Endokarditt

Diagnose og Behandling

Haakon Sjursen

Haukeland Universitetssykehus – Universitetet i Bergen

2012

Hoved dokumentasjon

• American Heart Association guidelines

– Infective endocarditis. Baddour LM et al. Circulation.

2005;111:e394-e434

– Guideline Update on Valvular Heart Disease: Focused Update on

Infective Endocarditis. ACC/AHA 2008

• American Heart Association guidelines – Prevention of infective endocarditis: JADA 2008;139(1):3S-24S.

• European Heart Society of Cardiology Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of infective

endocarditis. European Heart Journal, 2009; 30, 2369-2413.)

Endokarditt

Type Årsak

Akutt Stafylokokker, β-hemolytiske streptokokker,

pneumokokker, HACEK, viridans streptokokker

Subakutt (endocarditis lenta)

Viridans streptokokker, HACEK, hvite stafylokokker

Kronisk Coxiella

• Infeksiøs endokarditt = Bakteriell, sopp

– På hjerteklaffer: nativ, ventilendokarditt

– Men også på septum, congenitte AV shunter, pacemaker-ledninger

Nå: klassifikasjon etter etiologisk agens (prognostisk):

Eksempel: Stafylokokk endokarditt, viridans streptokokk endokarditt

Forekomst • (5) 8 - 12 /100 000/år. Men økende

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012

Endokarditt Helse Bergen (HUS, DSH) 1988 -2012

1.10

Mortalitet • Tidligere studier 15-40%. Nå 9 -26% i ulike studier

• JAMA 24, 2005: : 1779 pasienter, 39 sentre, 16 land: The International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study

– S aureus Venstre 21% tricuspid 11% Nosokomial 29%

– Svensk studie: totalt 11%

– HUS 1996-2007: totalt 11%

• S aureus venstre side:16%

• S aureus tricuspid: 0%

• ikke-S aureus 9.3%

Hvordan oppstår vegetasjoner?

Fordeling av endokarditt typer

• NVIE= nativ klaff endokarditt

• IVDA= intravenøs drug addict endokarditt

• PVIE= protese (kunstig klaff) endokarditt tidlig og sen

Hvorfor er det bare noen bakterier som gir

endokarditt mens mange gir sepsis?

Bakteriers evne til å adherere til klaffer

Dextran produksjon

Fibrinogen, fibronectin binding

Endokarditt – Økning/ Endringer siste 15 år

Skyldes mer endring i mottaker-gruppene enn endring i

bakterienes virulens og resistens

1. Nye pasientgrupper

2. Endring i bakterieforekomst

3. Økt resistens/ økt kunnskap om resistens

1. Nye pasientgrupper

• Eldre øker: Flere eldre: degenerative klaffer, kunstig ventil

• Intravenøst stoffmisbruk: sterk økning – Tricuspidal endokarditt, venstresidig endokarditt

• Ventilendokarditter øker

• Flere sykehusrelaterte: 30% (mange S aureus)

– Fremmedlegemer: CVK oa intravasale tilganger, pacemakerledning,

Hjertestarter, Kargraft, Leddproteser

– Invasive diagnostiske prosedyrer: Scopi med biopsi

H.Sjursen 2007

2. Endring i bakterieforekomst

Bakterie kommentar JAMA % HUS %

Staphylococcus aureus Nå hyppigste årsak

IVDA, Dialyse, CVK,

intravaskulære linjer

Ventilendokarditt

32 33

Viridans streptokokker Avtagende 18 30

Hvite stafylokokker •S epidermidis

•S capitis

•S lugdunensis

Ventilendokarditt

(biologisk/mekanisk) 11 16.5

Enterokokker Nosokomial pga økt bruk av

bredspektrede antibiotika 11 7

Streptococcus bovis

GI tractus, Ca coli, eldre 6.5 1.6

HACEK •Hemophilus parainfluensae

•Aggregatibacter. Cardiobacterium

•Eikenella, Kingella

Periodontitt, ventilendokarditt 1.5 3.2

Viridans streptokokker ikke lenger hyppigste årsak (JAMA Nr 24, 2005, HUS 2008/2012)

