Gyógyszerek

korszerű formában

Kiss Éva

Eötvös Loránd Tudományegyetem

Kémiai Intézet

Határfelületi és

Nanoszerkezetek Laboratóriuma Mátrafüred 2011.

Gyógyszerhordozó rendszerek

Főbb hagyományos

gyógyszerhordozók,

gyógyszerformák:

tabletta

por, kapszula

oldatok (injekció, cseppek)

kenőcsök

Fejlesztések:

tapasz

retard kapszulák, filmtabletták

Hátrányok: gyakori adagolás

nagyobb mennyiség

több mellékhatás

Mátrafüred 2011.

3

Kolloidális gyógyszerhordozók

Mikro- és nanorészecskék

Megoldható:

„a csomagolással”

nem vízoldható hatóanyag bevitele,

érzékeny hatóanyag bevitele

nagyobb diszperzitásfok, jobb eloszlatás,

jobb biohasznosulás

kisebb dózis,

ritkább gyógyszerbevitel

a hatóanyag célbajuttatásával a

mellékhatások mérséklése

Korszerű gyógyszerhordozók:

késleltetett hatóanyagleadás

szabályozott hatóanyagleadás

célzott hatóanyagtranszport

lokalizált hatóanyagleadás

A mikro- és nanorészecskék

mérete,

típusa,

összetétele,

szerkezete

Mátrafüred 2011.

Méretek

Nanorészecskék

vírus

kapilláris

vérlemezke vörös vérsejt

baktérium

Mátrafüred 2011.

Kolloidális gyógyszerhordozók

liposzómák dendrimerek szilárd részecskék

Nanorészecskék

1-200 nm

Mátrafüred 2011.

Részecskék osztályozása

polimer-hatóanyag konjugátum

dendrimer,

keresztkötött polimer gél,

polimer mikrorészecskék (polimerizáció, vagy emulziós módszer)

polimer nanorészecskék (polimerizáció, vagy lecsapás)

liposzómák (lipidből),

nioszomák (nemionos tenzidből)

poliszomák (blokk-kopolimerből)

poliplexek

kolloszómák

Szerves molekulák, egyetlen szintetikus molekula, kovalens kötésekkel

és nagy molekulatömeggel:

Kisebb molekulákból, önrendeződéssel előálló aggregátumok:

(vezikula típusú gyógyszerhordozók)

Kolloidális gyógyszerhordozók

Mátrafüred 2011.

Zachary: Fabrication of Micellar Nanoparticles for Drug Delivery Through the Self-Assembly of Block Copolymers

Progr in Polym Sci (2008)

Lipidek aggregátumai: liposzómák (1965)

Zárt, gömbalakú, üreges

szerkezet vizes közegben

Ultrahang kezelés

többrétegű

multilamellás (hagyma)

d: ~500nm, turbid rendszer

Mátrafüred 2011.

Vezikulumok, liposzómák

egyrétegű, d: 50nm,

transzparens rendszer

Sok foszfolipid kettősréteg közöttük vízzel.

Hidrofób vegyületek (zöld) a foszfolipid

kettősrétegbe illeszkednek,

a hidrofil vegyületek (piros) a rétegek közötti

vizes fázisban helyezkednek el.

Többrétegű liposzóma: nagy kapacitás

Liposzómák

A liposzóma befogadása a sejtbe:

összefolyás

a sejtmembrán hasonló

lipid

kettősrétegével

Mátrafüred 2011.

Liposzómák

Vezikulumok, liposzómák

Gyógyszerhordozó

Passzív

méret, töltés, lipidösszetétel, koleszterintartalom

Aktív (1980-

specifikus biológiai kölcsönhatás: glikolipiddel, antitest-antigén

Gyors kiürülés elleni felületmódosítás: ”LOPAKODÓ” liposzómák

polimerburkolat (PEG), hetekig cirkulál a vérben… (1990-

az aggregátum megbomlása, jövő: ”jelre való nyitás”

Mátrafüred 2011.

