör say›s›n›n oynad›-¤›n›n bir kan›t›d›r. Örne¤in, ACTH reseptörlerinin hemenhemen tamam› adrenal kortekste, FSH reseptörleri ise sade-ce gonadlarda bulunur. Buna karfl›n, insülin ve tiroid hormonreseptörleri, tüm dokularda metabolik yan›t için gereksinimoldu¤unu gösterecek flekilde genifl bir da¤›l›m sergilerler.

MEMBRAN RESEPTÖRLER‹

Hormonlar›n membran reseptörleri birkaç ana gruba ayr›-labilir: (1) yedi transmembran GPCR’ler, (2) tirozin kinazreseptörleri, (3) sitokin reseptörleri, (4) serin kinaz resep-törleri (fifieekkiill 11--11). Yedi transmembran GPCR ailesi bü-yük proteinler (LH, PTH gibi), küçük peptitler (TRH, so-matostatin gibi), katekolaminler (epinefrin, dopamin) ve


hatta mineralleri (kalsiyum gibi) de içeren çeflitli hormongruplar›n› ba¤lar. GPCR’lerin ekstraselüler k›s›mlar› bo-yut olarak büyük de¤iflkenlik gösterir ve büyük hormon-lar için bafll›ca ba¤lanma noktas›d›r. Transmembran-span-ning bölgeler, çift katl› lipid tabakay› geçen hidrofobik α-helikal bölgelerden oluflur. Baz› kanallar gibi bu alanlar›nbelli baz› ligandlar›n oturabilece¤i hidrofobik paketleroluflturdu¤u düflünülmektedir. Hormonlar›n ba¤lanmas›bu alanlarda yap›sal de¤iflikliklere neden olarak, G prote-inler için bir karfl›laflma yeri (docking site) olan intraselü-ler bölgede (domain) yap›sal de¤iflikliklere neden olur.

Guanin nükleotidlere (GTP, GDP) ba¤land›¤› için Gproteinleri olarak adland›r›lan bu genifl aile, de¤iflik resep-törler için sinyal yolaklar›n› birlefltirmede büyük farkl›l›klarsa¤lar. G proteinleri çeflitli α ve βγ subunitlerinden oluflanheterotrimerik bir kompleks olufltururlar. α subuniti guaninnükleotidinin ba¤land›¤› bölgeyi içerir ve GTP’yi GDP’yehidrolize eder. βγ subunitleri s›k›ca ba¤l›d›rlar ve α subuni-tinin aktivitesini oldu¤u kadar kendi etki oluflturucu sinyalyolaklar›n› da modüle ederler. G protein aktivitesi GTP hid-rolizi ve α ve βγ subunitleri aras›ndaki dinamik etkileflim-lerden oluflan bir siklus taraf›ndan regüle edilir. Reseptörehormonun ba¤lanmas› GDP’nin ayr›flmas›na neden olarak,Gα’n›n GTP’ye ba¤lanmas›na ve βγ kompleksinden ayr›l-mas›na yol açar. Bu durumda Gα subuniti aktive olur veadenilat siklaz ve fosfolipaz C gibi enzimler ile sinyal trans-düksiyonuna arac›l›k eder. GTP’nin GDP’ye hidrolizi, βγsubunitlerinin yeniden birleflmesini sa¤lar ve yeniden inak-tif duruma geçifli sa¤lar. Afla¤›da da belirtildi¤i gibi, G pro-tein mutasyonlar›na veya reseptörlerde oluflan ve G protein-

leri ile etkileflimleri de¤ifltiren mutasyonlara ba¤l› olarak çe-flitli endokrinopatiler ortaya ç›kar.

Gα subunitinin bir düzineden fazla izoformu vard›r.Protein kinaz›n aktivasyonuna yol açan sekonder messen-ger siklik AMP’yi oluflturan adenilat siklaz› Giα inhibeederken, Gsα stimüle eder (Tablo 1-1). Gq subunitleri in-trasellüler kalsiyum sal›n›m›na ve protein kinaz C aktivas-yonuna yol açan diacilgliserol ve inozitol trifosfat› olufltu-ran fosfolipaz C ile birleflirler.

Tirozin kinaz reseptörleri insülin ve IGF-I, epidermalbüyüme faktörü (EGF), sinir büyüme faktörü, trombosit kö-kenli büyüme faktörü ve fibroblast büyüme faktörü gibi çe-flitli büyüme faktörleri için sinyal gönderirler. Sisteindenzengin ekstrasellüler ligand ba¤lama domainleri büyümefaktörü ba¤lanma bölgelerini içerirler. Ligand ba¤lanmas›n-dan sonra bu s›n›f reseptörler otofosforilizasyona u¤rayarakShc ve insülin reseptör substrat 1-4 gibi intrasellüler adaptörproteinlerle etkileflimi indüklerler. ‹nsülin reseptörü örne-¤inde, Raf-Ras-MAPK ve Akt/protein kinaz B yollar› gibimultipl kinazlar aktive olur. Tirozin kinaz reseptörleri hücrebüyümesinde ve farkl›laflmas›nda ve ayn› zamanda interme-diyer metabolizmada belirgin rol oynarlar.

GH ve PRL reseptörleri sitokin reseptör ailesine aittir. Ti-rozin kinaz reseptörleri ile benzer flekilde, ligand ba¤lanma-s› intrasellüler kinazlara-sinyal transdüksiyon ve transkripsi-yon aktivatörü (STAT) ailesinin üyelerini fosforilize eden Ja-nus kinazlar› (JAK)- reseptör ba¤lanmas›n› ve ayr›ca baflkasinyalizasyon yollar›n› da (Ras, PI3-K, MAPK) indükler.Aktive olmufl STAT proteinleri nükleusa transloke olur vehedef genlerin ekspresyonunu stimüle eder (Bölüm 2).

Serin kinaz reseptörleri aktivinlerin, transforme edicibüyüme faktörü β’nin, mülleryen-inhibe edici substans›n


MMeemmbbrraann rreesseeppttöörrüü ssiinnyyaalliizzaassyyoonnuu.. MAPK, mitojen-aktive protein kinaz; PKA, -C, protein kinaz

A, C; TGF, transforme edici büyüme faktörü. Di¤er k›saltmalar için metne bak›n›z.

fifiEEKK‹‹LL 11--11

Sitokin/GH/PRLG protein-coupledYedi transmembran

‹nsülin/IGF-ITirozin kinaz

Büyüme faktörüTriozin kinaz

Membran

Smadlar

JAK/STATG protein

PKA, PKACRas/Raf

Nükleus

Hedef gen

Aktivin/MIS/BMPTGF-β Serin kinaz

(M‹S, ayn› zamanda anti-mülleryen hormon, AMH, ola-rak da bilinir) ve kemik morfojenik proteinlerin etkilerinearac›l›k eder. Bu reseptör ailesi (tip I ve tip II subunitleriiçerir) sinyallerini smad (Caenorhabditis elegans sma +mammalian mad terimlerinin birleflimi) olarak adland›r›-lan proteinler arac›l›¤›yla iletirler. STAT proteinleri gibismadlar da reseptör sinyallerini iletmek ve transkripsiyonfaktörleri olarak etki göstermek fleklinde iki rol sergilerler.Büyüme faktörlerinin pleomorfik etkileri, bunlar›n primerolarak lokal (parakrin veya otokrin) flekilde etki etti¤inigösterir. Aktivin ve bu ailenin di¤er üyelerini ba¤layanfollistatin gibi ba¤lay›c› proteinler, büyüme faktörleriniinaktive ederler ve da¤›lmalar›n› k›s›tlarlar.