3A ØKT RESISTENS

• S aureus: HA-MRSA, CA-MRSA, VISA, GISA,

• S epidermidis: MRSE, multiresistens

• Enterokokker: Aminglycosid-HGR, PRE, VRE

• HACEK: Økende β-lactamaseprod. – ampicillinresistens

Spesielt H parainfluensae og Aggregatibacter

(H.Sjursen Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130:152)

MIC & MBC • Minste inhibitoriske concentrasjon (MIC)

• Minste bactericide concentrasjon (MBC)

• Alltid MIC ved endokarditt!

• Dosering av antibiotika: Konsentrasjonen må overstige MIC i infeksjonsfokus

• Vegetasjoner er biofilm

• antistoff og fagocytter penetrerer dårlig

• Dette krever dose nok til MBC

• Vanligvis er MIC tilstrekkelig,

• Men ikke alltid!

• E-test er hurtigmåling av MIC

3. Økt kunnskap om resistens / økt resistens?

• Viridans streptokokker

– Redusert penicillinfølsomhet hos 20%

– S mutans, S mitior, Gemella o.a.

• S mutans: 27%: MBC 1.25-50, MIC <0.1

– S anginosus, S intermedius: abscessdannelse, hematogen

disseminering: Krever lenger behandling

• Abiotrophia defectiva, Granulicatella (tidl. Nutritionally variant

(deficient) streptokokker), spesialmedium m/cystein og vit. B6)

• Penicillintolerante: Normal MIC, men høy MBC

– Definisjon MBC/MIC ratio > 32 : 1 (Eks.: MIC 0.5 = MBC 16)

H.Sjursen 2007

Diagnostikk Blodkultur

• Eneste sikre blodprøve – Ta 3 x 2 blodkulturer fra 3 ulike steder.

• Negativ dyrkning – Antibiotika på forhånd 3-dobler tid til diagnosen

• ofte viridans streptokokker: lar seg lettere inaktivere temporært

– Bakterier som vokser langsomt eller dårlig:

• HACEK 72 timer eller mer i CO2

• Abiotrophia, Granulicatella 5 – 7 dager

• PCR

– Hjerteklaff: Direkte 16S DNA sekvensering: alle agens – (i blodkultur: PCR: Molzym, SeptiFast, Roche: de 25 vanligste agens

• men kun S mitis av viridans streptokokker)

Diagnose endokarditt

• Diagnosen er enkel ved – Bakteriemi med typisk bakterie

– Akutt affeksjon – TEE funn

– Perifere embolier

– Immunologiske vaskulære fenomen

• Men diagnosen er vanskelig når klassiske symptom mangler!

• Kritisk med rask og tidlig diagnose fordi – Akutt IE, særlig S aureus, kan utvikles meget raskt

– destruerer klaffene

– med akutt hjertesvikt

• Rask kirurgi er livreddende!

S epidermidis: 40% > 4

Enterokokker: 54% > 4 uker, ingen mellom 2 og 4

uker

NB! Antibiotika behandling før diagnose dobler til 3 dobler tiden

til diagnose (E.Lien et al)

H.Sjursen 2007

Symptomer og funn skyldes 4 prosesser:

1. Klaffeinfeksjon og lokale kardiale komplikasjoner

2. Aseptiske mikroembolier

3. Septiske embolier

4. Sirkulerende immunkomplekser

Vegetasjoner, insuffisiens,

stenose, abscess,

myokarditt

Hud, hjerne, nyrer, tarm, milt o.a.

• Splintblødninger, Petekkier,

• Janeway lesjoner

Hud, hjerne, nyrer, tarm, milt o.a

Hud, nyrer, øyne

• Osler knuter,

• Hematuri 35-65%

• Roths flekker retina

Det kliniske bildet er meget variert og kan involvere ethvert organ.