Hidrofil és hidrofób hatóanyagokra is, stabilitás

irányítás, mellékhatás csökkentése

Hatóanyag leadás:

Idegen anyagok az élő szervezetben a gyógyszerhordozó rendszerek is

természetes védekezés: kiürülés

összetétel, felületmódosítás, kedvező „bioválasz”

Méret növelhető, szűk méreteloszlás

Felületi funkcionalizálás

Poliszómák

Célzott terápia

Mátrafüred 2011.

hidrofil hatóanyag

hidrofób hatóanyag

Müllner: Clickable, Biocompatible and Fluorescent Hydrid nanoparticles for Intracellular Delivery and

Optical Imaging. Biomacromolecules (2010) 11, 390.

Poliszóma stabilitásának növelése:

az aggregátum kialakulása után polimerizáció,

keresztkötések kialakítása

Poliszómák

Polimer nanokapszulák

Vízoldható polielektrolít rétegenkénti adszorpciója nanorészecskén:

A minta részecske lehet:

polisztirol

szilika

biokolloid

A rétegek kialakítása után a mag

(a héjszerkezet megtartásával)

kioldható, lebontható Gyógyszerhordozó:

a polimerek megválasztásával, méretével, töltésviszonyaival, a pH-val, az

elektrolitkoncentrációval szabályozható a kapszula permeabilitása, és így programozott

gyógyszerleadás valósítható meg

Gélbe ágyazott hatóanyaggal töltött

nanokapszula

A gél degradációja miatt nyomásnövekedés,

ami felpattintja a kapszulát, és egyszerre

szabadul ki a hatóanyag

Dendrimerek

Gömbalakú polimer molekulák, molekulaszerkezet: fa, ágakkal

Poli(amindo amin)

egy kis magmolekulára épített kémiai héjak, minden héj egy-egy generáció

Héj: két monomer váltakozó rétege: akrilsav és diamin

0. generáció

2. generáció Mátrafüred 2011.

Dendrimerek, csillag polimerek

Elágazó makromolekula szabályozható mérettel és alakkal.

Nanoméretű, stabil, monodiszperz, nagyszámú funkciós csoporttal a felületén.

Alkalmazás gyógyszerhordozóként

Dendrimer, mint irányított gyógyszerhordozó.

A poliamidoamin dendrimer előnyei: stabil, 5 nm-nél kisebb,

átjut az érfalon és be a tumorsejtbe, nem vált ki

immunreakciókat, sok funkciós csoportja van:

acetilezett PAMAM-ra folsav kapcsolás, ami az irányító,

a metotrexát, ami a hatóanyag, és fluoreszcens szinezék,

ami a nyomkövetést biztosítja.

Az egyszerű hatóanyaghoz képest szignifikáns, 10x-es hatás.

hatóanyag hatóanyag

Poliamidoamin

PAMAM

Polimer gömböcskék

Hatóanyag szállítására és

szabályozott leadására képes

részecskék

biodegradábilis, biokompatibilis

polimerből.

Gyógyszerhordozó: programozott, célzott hatóanyag transzport

Kis méret – nagy felület

Alkalmazás: orális, intravénás, nyálkahártyán át (orrspray, tüdő)

20 µm

Előállítás: emulzió vagy v/o/v kettős emulzió,

oldószerelpárologtatás,

lecsapás oldószercserével

Mátrafüred 2011.

19

Polimer gömböcskék

a polimer mátrix hidrolízis útján

degradálódik:

duzzadás, erózió és porozitás

növekedés,

diffúzió

a hidrolízis termékek nem

toxikusak

Hatóanyagfelszabadulás:

Poliészter típusú polimer: PLA, PLGA kopolimer,

biodegradábilis, biokompatibilis

Mátrafüred 2011.

Polimer mikrogömböcskék

A hatóanyagfelszabadulás üteme szabályozható a

porozitással és a

hidrolízis sebességével (kopolimer összetétele, sztereoregularitása,

kristályosság foka)

100 µm körüli mag/héj szerkezetű PLGA

mikrogömböcske nanopórusos szerkezettel, a

hatóanyag kioldódása után

Mátrafüred 2011.

Tűhegy

mikrorészecskékkel

(SEM felvétel, Nanomi)

Miért fontos a méretszabályozás?

A hatóanyag jobban injektálható,

az injekció kevésbé fájdalmas.