NÜKLEER RESEPTÖRLERNükleer reseptör ailesi yaklafl›k 100 üyeye kadar artm›flt›rve bunlar›n ço¤u, e¤er varsa tan›mlanmay› bekleyen ligand-lar› nedeniyle orphan reseptörler olarak s›n›flanmaktad›r(fifieekkiill 11--22). Nükleer reseptörlerin ço¤u ligandlar›n›n özelli-¤ine göre s›n›flan›rlar. Bütün nükleer reseptörler sonuçtagen transkripsiyonunu art›r›c› veya azalt›c› rol oynarlar, an-cak baz›lar› (örn. glukokortikoid reseptörleri) primer olaraksitoplazmada bulunurken, baz›lar› (örn. tiroid hormon re-septörleri) daima nükleusta lokalizedir. Sitoplazmada loka-lize olan reseptörler ligand› ba¤lad›ktan sonra nükleusatransloke olurlar. Baz› nükleer reseptörlerin (örn. glukokor-tikoid, östrojen) sinyal ileti yolaklar›n› aktive ederek veya

bask›layarak, membran ve nükleer reseptörler aras›ndaki ge-çifl (cross-talk) için bir mekanizmaya da neden oldu¤unugösteren kan›tlar giderek güçlenmektedir.

Nükleer reseptörlerin yap›s› X-›fl›n› kristallografi gibiyöntemlerle ayr›nt›l› olarak incelenmifltir. ‹ki zinc finger(çinko parmak) içeren DNA ba¤lama domaini hedef genler-de spesifik DNA tan›ma sekanslar›na ba¤lan›r. Nükleer re-septörlerin ço¤u DNA’ya dimerler fleklinde ba¤lan›r. Bu ne-denle, her monomer yar› alan (half-site) olarak tan›mlananba¤›ms›z bir DNA motifini tan›r. Glukokortikoid, östrojen,progesteron ve androjen reseptörleri gibi steroid reseptörle-ri DNA’ya homodimerler fleklinde ba¤lan›r. Bu iki katl› si-metri ile uygun olarak DNA tan›ma yar› alanlar› palindro-miktir. Tiroid, retinoid, PPAR ve D vitamini reseptörleriDNA’ya tercihen heterodimerler fleklinde ve retinoid X re-septörleri (RXR) ile kombinasyon halinde ba¤lan›rlar. Bun-lar›n DNA yan alanlar› do¤rudan tekrarlar halinde düzenlen-mifltir. DNA zincirleri için reseptör spesifitesi (1) yar› alansekans› (2) yar›-alanlar›n oryantasyonu (palindromik, do¤-rudan tekrar) (3) yar›-alanlar aras› boflluklar ile belirlenir.Örne¤in D vitamini, tiroid ve retinoid reseptörler benzer tek-rarlanan yar›-alanlar› (TAAGTCA) tan›rlar, ancak bu DNAtekrarlar› s›ras›yla üç, dört ve befl nükleotid aral›kl›d›r.

Karboksi-terminal hormon ba¤lama domanini trans-kripsiyonel kontrole arac›l›k eder. Tiroid hormon reseptö-rü (TR) ve retinoik asid reseptörü (RAR) gibi tip II resep-törler için, ko-represör proteinler ligand ve sessiz gen


NNüükklleeeerr rreesseeppttöörr ssiinnyyaalliizzaassyyoonnuu. ER, östrojen reseptörü; AR, androjen reseptörü; PR, pro-gesteron reseptörü; GR, glukokortikoid reseptörü; TR, tiroid hormon reseptörü; VDR, vita-min D reseptörü; RAR, retinoik asit reseptörü; PPAR, peroksizom proliferatör aktive resep-tör; SF-1, steroidojenik faktör-1; DAX, doza duyarl› seks-reversal; konjenital adrenalhipoplazi, X-kromozom; HNF4α, hepatik nükleer faktör 4α


HHoommooddiimmeerr SStteerrooiiddRReesseeppttöörrlleerrii

ER, AR, PR, GR

Ligandlar

AktiveAktive

Sessiz

- +Hormon Hormon

Bazal - + - +Reseptör

Aktive

DNA yan›telemanlar›

Ligand koaktivatörba¤lanmas›n› indükler

Ligand korepresörleri ay›r›r ve koaktivatör ba¤lanmas›n› indükler

Yap›sal aktivatör veyarepresör ba¤lanmas›

Gen

eks

pres

yonu

HHeetteerrooddiimmeerr RReesseeppttöörrlleerr

TR, VDR, RAR, PPAR

OOrrpphhaann RReesseeppttöörrlleerr

SF-1, DAX-1, HNF4α

transkripsiyonu yoklu¤unda reseptöre ba¤lan›rlar. Hor-mon ba¤lanmas› ko-represörlerin sal›n›m›n› tetikleyerekve transkripsiyonu stimüle eden koaktivatörleri güçlendi-rerek konformasyonel de¤ifliklikleri indükler. Böylece bureseptörler gen aktivitesi düzeyinde dramatik de¤ifliklik-lere arac›l›k edebilirler. Baz› hastal›k durumlar› bu olayla-r›n defektif regülasyonu ile iliflkilidir. Örne¤in, TR’dekimutasyonlar ko-reseptör ayr›flmas›n› önleyerek dominantgeçiflli bir hormon direnci ile sonuçlanabilir (Bölüm 4).Promyelositik lösemide RAR’nün di¤er nükleer protein-lere füzyonu aberran gen sessizli¤ine neden olur ve nor-mal hücresel farkl›laflmay› önler. Retinoik asid tedavisi buengeli geriye çevirir ve hücresel farkl›laflmaya ve apopto-zisin oluflmansa izin verir. Tip l steroid reseptörlerin ço¤uko-represörlerle etkileflmez, ancak ligand ba¤lanmas› ko-aktivatörlerin düzenlenmesi ile etkileflime arac›l›k eder. X›fl›n› kristallografisi, çeflitli SERM’lerin farkl› reseptörkonformasyonuna yol açt›¤›n› gösterir. Meme, kemik veuterusta bu ajanlara ba¤l› oluflan dokuya spesifik yan›tlar,koaktivatörlerle farkl› etkileflimleri yans›tmaktad›r. Re-septör-koaktivatör kompleksi gen transkripsiyonunu fark-l› flekillerde stimüle eder. Bunlar; (1) kromatin yap›s›n›modifiye eden enzimlerin toplanmas› (histon asetil trans-ferazlar), (2) hedef gende ek transkripsiyon faktörleri ileetkileflim (3) RNA polimeraz II-arac›l› transkripsiyon h›-z›n› artt›rmak için, genel transkripsiyon aparat›n›n kom-ponentleri ile do¤rudan etkileflim.

HHOORRMMOONNLLAARRIINN FFOONNKKSS‹‹YYOONNLLAARRII

Her bir hormonun fonksiyonu ilgili bölümlerde ayr›nt›la-r›yla anlat›lm›flt›r. Bununla birlikte birçok biyolojik yan›tiçin çeflitli hormonal yolaklar›n integrasyonuna nas›l ge-reksinim duyuldu¤unun gösterilmesi faydal› olacakt›r.Hormonlar›n fizyolojik fonksiyonlar› üç genel bafll›kta in-celenebilir: (1) büyüme ve farkl›laflma, (2) homeostaz›nidamesi (3) üreme.