Sikker endokarditt: 2M, 1M + 3m, 5m

Mulig endokarditt: 1M + 1m, 3m

Major kriterium 1 - Positiv blodkultur

a) Typiske bakterier i to blodkulturer

– Viridans streptokokker

– Streptococcus bovis

– HACEK gruppen

– Staphylococcus aureus eller Enterokokker m/ mgl. primær fokus, ikke nosokomial (bør ut når ventil, nosokomial, IVDU)

b) Persisterende bakteriemi definert som funn av typiske bakterier

• i minst 2 blodkulturer tatt med > 12 timers intervall

• i alle av 3

• i >50% av minst tatt med minst 1 time mellom første og siste

c) én blodkultur med Coxiella burnettii eller Bartonella henselae

Major kriterium 2 – Ecco funn

Ekko cor viser tegn på endokardial affeksjon:

1. Oscillerende intracardial masse (vegetasjon)

• på klaffer/ støtteapparat

• på område for jetstrøm eller implantert materiale

• ved manglende annen anatomisk forklaring

2. Abscess, oftest subvalvulær

3. Ny partiell løsning av klaffeprotese

4. Ny klafferegurgitasjon

(økning/forandring i kjent er ikke tilstrekkelig.

Nyoppstått bilyd er ikke lenger major kriterium.

Økning/forandring i bilyd er heller ikke minor kriterium)

Minor kriterium 1 Predisposisjon

Predisposisjon Forekomst per

100 000

RR

Normal klaff 8 (5 – 12) 1

Mitral prolaps uten bilyd 8 1

Mitral prolaps med bilyd

Hyppig pga høyt antall

64 8

VSD 145 18

Congenitt aortastenose 270 34

Febris reumatica 400 50

Mekanisk / biologisk ventil 350 44

Tidligere endokarditt 740 92

Ventil pga endokarditt 630 79

Ventil pga tidligere ventilendokarditt 2160 270

IV stoff misbruk 150 - 2000 19 - 250

Minor kriterium 2 og 3

2. Feber > 38.0o C

3. Vaskulære funn:

• Septiske embolier: CNS, milt o.a

• Septisk lungeinfarkt

• Mykotisk aneurisme

• Intrakranial blødning

• Konjunktiva blødning

• Janeways lesjoner

– (punktblødninger hånd, fot)

Cerebrale embolier

• Særlig a. cerebri media

• 30% kliniske embolier, MR viste 65%

• Dvs 30% ikke klinisk erkjent*

3 mekanismer for intracerebral blødning:

• Hemorragisk transformation i isjemisk infarkt

• Septisk erosjon ved arteritt uten aneurisme

• Ruptur av mykotisk aneurisme

*Cerebrovascular Complications in Patients

with Left-Sided Infective Endocarditis Are Common:

A Prospective Study Using Magnetic Resonance

Imaging and Neurochemical Brain Damage Markers.

Ulrika Snygg-Martin et al. J Infect Dis. 2008;47:23

Staphylococcus aureus endokarditt

Staphylococcus aureus endokarditt og sepsis: Stafylokokkene havner på

steder med høy blodflow og danner abscesser. I bein: særlig i vertebrae

pga høy blodflow

Minor kriterium 4 og 5 4. Immunologiske funn

• Immunkompleks nedslag

– I Basalmembran

• hematuri, proteinuri (35-70%)

– Oslers knuter, hud

– Roths flekker, retina

– Reumatoid faktor positiv (40-50%)

5. Mikrobiologisk evidens:

• Positiv blodkultur som ikke oppfyller major kriterier**

• Serologiske funn på typisk bakterie

** Unntak:

– 1 blodkultur m/ Staphylococcus epidermidis

– Bakterier som ikke forårsaker endokarditt

Ofte ses samtidig Peteccier, hudblødninger (Janeways

lesjoner) og immunkompleks nedslag (Oslers knuter)

P

J

O

O

Foreslåtte minor kriterier, ikke inkludert

1. Økt SR eller CRP (normale er uforenlig m/ ubehandlet endokarditt)

2. Nydiagnostisert klubbing

3. Splenomegali

4. Mikroskopisk hematuri (hos ca 50% (35-65%))

” proteinuri 50-70%)

– hyppigst ved S aureus

Inkludering av disse kriterier ga 10% økning av sikker endokarditt!