Fagocitózissal nem fog

idő előtt eltávozni a szervezetből

Polimer mikrorészecskék

Lee: Double-walled microspheres for the sustained release of a highly water soluble drug: characterization

and irradiation studies . J. Controlled Release, 83, 437-452 (2002).

(A) Etanidazol-t tartalmazó

mikrogömb,

PLLA:PLGA (2:1);

(B) üres mikrogömb,

PLLA:PLGA (1:1);

(C) üres mikrogömb,

PLLA:PLGA (2:1);

(D) üres mikrogömb,

PLLA:PLGA (2.5:1).

100 μm

Az előállítást a két polimer eltérő oldhatósága teszi lehetővé.

Programozott, késleltetett hatóanyagleadás

Elektronmikroszkópos

keresztmetszeti felvételek

Kettősfalú polimer mikrogömböcskék

Elektronmikroszkópos felvételek: PLGA + PEG8000

Wang: Controlled Release Devices for Chemotherapy and Radiotherapy Applications. Biomaterials, 23 3555-3566 (2002).

A morfológia és a

hatóanyag felszabadulás

5% PEG

10% PEG

5 μm

%

nap

függ az összetételtől,

az adalék mennyiségétől

és típusától

Polimer keverék mikrorészecskék

24

Nanorészecskék előállítása

Szerves fázis:

PLGA+hatóanyag

Vizes fázis

stabilizátor

Emulziós/ oldószer elpárologtatási módszer

Nanoprecipitációs módszer - oldószercsere

tisztítás,

liofilizálás

keverés

A keletkező részecskék sztérikus

stabilizálása

Hidrofilizálás: felületi

biokompatibilitás

Rediszpergálhatóság

szerves oldószer

elpárologtatás d <200nm

Mátrafüred 2011.

Polimer nanorészecskék

1 μm 1 μm

Nanoprecipitációval előállított PLGA nanorészecskék

Kiss: Nanoencapsulation of antitubercular drug isoniazid and its lipopeptide conjugate J. Disp. Sci

Technol. (2011)

A méret a passzív irányítás eszköze

100 200 300 400 500 6000.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

Vrel

d /nm

INH

pal-T5-(INH)

2

A 40% hatóanyag nanokapszulázása

méretnövekedést okozott

„üresen” 40% hatóanyaggal

Reszponzív nanoszerkezetek

Reszponzív rendszerek

A környezetre érzékeny polimerek,

oldható-nemoldható átmenet

egy kritikus hőmérsékleten

Poli(N-izopropil akrilamid) pNIPAM,

Poli(etilén oxid) PEO

T ( >LCST)

Megnyúlt láncok kollapszus

Oldat fázisszeparáció

(Átlátszó opálos)

Duzzadás összehúzódás

Nedvesedés hidrofób jelleg

Mesterséges izom

Szeparációs membrán

Kémiai szelep

Gyógyszerhordozó

LCST ~ 35oC!

Magasabb hőmérsékleten a hatóanyag

hirtelen felszabadul, kipréselődik a

pNIPAM gélből

Cellulóz

membránba

zárva,

szabályozható

a

felszabadulás

Nanogél részecske, kb 500 nm átmérőjű

Polimer nanogél gömböcskék

poli Nizoprpilakrilamid

vízoldható polimer keresztkötött

térhálója, vízzel duzzaszva

SMART

Hatóanyag leadás:

a hőmérséklettel változik a polimer

oldhatósága,

a részecske

testhőmérséklet közelében

kollapszust szenved,

ez a gélben elhelyezkedő hatóanyag

kipréselődéséhez vezet.

3μm

Mátrafüred 2011.

Gyógyszerhordozó rendszerek

Gyártás és ellenőrzés

tisztaság, sterilitás

Hatóanyag leadási paraméterek, bioekvivalencia

vizsgálatok

Minőségi követelmények:

Nanotechnológiai paraméterek

részecskeméret és részecskeméret eloszlás

fajlagos felület, felületkémia, felületi borítás, porozitás

hidrofilitás, felületi töltéssűrűség

stabilitás, aggregáció, fehérje adszorpció

Mátrafüred 2011.

Köszönöm a figyelmet!

Kiss Éva

Eötvös Loránd Tudományegyetem

Kémiai Intézet

Határfelületi és

Nanoszerkezetek Laboratóriuma Mátrafüred 2011.