BÜYÜME

Büyüme birçok hormon ve besinsel faktörün arac›l›k etti-¤i kompleks bir fenomendir (Bölüm 2). Boy k›sal›¤› GHeksikli¤i, hipotiroidi, Cushing sendromu, puberte pre-koks, malnütrisyon, kronik hastal›klar veya epifizyal bü-yüme plaklar›n› etkileyen genetik anomaliler (FGFR3 ve-ya SHOX mutasyonlar› gibi) nedeniyle oluflabilir. Birçokfaktör (GH, IGF-1, tiroid hormonu) büyümeyi uyar›rken,di¤erleri (seks steroidleri) epifizyal kapanmaya yol açar.Bu hormonlar aras› iliflkileri anlamak büyüme bozukluk-lar›n›n tan› ve tedavisinde önemlidir. Örne¤in, yüksek dü-

zeylerde seks steroidlerine maruz kalman›n gecikmesi,GH tedavisinin etkinli¤ini artt›rabilir.

HOMEOSTAZIN ‹DAMES‹

Hemen hemen bütün hormonlar homeostaz› etkileselerde, bunlar›n aras›nda en önemlileri flunlard›r:1. Tiroid hormonu- birçok dokuda bazal metabolizman›n

yaklafl›k %25’ini kontrol eder. 2. Kortizol-kendi direkt etkisinin yan›nda birçok hormo-

nu yönlendirici etki gösterir. 3. PTH-kalsiyum ve fosfor düzeylerini düzenler. 4. Vazopressin-renal serbest su klirensini kontrol ederek

serum ozmolalitesini düzenler. 5. Mineralokortikoidler-vasküler volümü ve serum elek-

trolit (Na+, K+) konsantrasyonlar›n› kontrol eder 6. ‹nsülin-tokluk ve açl›k durumlar›nda öglisemiyi sa¤lar

Hipoglisemiye karfl› savunma, entegre hormon çal›fl-mas›n›n etkileyici bir örne¤idir (Bölüm 19). Açl›k duru-muna ve kan glukozunun düflmesine yan›t olarak insülinsekresyonu süprese olur ve bu durum yak›t kaynaklar›n›nmobilizasyonunu sa¤lamak için glukoz al›m›nda azalma-ya ve glikojenoliz, lipoliz, proteoliz ve glukoneogenezdeart›fla neden olur. E¤er hipoglisemi geliflirse (genellikleinsülin veya sülfonilüre verilmesine ba¤l› olarak) organi-ze bir karfl›t-düzenleyici yan›t oluflur-glukagon ve epinef-rin h›zla glikojenoliz ve glukoneogenezi stimüle ederken,GH ve kortizol birkaç saat içinde glukoz düzeyini yükselt-mek ve insülini antagonize etmek için etki gösterir.

Serbest su klirensi primer olarak vazopressin taraf›ndankontrol edilmekle birlikte, kortizol ve tiroid hormonu da va-zopressine renal tubuler yan›t› art›rmada önemlidir (Bölüm3). PTH ve D vitamini, kalsiyum metabolizmas›n› kontroletmek için birlikte hareket ederler (Bölüm 23). PTH, gastro-intestinal yoldan kalsiyum absorpsiyonunu art›ran vePTH’un kemikler üzerindeki olan etkisini güçlendiren l,25dihidroksivitaminin renal sentezini stimüle eder. Artm›fl kal-siyum D vitamini ile birlikte feedback mekanizma ilePTH’u süprese ederek kalsiyum dengesini sürdürür.

Maruz kal›nan stresin fliddetine ya da akut veya kronikolmas›na ba¤l› olarak, pek çok endokrin ve sitokin yolak-lar› fizyolojik yan›t› artt›rmak için aktive olur. Travma veflok gibi ciddi akut streslerde sempatik sinir sistemi aktiveolur, katekolaminler sal›narak kardiyak debinin art›fl›na veiskelet-kas sisteminde aktivasyona neden olur. Katekola-minler ayr›ca ortalama kan bas›nc›n› artt›r›r ve glukozüretimini stimüle eder. Stresle iliflkili birçok yolak hipota-lamus üzerinden da¤›larak, vazopressin ve kortikotropin-releasing hormon (CRH) gibi baz› hormonlar›n stimülas-yonuna neden olur. Sitokinlere (tümör nekroz faktör α,IL-2, IL-6) ek olarak, bu hormonlar ACTH ve GH üreti-


mini de artt›r›r. ACTH adrenal bezi stimüle ederek korti-zol artar; bu da kan bas›nc›n›n korunmas›nda ve enflama-tuar yan›t›n bask›lanmas›nda yard›mc›d›r. Artm›fl vazop-ressin serbest s›v›n›n korunmasnda rol oynar.

ÜREME

Üremenin evreleri; (1) Fetal geliflim s›ras›nda cinsiyetinbelirlenmesi (Bölüm 7); (2) Puberte s›ras›nda seksüel ol-gunlaflma (Bölüm 8 ve 10); (3) Konsepsiyon, gebelik, lak-tasyon ve çocuk yetifltirme (Bölüm 10); ve (4) Menopoz-da üreme yetene¤inin kaybolmas›ndan oluflur (Bölüm 11).Bu evrelerin her biri pek çok hormonun organize bir flekil-de etkileflimini içerir ve bu fenomen en iyi 28 gün sürenmenstrüel siklus boyunca oluflan dinamik hormonal de¤i-fliklikler ile gösterilir. Erken foliküler fazda, LH veFSH’un pulsatil sal›n›m› overyen folikülün progressif ge-liflimini stimüle eder. Bunun sonucunda östrojen ve pro-gesteron giderek artar ve GnRH’nun hipofizer duyarl›l›¤›-n› artt›r›r. Bu art›flla birlikte GnRH sekresyonu h›zlanarakLH pikine ve olgun folikülün rüptürünü tetikler. Granülo-za hücreleri taraf›ndan üretilen bir protein olan inhibin,foliküler büyümeyi art›r›r ve LH’u etkilemeden selektifolarak FSH’u süprese ederek hipofize feedback uygular.EGF ve IGF-I gibi büyüme faktörleri gonadotropinlerinfoliküler yan›t›n› modüle ederler. Vasküler endotelyal bü-yüme faktörleri ve prostoglandinler, folikül vaskülarizas-yonu ve rüptüründe rol oynarlar.

Gebelik süresince, plasental kaynakl› steroidler (östro-jen ve progesteron) ile birlikte, artan prolaktin üretimimemeleri laktasyona haz›rlar. Östrojen, progesteron re-septörlerinin üretimini indükleyerek, progesterona olanduyarl›l›¤›n artmas›na neden olur. Bunlara ve laktasyondayer alan di¤er hormonlara ek olarak, sinir sistemi ve oksi-tosin, emmeye yan›t› ve süt salg›lanmas›n› ayarlar.