H.Sjursen 2007

Definisjon etter de modifiserte Duke kriterier

Sikker endokarditt • Patologiske kriterier

• Typiske bakterier i blodkultur, fra vegetasjon, klaff, septisk embolus, intrakardial abscess (16S sekvensering ved negativ dyrkning)

• Histologi

– fra vegetasjon, septisk embolus, intracardial abscess

• Patologiske lesjoner som vegetasjon, intracardial abscess

• Kliniske kriterier • 2 major kriterier

• 1 major og 3 minor kriterier

• 5 minor kriterier

H.Sjursen 2007

Tricuspid endokarditt

• 95% er sprøytemisbrukere, men 50% av IVDU har venstresidig IE

• Heroin: tricuspid IE, Kokain: venstresidig IE

• S aureus > 75% av tricuspid IE

Symptomer

• Feber, hoste, hemoptyse, dyspnoe

• Smerter: Pleurale, respirasjonsavhengige

Lungefunn

– typisk bilateral, nedre ½, flere foci

• Pneumoni

• Lungeabscesser

• Septiske lungeembolier

OBS feil diagnose

Systolisk bilyd 35%, 2. h. IC rom (forsvinner ved stor lekkasje (lavt trykk)

”Tricuspid syndromet (Tricuspid triaden”)

multiple lungeinfiltrater – anemi - hematuri

H.Sjursen 2007

Ekkokardiografi funn

• TEE er bedre enn TTE for påvisning av vegetasjon:

positiv funn i 90% vs 45%

• TTE først ved:

– Initialt om TØE ikke tilgjengelig innen 12 timer

– Lav mistanke

– Når TTE funn kan forventes

• Hos barn

• Høyresidig endokarditt

Ekkokardiografiske funn som indikerer kirurgi

Valvulær dysfunksjon

• Akutt aorta- eller mitral- insuffisiens med svikt

• Hjertesvikt, ikke kompensert

• Klaffeperforasjon eller –ruptur

Perivalvulær utbredelse

• Klaffeløsning, ruptur eller fistel

• Nyoppstått AV-blokk

• Stor abscess el. økning av abscess til tross for adekvat antibiotika

Vegetasjon

• Persisterende vegetasjoner etter én alvorlig embolisk episode

• Anteriore mitral klaff vegetasjon, > 10 mm

• > 1 embolisk episode de 2 første uker av behandling

• Økt vegetasjonsstørrelse til tross for adekvat antibiotika

Kirurgi

• Kirurgi bør utføres tidlig: innen 48 timer. (Kirurg: ”innen en til to uker”)

– ved hjertesvikt

– S aureus, sopp, Pseudomonas

– ventilendokarditt

• Hjertesvikt uten kirurgi: 50% mortalitet

– Operasjons-mortalitet 2-3%

• Høyresidig med komplikasjoner/ manglende antibiotikaeffekt:

– bedre resultater med tidlig reseksjon av tricuspidklaff

Studier viser at lav terskel for tidlig kirurgi med innsetting av

ventil bedrer overlevelse i alle grupper med komplisert

endokarditt

Early surgery:

within 48 hours

Prinsipp for antibiotikavalg ved IE

Vegetasjoner

• er biofilm

• har ingen blodkar

• Dårlig penetrasjon

– av fagocytter og antistoff

Klaffer

• Lite blodkar

• Velg derfor antibiotika som:

– Kan penetrere inn i vegetasjonen

– Er bactericide

– Kan gis tilstrekkelig lenge til å hindre gjenvekst

– Har effekt i biofilm

H.Sjursen 2007

Antibiotikas penetrasjonsevne i vegetasjoner

Ulike antibiotika penetrerer vegetasjoner i svært ulik grad:

• Glycopeptider:

– svære molekyler: Teicoplanin > Vancomycin

– konsentreres på overflaten - penetrerer dårlig

• Ceftriaxon: en gradient fra overflaten mot kjernen

– (samme for alle β-lactamer)

• Fluorokvinoloner: homogen konsentrasjon gjennom klaffen

– (få kliniske studier: fremtidens behandlingsvalg??)