HORMONAL FEEDBACK DÜZENLEY‹C‹S‹STEMLER

Gerek pozitif, gerekse de negatif feedback kontrol, endok-rin sistemlerin temel bir özelli¤idir. Hipotalamik-pituiter-hormon ekseninin her biri, hormon düzeylerinin nispetendar bir aral›kta tutulmas›n› sa¤layan negatif feedback ileyönetilir. Hipotalamik-pituiter negatif feedback için ör-nekler: (1) TRH-TSH ekseninde tiroid hormonlar› (2)CRH-ACTH ekseninde kortizol (3) GnRH-LH/FSH ekse-ninde gonadal steroidler (4) Büyüme hormonu releasinghormon (GHRH)-GH ekseninde IGF-I fleklinde s›ralana-bilir (fifieekkiill 11--33). Bu düzenleyici iliflkilerin hem pozitif(TRH, TSH gibi), hem de negatif (T4, T3 gibi) kompo-nentleri içermesi, hormon düzeylerindeki mükemmelkontrole olanak sa¤lar. Örne¤in tiroid hormon düzeylerin-

deki küçük bir düflüfl TRH ve TSH sekresyonunda art›flaneden olur. Bu da tiroid bezinin stimülasyonuna ve tiroidhormonun üretiminde art›fla yol açar. Tiroid hormonu nor-mal düzeylere ulaflt›¤›nda, feedback kontrol ile TRH veTSH’u suprese eder ve yeni bir denge durumu sa¤lan›r.Feedback düzenleme sadece hipofizde geçerli de¤ildir;PTH üzerine kalsiyum feedback’i insülin sekresyonununglukoz inhibisyonu, hipotalamus üzerine leptin feedback-’i gibi di¤er endokrin sistemlerde de görülür. Feedbackdüzenlemenin anlafl›lmas› endokrin testlerin mekanizma-s›n› kavrama kolayl›k sa¤lar (afla¤›ya bak›n›z).

Pozitif feedback kontrolü de vard›r, ancak henüz iyianlafl›lmam›flt›r. Primer örnek olarak östrojen arac›l› sik-lus ortas› LH piki verilebilir. Kronik düflük östrojen dü-zeyleri inhibitör özellikte olmakla birlikte, östrojenin ka-demeli art›fl› LH sekresyonunu stimüle eder. Bir endokrinritim tablosu olan bu etki, hipotalamik GnRH puls jenera-törünü gerektirir. Ayr›ca, östrojen ile tetiklenen gonadot-ropinlerin GnRH’ye karfl› oldukça hassas olmas›, LH sa-l›n›m›n›n 10-20 kat art›fl›na yol açar.

PARAKR‹N ve OTOKR‹N KONTROL

Feedback kontrol ile ilgili sözkonusu örnekler, hormonunbir bez taraf›ndan salg›lanmas› ve uzak hedef bezdeki et-kisini gösteren klasik endokrin yolaklar› içerir. Bununla


EEnnddookkrriinn eekksseennlleerriinn ffeeeeddbbaacckk rreeggüüllaassyyoonnuu.. MSS, merkezi si-nir sistemi.


HipotalamusMSS

Releasingfaktörler

HHiippooffiizz

AAddrreennaall

TTiirrooiidd

GGoonnaaddllaarr

Tirofik hormonlar

Hedef hormonfeedback

inhibisyon

-

+

+

-

birlikte, s›kl›kla büyüme faktörlerini de içine alan lokaldüzenleyici sistemler de giderek artan say›da tan›mlan-maktad›r. Parakrin regülasyon, ayn› dokudaki bir hücre-den sal›nan faktörlerin baflka komflu hücre üzerine olan et-kisini tan›mlar. Örne¤in, pankreas adac›k δ hücrelerindensal›nan somatostatin hemen yan›ndaki β hücrelerinden in-sülin sal›n›m›n› inhibe eder. Otokrin regülasyon, bir hüc-re taraf›ndan salg›lanan faktörlerin yine kendisini etkile-mesini tan›mlar. IGF-I, kondrosit, meme epiteli, gonadalhücreler gibi IGF-I üreten pek çok hücre üzerine etkilidir.Lokal büyüme faktör konsantrasyonlar› kolay ölçüleme-di¤inden, endokrin aktivitelerinden farkl› olarak, parakrinve otokrin kontrolü belgelemek zordur.

Glandüler sistemlerin anatomik iliflkileri de hormonalmaruziyeti büyük oranda etkiler- adac›k hücrelerinin fi-ziksel organizasyonu hücreleraras› iletiflimi art›r›r; hipota-lamik-hipofizer sistemin portal vaskülarizasyonu hipofiziyüksek konsantrasyonlarda hipotalamik releasing faktör-lere maruz b›rak›r; testiküler seminifer tübüller interdijiteLeydig hücrelerince üretilen yüksek testosteron düzeyle-rine maruz kal›r; pankreas gastrointestinal sistemden be-sin bilgisini al›r; ve pankreastan portal drenaj nedeniylekaraci¤er insülin etkisinin proksimal hedefidir.

HORMONAL R‹T‹MLER

Yukar›da belirtilen feedback düzenleme sistemleri, çevre-ye adaptasyon için kullan›lan hormonal ritimler üzerinesüperempoze olmufltur. Mevsimsel de¤ifliklikler, günlükkaranl›k-ayd›nl›k döngüsü, uyku, ö¤ünler ve stres, hormo-nal ritimleri etkileyen pekçok çevresel olaylara örnekler-dir. Menstrüel siklus, ortalama her 28 günde bir tekrarla-n›r ve foliküler matürasyon ve ovülasyon için gereken za-man› yans›t›r (Bölüm 10). Asl›nda bütün hipofizer hor-mon ritimleri uykuyu ve sirkadyen siklüsü içine alarak,yaklafl›k 24 saatte bir tekrarlanan kopyalanabilir paternle-ri üretir. Örne¤in HPA ekseni, sabah›n erken saatlerindekarakteristik ACTH ve kortizol üretiminde pik yaparken,gece boyunca en düflük de¤erlere iner. Bu ritimlerin bilin-mesi endokrin testler ve tedavi için önemlidir. Cushingsendromlu hastalar, normal bireylere k›yasla karakteristikolarak artm›fl gece kortizol düzeyleri gösterirler (Bölüm5). Bununla birlikte, sabah normal bireylerin de kortizol-leri yüksek oldu¤u için, sabah düzeyleri iki grupta da bir-birine benzer. Bu ritimlerin anlafl›lmas›, diürnal üretimitaklit ederek sabahleyin ikindiye göre daha yüksek dozglukokortikoid replasman› verilmesini sa¤lar (Bölüm 5).Bozulmufl uyku ritimleri hormonal regülasyonu de¤ifltire-bilir. Örne¤in, uyku yoksunlu¤u k›sa dönemde en az›ndanreversibl olan hafif insülin direncine neden olur.

Di¤er endokrin ritimler daha h›zl› bir zaman içerisindeoluflur. Pek çok peptit hormonlar› her birkaç saatte bir pat-lama tarz›nda sekrete edilir. LH ve FSH sekresyonu GnRHpuls frekans›na karfl› mükemmel bir flekilde hassast›r.GnRH’ye sürekli maruz kalma hipofizer gonadotrop desen-sitizasyonuna yol açarken, hipofizer sensitiviteyi sürdür-mek için aral›kl› GnRH pulslar›na gereksinim vard›r. Hipo-talamik-hipofizer-gonadotrop (HHG) ekseninin bu özelli¤i,santral puberte prekoks tedavisinde ve prostat kanserindetestosteron düzeylerinin düflürmesinde uzun etkili GnRHagonistlerinin kullan›m temelini oluflturur.