Den prediktive verdien av disse data er ukjent

H.Sjursen 2007

Prinsipp for antibiotikavalg ved IE

• Enormt antall bakterier i vegetasjoner

– mange i lagfase (hvilefase)

• Derfor: Kombinasjon med antibiotika

Synergisme oppnås ved å kombinere:

Celleveggsantibiotika for bakterier i vekst

+

Proteinsyntesehemmer: virker i hvilefase

Antibiotika i kombinasjon: synergisme

Celleveggsantibiotika penetrerer best – penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer

• Mest aktive mot gram positive bakterier

• Men virker kun på bakterier i vekst

• + Proteinsyntese hemmer • Prinsipp: Synergisme ved kombinasjon med aminoglykosid

• celleveggsantibiotika åpner opp celleveggen slik at

proteinsyntesehemmere slipper inn.

Penicillin G 2 g x 6 eller kloxacillin 2 g x

+ Gentamicin 4 - 5 mg/kg x 1

Empirisk behandling av nativ IE og ved negativ dyrkning

Valg Varighet uker

Streptokokker mest

sannsynlig

Penicillin G 2g x 6

+ Genta 5 mg/kg x 1

4-6

2

Stafylokokker mest

sannsynlig

Kloxacillin 2g x 6

+ Genta 5mg/kg x 1

6

4 ved tricuspid

2

Terapisvikt

HACEK, Gram

negative

Ceftriaxon 2g x1

+ Genta 5-6mg/kg x 1

4-6

2

Se Nasjonale retningslinjer for bruk av antibiotika i sykehus

http://helsedirektoratet.no/Om/hoyringar/Sider/nasjonale-retningslinjer-for-bruk-av-

antibiotika-i-sykehus.aspx

Stafylokokker - Ventil IE

MSSA, MSSE Antibiotika Varighet uker

Cloxacillin

+ Rifampicin

+ Genta

6-8

6

2

Pc allergi non-type I Cefuroxim

+ Rifampicin

+ Genta

6-8

6

2

MRSA, MRSE

også Pc allergi type I Vancomycin

+Rifampicin

+ Genta

6-8

6

2

Linezolid*

+Genta

Daptomycin

6-8

2

6

HACEK - Nativ og Ventil IE *

Antibiotika Varighet uker

Ampicillinfølsom Ampicillin 4

Ampicillinresistens

(H parainfluensae

og Aggegatibacter )

Ceftriaxon

el.

Ampicillin-

sulbactam**

3g x 4

el.

Ciprofloxacin

400 x 2

4

4

4

* Samme regime i 6 uker ved ventil **Unisyn (ikke registrert i Norge

Når henvise endokarditt pasienten videre? Hvor?

Til sykehus med:

Hjertekirurg

+

Infeksjonsspesialist

+

Ekkokardiolog

Når?

• Økende/ betydelig hjertesvikt

• Periannulær abscess/fistel

• Stafylococcus aureus

• Enterokokker

• Candida

• Ventilendokarditt

• Residiverende embolier

• Nyresvikt

• Diabetes

• Behandlingsvikt

• Minste indikasjon på kirurgi

• Dårlig pasient – uklar lidelse

Spørsmål 1

Antikoagulasjon ved venstresidig endokarditt?

1. Fortsette

2. Stoppe

3. Vet ikke

Anbefaling:

Antikoagulasjon ved endokarditt

• Rett svar: 1 Stoppe

• Høyresidig: Antikoagulasjon kun ved lungeemboli

• Venstresidig: Antikoagulasjon er kontraindisert pga. fare for:

– intracerebrale blødninger, subaraknoidalblødning,

aneurismeblødning i embolisk lesjon

• Ikke antikoagulasjon ved nativ klaff eller biologisk ventil

• Viktigst er antibiotika:

– CNS embolier falt fra 35-65% før antibiotika

– Til 4,8 episoder/1000 pasientdøgn etter 1 uke og til 1,7 etter 2 uker

med antibiotika. The relationship between the initiation of antimicrobial therapy and the incidence of stroke in infective endocarditis: an

analysis from the ICE Prospective Cohort Study. Dickerman et al. Am Heart J. 2007;154(6):1086

Antikoagulasjon ved ventil endokarditt

Økende antall pasienter med mekanisk ventil endokarditt.

Trenger antikoagulasjon for å redusere embolifare og ventil dysfunksjon

• Terapeutisk dialemma:

– Fortsatt antikoagulasjon ved ventilendokarditt øker risiko for blødning i

en septisk embolus pga svekket arterievegg

– Stopp av antikoagulsajon øker risikoen for trombedannelse i ventilen

som igjen øker embolifaren

Spørsmål 2

• Antikoagulasjon ved mekanisk ventil

endokarditt?

1. Fortsette

2. Stoppe

3. Vet ikke

Mekanisk ventilendokarditt - Antikoagulasjon

• Rett svar er 1. Fortsette, men ikke med marevan

ESC GUIDELINES, AHA GUIDELINES:

Uten cerebral blødning (ingen eller kun isjemisk foranding):

• Fortsette, men erstatte Marevan med ufraksjonert heparin i 2 uker

Ved cerebral blødning:

• Stoppe all antikoagulasjon i 2 uker.

• Starte igjen med ufraksjonert heparin etter 2 uker m/antibiotika

og signifikant fall i temperatur, CRP og LPK

• Men også stoppe ved S aureus med CNS emboli uten blødning.

• Starte igjen etter 2 uker med antibiotika

Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis.

European Heart Journal, 2009; 30, 2369-2413.)

Pasient med kongenitt aortastenose. Biologisk (bovin) aortaventil 2003, marevan.

20.11.08 innlagt med S aureus endokarditt. MR 21.11: infarkt med blødning. Fortsatte

med Marevan.

Akutt forverrelse 27.11: CT caput viser økende blødning

MR 21.11.08 CT 27.11.08

Nye Norske retningslinjer for antibiotikaprofylakse

mot infeksiøs endokarditt

Norsk cardiologisk selskap – kvalitetsutvalget

Referanse: Circulation 2007, ESC Guidelines 2009

Profylakse anbefales til pasienter med:

• Tidligere gjennomgått endokarditt

• Innsatte klaffeproteser

• Cyanotiske, medfødte hjertefeil som ikke er reparert

(singel ventrikkel, TGA, Fallot etc.)

• Hjertetransplanterte med klaffefeil

Spørsmål 3

Når skal antibiotika profylakse gis?

1. Ved tannbehandling

2. Tannbehandling og kirurgi

3. Tannbehandling, kirurgi og biopsi på infisert vev

4. Tannbehandling, kirurgi i infisert vev og biopsi i respirasjons-

tractus

5. Ved alle kirurgiske inngrep og invasive prosedyrer

Prosedyrer der profylakse anbefales:

1.Tannbehandling: Ekstraksjon, fjerning av

tannstein, manipulering av rotkanaler,

periapicale regioner og perforasjon av

munnslimhinne, dvs. all blodig tannbehandling.

2. Kirurgi på infisert vev

3. Invasive prosedyrer i respirasjonstraktus som medfører incisjon eller biopsi av slimhinne

• Rett svar : 4

Standard antibiotikaprofylakse

Peroralt:

Amoxicillin 2 g (4 kapsler á 500 mg)

(barn: 50 mg/kg, maks 2 g)

Gis 1 time før prosedyre.

Parenteralt (Kun når peroral ikke kan gis):

Ampicillin 2 g i.v. eller i.m.

(barn: 50 mg/kg, maks 2 g)

30 min. før prosedyre.