Serum hormon ölçümlerinin normal de¤erlere yak›noldu¤u durumlarda, hormon sekresyonunun pulsatil özel-li¤i ve hormon üretiminin ritmik paterninin hat›rlanmas›önemlidir. Hormonal fluktuasyonlar› önlemek için baz›hormonlar için tamamlay›c› belirteçler gelifltirilmifltir.Kortizol ve GH etkisinin biyolojik bir belirteci olan IGF-I için 24 saatlik idrar toplanmas› ve uzun süreli (haftalar-aylar) kan flekeri kontrolü indeksi için HbAlc tayini budurumlar için örnektir.

Endokrin verilerin s›kl›kla di¤er hormonal sonuçlarlabirlikte yorumlanmas› gerekir. Örne¤in paratiroid hormondüzeyleri tipik olarak serum kalsiyum konsantrasyonu ilebirlikte de¤erlendirilir. Yüksek kalsiyum düzeyi ile birlik-te olan yüksek PTH düzeyi primer hiperparatiroidi düflün-dürürken, ayn› durumda suprese olmufl PTH düzeyi varl›-¤›nda hiperkalseminin malignite veya di¤er nedenlerle or-taya ç›kmas› daha olas›d›r. Benzer flekilde, T4 ve T3 kon-santrasyonlar› düflük oldu¤unda, TSH’un yüksek olmas›,azalm›fl feedback inhibisyonu yans›t›r. Bu durum gözlen-medi¤inde, hipofizer düzeyde bir defekt nedeniyle ortayaç›kan sekonder hipotiroidi gibi, hormonal eksenin baflkabir bozuklu¤ununun düflünülmesi gerekir.

EENNDDOOKKRR‹‹NN HHAASSTTAALLII⁄⁄IINN PPAATTOOLLOOJJ‹‹KK MMEEKKAANN‹‹ZZMMAALLAARRII

Endokrin hastal›klar üç ana gruba ayr›labilirler: (1) hor-mon fazlal›¤›, (2) hormon eksikli¤i ve (3) hormon direnci(TTaabblloo 11--11).

HORMON FAZLALI⁄ININ NEDENLER‹

Hormon fazlal›¤›, endokrin hücrelerin neoplastik büyümesi,otoimmün hastal›klar ve afl›r› hormon verilmesi nedeniyleortaya ç›kabilir. Paratiroid, hipofiz ve adrenal adenomlar gi-bi benign endokrin tümörlerin hormon üretme kapasiteleri-ni muhafaza etmeleri, muhtemelen nispeten iyi diferansiyeolduklar›n› gösterir. Birçok endokrin tümör feedback düzen-


leme ayar noktas›nda sessiz defektler gösterir. Örne¤in Cus-hing hastal›¤›nda ACTH sekresyonunun bozulmufl feedbackinhibisyonu otonom fonksiyon ile iliflkilidir. Bununla birlik-te, deksametazonun daha yüksek dozlar›nda ACTH’u bask›-lamas›nda (yüksek doz deksametazon testi) (Bölüm 5) oldu-¤u gibi, tümör hücreleri feedback’e karfl› tamamen dirençlide¤ildir. Benzer ayar noktas› defektleri paratiroid adenomla-r› ve otonom çal›flan tiroid nodülleri için de tipiktir.

MEN sendromlan (MEN 1, 2A, 2B) gibi baz› endokrintümörlerin moleküler temeli tümörogeneze önemli bir yak-lafl›m sa¤lam›flt›r (Bölüm 21). MEN 1 paratiroid, pankreasadac›k ve hipofiz tümörü triad› ile karakterizedir. MEN 2medüller tiroid kanseri, feokromositoma ve hiperparatiro-idiye zemin haz›rlar. Kromozom 11q13’te lokalize MEN1geni, tümör-supresör geni oldu¤u düflünülen bir geni (me-

nin) kodlar. ‹lk olarak retinoblastom için tan›mlanan para-digmayla analog olarak, etkilenen bireye MEN1 genininmutant bir kopyas› geçmifltir ve tümörogenez normalMENl geninin fonksiyonunun kayb›na yol açan bir soma-tik “ikinci vuru”dan sonra ortaya ç›kar (delesyon veyanokta mutasyonu arac›l›¤›yla).

MEN 1’de ve kal›t›mla geçen birçok di¤er kansersendromunda oldu¤u gibi tümör-supresör gendeki inakti-vasyona karfl›l›k, MEN 2 tek allelde aktive edici mutasyon-lar nedeniyle geliflir. Bu durumda reseptör tirozin kinaz›kodlayan RET proto-onkogenin aktive edici mutasyonu me-düller tiroid kanseri geliflmeden önce çocukluk ça¤›nda tiro-id C hücrelerinin hiperplazisine yol açar. Patogenetik meka-nizman›n ayd›nlat›lmas› MEN 2 riski olan bireylerde RETmutasyonlar›n›n erken genetik taramas›na olanak sa¤lam›fl-


EENNDDOOKKRR‹‹NN DD‹‹SSFFOONNKKSS‹‹YYOONN NNEEDDEENNLLEERR‹‹

EENNDDOOKKRR‹‹NN BBOOZZUUKKLLUU⁄⁄UUNN TT‹‹PP‹‹ ÖÖRRNNEEKKLLEERR

HHiippeerrffoonnkkssiiyyoonn NeoplastikBenign Pituiter adenomlar, hiperparatiroidi, otonom tiroid

veya adrenal nodüller, feokromositoma Malign Adrenal kanser, medüller tiroid kanseri, karsinoid Ektopik Ektopik ACTH, SIADH (uygunsuz ADH sekresyonu) Multipl endokrin neoplazi MEN 1, MEN 2

Otoimmün Graves hastal›¤› ‹yatrojenik Cushing sendromu, hipoglisemi Enfeksiyöz/enflamatuar Subakut tiroidit Aktive edici reseptör mutasyonlar› LH, TSH, Ca2+ ve PTH reseptörleri, Gsα

HHiippooffoonnkkssiiyyoonn Otoimmün Hashimoto tiroiditi, tip 1 diabetes mellitus, Addison

hastal›¤›, poliglandüler yetersizlik ‹yatrojenik Radyasyonun indükledi¤i hipopitüitarizm, hipotiroidi,

cerrahi Enfeksiyöz/enflamatuar Adrenal yeterszilik, hipotalamik sarkoidoz Hormon mutasyonlar› GH, LH β FSH β vazopressin Enzim defektleri 21-Hidroksilaz eksikli¤i Geliflimsel defektler Kallmann sendromu, Turner sendromu, transkripsiyon

faktörleri Nütrisyonel/vitamin eksikli¤i Vitamin D eksikli¤i, iyot eksikli¤i

HHoorrmmoonn ddiirreennccii Reseptör mutasyonlar›

Membran GH, vazopressin, LH, FSH, ACTH, GnRH, GHRH, PTH, leptin, Ca2+

Nükleer AR, TR, VDR, ER, GR, PPARγSinyalizasyon yola¤› mutasyonlar› Albright herediter osteodistrofisi Postreseptör Tip 2 diabetes mellitus, leptin direnci

NNoott:: AR, androjen reseptörü; ER, östrojen reseptörü; GR, glukokortikoid reseptörü; PPAR, peroksizom proliferatör aktive resep-tör; SIADH, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu; TR, tiroid hormon reseptörü; VDR, vitamin D reseptörü. Di¤er tüm k›salt-malar için metne bak›n›z.

TTAABBLLOO 11--22

EENNDDOOKKRR‹‹NN HHAASSTTAALLII⁄⁄II OOLLAANN HHAASSTTAAYYAAYYAAKKLLAAfifiIIMM

t›r. Böylece profilaktik tiroidektomiden ve feokromositomave hiperparatiroidi aç›s›ndan biyokimyasal taramadan fay-dalanabileceklerin saptanmas› mümkün olmufltur.

Hormon reseptör sinyalizasyonunu aktive eden mutas-yonlar baz› GPCR’lerde tan›mlanm›flt›r. Örne¤in, LH re-septörünün aktive edici mutasyonu dominant olarak geçenerkek cinsiyet ile s›n›rl› (male-limited) puberte prekoksaneden olmas›, Leydig hücrelerinde testosteron sentezininerken stimülasyonunu gösterir (Bölüm 8). GPCR’lerdekiaktive edici mutasyonlar belirgin olarak transmembrandomainlerinde lokalizedir ve hormon yoklu¤unda bileGsα’ya reseptör ba¤lanmas›n› indükler. Sonuç olarak,adenilat siklaz aktive olur ve siklik AMP düzeyleri hor-mon etkisini taklit edecek tarzda yükselir. Benzer bir olay,Gsα’daki aktive edici mutasyonlardan kaynaklan›r. Budurum geliflmenin erken döneminde ortaya ç›karsa McCu-ne-Albright sendromuna yol açar. Aktive edici Gsα mu-tasyonlar› sadece somatotroplarda olursa GH sekrete edentümörler ve akromegaliye neden olur (Bölüm 2).

Otoimmün Graves hastal›¤›nda, TSH reseptörü ile et-kileflime giren antikorlar TSH etkisini taklit ederek afl›r›hormon üretimine yol açar (Bölüm 4). TSH reseptörününaktive edici mutasyonlar›n›n etkisine benzer flekilde, bustimüle edici otoantikorlar reseptörü serbest b›rakan kon-formasyonel de¤ifliklikleri indükleyerek, reseptörün Gproteinler ile birleflmesini tetikler.

HORMON EKS‹KL‹⁄‹N‹N NEDENLER‹

Hormon eksiklik durumlar›n›n ço¤unlu¤u otoimmünite, cer-rahi, enflamasyon, enfarktüs, hemoraji veya tümör infiltras-yonu gibi nedenlerle ortaya ç›kan endokrin bezlerin destrük-siyonu ile iliflkili olabilir (Tablo 1-2). Tiroid bezinin (Hashi-moto tiroiditi) ve pankreas adac›k β hücresinin (tip l diabe-tes mellitus) otoimmün hasar› endokrin hastal›klar›n yayg›nnedenleridir. Birçok hormonda, hormon reseptörlerinde,transkripsiyon faktörlerinde, enzimlerde ve kanallardakimutasyonlar da hormon eksikliklerine yol açabilirler.

HORMON D‹RENC‹

A¤›r hormon direnç sendromlar›n›n ço¤u membran resep-törlerinde, nükleer reseptörlerde veya reseptör sinyalleri-ni ileten yolaklardaki kal›t›msal defektlere ba¤l›d›r. Buhastal›klar yüksek hormon düzeylerine karfl›l›k hormonetkisinin yoklu¤u ile karakterizedir. Örne¤in komplet an-drojen direncinde, androjen reseptöründeki mutasyonlar,LH ve testosteron düzeylerindeki art›fla karfl›n, erkek ge-notipinde (XY) kad›n fenotipik görüntüye neden olurlar(Bölüm 7). Bu nispeten nadir genetik hastal›klara ilaveolarak, tip 2 diabetes mellitustaki insülin direnci, obezite-deki leptin direnci ve katabolik durumlardaki GH direncigibi fonksiyonel hormon direncinin daha s›k görülen edin-

sel formlar› vard›r. Fonksiyonel direncin patogenezi re-septör down-regülasyonuna ve sinyalizasyon yollar›n›npost-reseptör desensitizasyonuna neden olur. Hormon di-rencinin fonksiyonel tipleri genellikle geri dönüflümlüdür.

Endokrinoloji birçok fizyolojik sistemle örtüfltü¤üiçin endokrin öykü ve muayene için bir standartyoktur. Ayr›ca endokrin bezlerin ço¤u eriflilemezoldu¤undan, tiroid ve gonadlar gibi ele gelen bez-lerin direkt muayenesinin haricinde, muayene ge-nellikle hormon fazlal›¤›n›n veya eksikli¤inin sap-tanmas›na yöneliktir. Bu nedenlerle hastalar›n bafl-vuru semptomlar›n›n içeri¤i, sistemlerin gözdengeçirilmesi, aile ve sosyal öyküleri ve endokrinsistemlerini etkileyebilecek ilaç maruziyeti öyküsüile de¤erlendirilmesi önemlidir. Altta yatan endok-rin hastal›k düflündüren kar›fl›k belirti ve bulgula-r›n saptanmas› klinik deneyim ve beceri gerektirir.Örne¤in, Cushing sendromlu bir hasta, obezite,pletore, hipertansiyon ve glukoz intolerans› gibigenel popülasyonda s›k görülebilen bulgulara ekolarak santral ya¤ da¤›l›m›, stria ve proksimal kaszay›fl›¤› gibi spesifik bulgular gösterebilir. Benzerolarak hipotiroidinin mental yavafllama, halsizlikve cilt kurulu¤u gibi sinsi bafllang›ç gösteren bul-gular›n genel popülasyonda görülen spesifik olma-yan bulgulardan ay›rt etmek zor olabilir. Bu hasta-l›klarda daha ayr›nt›l› bir de¤erlendirme için pato-fizyoloji bilgisi ve deneyim temelinde klinik karargerekir. Afla¤›da tan›mland›¤› gibi endokrinolojidehormon düzeylerinin ve dinamiklerinin kantitatifde¤erlendirilmesine olanak sa¤layan laboratuartestleri temel rol oynar. Endokrin hastal›klar›n ta-n›s›nda BT, MRG, tiroid sintigrafisi ve ultrasonog-rafi gibi radyolojik görüntüleme testleri de kullan›-l›r. Bununla birlikte genel olarak bu testler sadecebiyokimyasal testlerde hormonal bir bozukluk sap-tand›ktan sonra uygulan›r.

HHoorrmmoonn ÖÖllççüümmlleerrii vvee EEnnddookkrriinn TTeessttlleerr

Radyoimmünoassay, hormon konsantrasyonlar›n-daki dinamik de¤ifliklikler ve hormon durumu hak-k›nda sensitif, spesifik ve kantitatif bilgiler verdi-¤inden, endokrinolojinin en önemli tan›sal arac›-d›r. Radyoimmünoassay spesifik hormonlar› arafl-t›rmak için antikorlar› kullan›r. Bu ölçümler günü-müzde birçok peptit hormon için, ba¤lanma afini-


tesi ve spesifitesini artt›rmak amac›yla iki de¤iflikantikor kullanan immünoradyometrik assay (IR-MA) olarak biçimlenmifltir. Bu assay’lerin birçokvaryasyonu vard›r. S›k kullan›lan bir tipinde, im-mobil bir yüzeyde antijeni (hormon) yakalayan birantikor ve antijeni bulan floresan veya radyoaktifolarak iflaretlenmifl ikinci bir antikor kullan›l›r. Butetkikler pikomolar veya nanomolar düzeylerdekihormon konsantrasyonlar›n› saptayacak kadar has-sast›r ve PTH ve PTHrP gibi yap›sal olarak birbi-riyle ilgili proteinleri de ay›rt edebilir. Hormon dü-zeylerini ölçmek için kitle spektroskopi, de¤iflikkromatografi tipleri ve enzimatik metodlar gibibirçok di¤er teknikler kullan›lm›flt›r; ancak biyoas-say’ler art›k nadir olarak kullan›lmaktad›r.

Hormon ölçümlerinin ço¤u plazma veya serumörneklerine dayan›r. Bununla birlikte baz› durumlar-da idrar hormon düzeylerinin ölçülmesi yararl›¤›n›korumaktad›r. Birçok hormonun konsantrasyonu günboyunca de¤iflir, bu nedenle 24 saatlik idrarda bak›-lan hormon düzeyi hormon veya metabolitinin üreti-mi hakk›nda daha iyi bilgi verir. Yirmi dört saatlik id-rar örne¤inin tam olarak toplanmas› önemlidir; ayn›zamanda kreatinin bak›lmas› toplanan örne¤in yeter-lili¤inin kontrol edilmesini sa¤lar ve baz› hormon öl-çümlerinin normalize edilmesinde kullan›labilir. Yir-mi dört saatlik idrardaki serbest kortizol ölçümü ba¤-l› olmayan kortizol miktar› ile ilgili büyük oranda bil-gi verir ve biyolojik hormon durumu için önemli birgöstergedir. S›kl›kla kullan›lan di¤er idrar ölçümleri;17-hidroksikortikosteroid, 17-ketosteroid, vanilman-delik asit (VMA), metanefrin, katekolaminler, 5-hid-roksiindolasetik asit (5-HIAA) ve kalsiyumdur.

Kantitatif hormon ölçümlerinin de¤eri, klinikile birlikte do¤ru olarak yorumland›¤›nda geçerli-dir. Birçok hormonun normal aral›¤› nispeten ge-nifltir ve iki kattan on kata kadar de¤iflir. Birçokhormonun normal aral›¤› cinsiyet ve yafla ba¤l›d›r.Bu nedenlerle hormon testlerinin yorumlanmas›n-da do¤ru normatif veri taban›n›n kullan›lmas› ge-reklidir. Hormonlar›n pulsatil özelli¤i ve uyku, ye-mek ve ilaçlar gibi sekresyonlar›n› etkileyebilenfaktörler de de¤erlendirilmelidir. Kortizol düzeyle-ri gece yar›s› ve flafak aras›nda befl kat yükselir;kad›nlarda üreme hormonlar›n›n konsantrasyonumenstrüel siklus boyunca belirgin olarak de¤iflir.

Birçok endokrin sistem için, özellikle endokrineksenin farkl› bileflenleri efl zamanl› olarak de¤erlen-dirildi¤inde yeterli bilgi elde edilebilir. Örne¤in dü-flük testosteron ve yüksek LH düzeyleri primer birgonadal problemi düflündürürken, hem LH ve hem

de testosteron düflükse hipotalamik-hipofizer birhastal›k olas›d›r. TSH tiroid fonksiyonunun sensitifbir göstergesi oldu¤undan tiroid hastal›klar›nda ilkseçenek test olarak önerilir. Yüksek TSH düzeyi he-men hemen daima primer hipotiroidinin bir sonucu-dur, buna karfl›l›k düflük TSH düzeyi en s›k tirotok-sikoz nedeniyle ortaya ç›kar. Bu öngörüler serbest ti-roksin düzeyi ölçülerek do¤rulan›r. Yüksek kalsiyumve PTH düzeyi hiperparatiroidiyi düflündürür, bunakarfl›l›k malignite veya granülomatöz hastal›¤a ba¤l›hiperkalsemide PTH düzeyi bask›lanm›flt›r. Hiper-kortizolemi veya idrar serbest kortizol art›fl ile birlik-te ACTH süpresyonu hiperfonksiyone adrenal ade-nomlarda görülür.

Bununla birlikte, patolojik endokrin durumlarlailiflkili bazal hormon düzeylerinin normal aral›klaörtüflmesi nadir de¤ildir. Bu durumlarda iki grububirbirinden ay›rt etmek için dinamik testler faydal›-d›r. Çok say›da dinamik endokrin test vard›r, ancakhepsi feedback düzenleme prensiplerine dayan›r vebirçok yan›t endokrin eksenleri düzenleyen yolakla-r›n temelinde hat›rlanabilir. Supresyon testleri en-dokrin hiperfonksiyon durumlar› flüphesinde kulla-n›l›r. Cushing sendromunu araflt›rmak için kullan›-lan deksametazon supresyon testi örnek olarak veri-lebilir (Bölüm 2 ve 5). Stimülasyon testleri genellik-le endokrin hipofonksiyonu de¤erlendirmek içinkullan›l›r. Örne¤in ACTH stimülasyon testi adrenalyetersizlik flüphesi olan hastalarda adrenal bezin ya-n›t›n› de¤erlendirmede kullan›l›r. Di¤er stimülasyontestleri hipofizer hormon rezervini de¤erlendirmekiçin TRH, GnRH, CRH ve GHRH gibi hipotalamikreleasing faktörleri kullan›r (Bölüm 2). ‹nsülinle in-düklenen hipoglisemi hipofizer ACTH ve GH yan›t-lar›n› uyar›r. Endojen hormonlar›n azalt›lmas› veyainhibe edilmesine dayanan stimülasyon testleri dahaaz kullan›lmaya bafllanm›flt›r. Metirapon testi ilekortizol sentezinin ve klomifenle östrojen feed-back’inin inhibe edildi¤i durumlar bu duruma örnekolarak verilebilir.

SS››kk GGöörrüülleenn EEnnddookkrriinn HHaassttaall››kkllaarr››nn TTaarraannmmaass››vvee DDee¤¤eerrlleennddiirriillmmeessii

Endokrin hastal›klar›n bir ço¤u eriflkin popülasyon-da yayg›n oldu¤undan (TTaabblloo 11--33), ço¤u iç hastal›k-lar› uzmanlar›, aile hekimleri ve pratisyen hekimlertaraf›ndan tan› al›r ve tedavi edilirler. Baz› endokrinhastal›klar›n yüksek prevalans› ve klinik önemi rutinfizik muayene s›ras›nda bu hastal›klar›n bulgular›aç›s›ndan uyan›k olmay› gerektirir; yüksek risk grup-lar›nda laboratuar taramas› endikedir.



EERR‹‹fifiKK‹‹NNLLEERRDDEE SSIIKK GGÖÖRRÜÜLLEENN EENNDDOOKKRR‹‹NN VVEE MMEETTAABBOOLL‹‹KK HHAASSTTAALLIIKKLLAARRAA ÖÖRRNNEEKKLLEERR

EERR‹‹fifiKK‹‹NNLLEERRDDEE YYAAKKLLAAfifiIIKK TTAARRAAMMAA//TTEETTKK‹‹KK

HHAASSTTAALLIIKK PPRREEVVAALLAANNSSIIa ÖÖNNEERR‹‹LLEERR‹‹b SSPPEESS‹‹FF‹‹KK KKIILLAAVVUUZZLLAARR

TTAABBLLOO 11--33

Obezite

Tip 2 diabetes mellitus

Hiperlipidemi

Hipotiroidi

Graves hastal›¤›

Tiroid nodülleri veneoplazileri

Osteoporoz

Hiperparatiroidi

‹nfertilite

Polikistik over sendromu

Hirsutizm

Menapoz

Hiperprolaktinemi

Erektil disfonksiyon

Jinekomasti

Klinefelter sendromu

Turner sendromu

%23 VK‹ >30 %50 VK‹ > 25

> %6

%15-20

Kad›nlarda, %5-10Erkeklerde, %0.5-2

Kad›nlarda, %1-3Erkeklerde, %0.1

%5

Kad›nlarda, %5Erkeklerde, %1

%0.1-0.5,Kad›n >erkek

%10, çiftler

%4-7, kad›nlar

De¤iflken

Ortalama yafl 51

Amenore veyagalaktoresi olankad›nlarda s›k

%10-15

Yafll› erkeklerdes›k

%0.2, erkekler

%0.03, kad›nlar

VK‹’ni hesaplaBel çevresini ölçSekonder nedenleri ekarte etKomorbid komplikasyonlar› de¤erlendir

Yüksek risk gruplar›nda her 3 y›lda bir veya daha s›k olarak kontrol et:

Açl›k plazma glukozu (APG) > 126 mg/dLRastgele plazma glukozu > 200 mg/dLYüksek HbA1cKomorbid komplikasyonlar› de¤erlendir

En az›ndan her 5 y›lda bir kolesterol taramas›; yüksek risk gruplar›nda daha s›k

Yüksek kolesterol, KAH ve diyabettelipoprotein analizi (LDL, HDL)

Sekonder nedenleri de¤erlendir

TSH; serbest T4 ile do¤rula 35 yafl›ndan sonra 5 y›lda bir tarama

TSH, serbest T4

Tiroid fizik muayenesi‹nce i¤ne aspirasyon biyopsisi

>65 yafl kad›nlarda veya postmenapozal kad›nlarda veya riskli erkeklerde kemik mineral yo¤unlu¤u ölçümü

Serum kalsiyumKalsiyum yüksek ise PTHEfllik eden durumlar› de¤erlendir

Çiftlerin her birini incele Erkeklerde semen analizi Kad›nlarda ovulatuar siklüslar› de¤erlendirGerekirse spesifik testler

Serbest testosteron, DHEASEfllik eden durumlar› de¤erlendir

Serbest testosteron, DHEASSekonder nedenleri ekarte etGerekirse ilave testler

FSH

PRL düzeyi‹laçlara ba¤l› de¤ilse, MRG

PRL, testosteronSekonder nedenleri de¤erlendir (örn. diyabet)

S›kl›kla tetkik gerekmezKlinefelter sendromu, ilaçlar, hipogonadizm ve

karaci¤er hastal›¤›n› de¤erlendir

KaryotipTestosteron

KaryotipEfllik eden durumlar de¤erlendir

Obezite ve Fazla Tart›n›n Tan›nmas›, De¤erlendirilmesi ve Tedavisinde NHLBI Klinik K›lavuzlu¤u

Diabetes Mellitusun Tan› veS›n›flamas›nda Uzman Komite

Ulusal Kolesterol E¤itim Program› (NCEP) Uzman Paneli

Amerikan Tiroid Cemiyeti

Amerikan Tiroid Cemiyeti

Dünya Sa¤l›k Örgütü Ulusal Osteoporoz Fonu

Asemptomatik PrimerHiperparatiroidi Tan› ve Tedavisinde NIH Uzlafl› Konferans›

aHastal›klar›n ço¤unun prevalans› etnik gruplar aras›nda ve yafl ile büyük de¤iflkenlik gösterir.bDe¤erlendirme ve tedavi ile ilgili ilave bilgi için spesifik bölümlere bak›n›z. Hastal›¤›n belirti ve bulgular› olan hastalarda veya risk alt›nda olanlarda erkek tetkik gerekir. NNoott: VK‹, vücut kitle indeksi; KAH, koroner arter hastal›¤›; DHEAS, dehidroepiandrosteron sülfat; HDL, yüksek yo¤unluklu lipoprotein. Di¤er k›saltmalar için, metne bak›n›z.

ÖNER‹LEN KAYNAKLAR


DEGROOT LJ, JAMESON JL (eds): Endocrinology, 5 th ed.Philadelphia, Elsevier, 2006

Temel bilimler ve klinik bilimleri içeren kapsaml› bir en-dokrinoloji kayna¤›.

KOPCHICK JJ: History and future of growth hormone research.Horm Res 60:103, 2003

GH reseptör antagonistleri ve GH etki mekanizmas›n›de¤erlendiren hayvan modellerinin de dahil oldu¤u bü-yüme hormonu alan›ndaki derlemeler.

LARSE PR et al (eds): Textbook of Endocrinology, 10th ed.Philadelphia, Saunders, 2002

Endokrin sahas›ndaki tart›flmalar› derinlemesineinceleyen bir kaynak.

LEO CP et al: Hormonal genomics. Endocr Rev 23:369,2002

Genetik regülatuar a¤lar› ve endokrin sinyalizasyonundaha iyi anlafl›lmas›nda biyoinformatiklerin nas›l kulla-n›ld›¤›n› anlatan bir makale.

MCKENNA NJ, O’MALLEY BW: Combinatorial control of geneexpression by nuclear receptors and coregulators, Cell 108:465,2002

Biyolojik yan›tlar›n mediyatörleri olarak transkripsiyonelkoregülatörlerin önemini vurgulayan bir derleme.

NAKAE J et al: Distinct and overlapping functions of insulin and IGF-I receptors. Endocr Rev 22:818, 2001

Özellikle mürin nakavt modeller üzerinde odaklan›lm›flinsülin, IGF-I, IGF-II ve reseptörlerinin rolleri ile ilgili ge-nifl bir özet.

RIGGS BL et al: Selective estrogen-receptor modulators-mechanismsof action and application to clinical practice. N Engl J Med348:618,2003

Selektif östrojen reseptörler modulatörlerinin (SERM’ler)gelifltirilmesi, büyük bir kavramsal ve terapötik ilerlemesa¤lam›flt›r. Bu makale SERM’lerin nas›l mikst agonistve antagonist etki gösterdiklerini klinik pratikte güncelolarak nas›l kullan›ld›klar›n› özetlemektedir.

SMITH CL ET AL: Coregulator function: A key to understanding tis-sue specificity of selective receptor modulators. Endocr Rev25:45,2004

Transkripsiyonel koregülatörler, aktif transport komplek-sinin di¤er bileflenleri ile etkileflen koaktivatörleri ve kop-ressörleri kapsar. Bu genifl makalede, bu faktörler s›n›f-land›r›lm›fl ve özellikle nükleer reseptörler ile iliflkili etkimekanizmalar› aç›klanm›flt›r.

WEINSTEIN LS et al: Minireview: GHAS: Normal and abnormalfunctions. Endocrinology 145:5459,2004

Bu mükemmel makalede, Albright herediter osteodistro-fi gibi durumlar ba¤lam›nda GNAS genindeki kompleksgenetik bask›lanma (imprinting) özetlenmifltir.

harrison endokrinoloji

Documents