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Grüne Gentechnik

Risikodiskurs update

Angelika Hilbeck

Swiss Federal Institute of Technology, Zurich, Switzerland

New techniques developed to ‘edit’ genomes in a more ‘targeted’ way than previous GE techniques

Recognizes 3 base‐pairs (nucleotide‐triplets)

Recognizes single nucleotides (1 base‐pair)

RNA‐guided editing tool for genome engineering. Can delete larger pieces of DNS

ZINC FINGER, TALEN, CRISPR ….

All are derived from bacterial gene repair and defense mechanisms against viral intruders

Most work via gene disruption and silencing/deleting genes

A few (e.g. ZFN3) can at best transfer/’edit’ (silence/delete) single genes = simple traits – as limited possibilities as before

POSSIBILITIES OF NEW GENETIC MODIFICATION TECHNIQUES

INTERESTINGLY!

All ‘praise’ site-specificity as superior to random insertion of earlier transgenic technologies.

Note: Previously, site-specificity was deemed irrelevant-transgenic technologies claimed superiority over breeding because of known sequence of inserted piece of DNA

RISKS OF NEW GENETIC MODIFICATION TECHNIQUES

Postulated advantages:

• ‘Site’- specificity – superior to random insertion of known sequence! Increased precision –improved control – more safety!

• No ‘recombinant’ gene transfer necessary –more safety

• No ‘baggage’ from regulatory and other elements – more safety

Aim: generate a ‘novel’ organism not considered GMO to avoid regulations BUT still ‘novel’ invention to enjoy strict private property rights –PATENTS

Issues of Risk Discussion

All remain risky:

• re-arranging genes• interfering with gene functioning • interfering with epigenetically modified

genes

Hardly any systematic safety studiesFocus – product development

Risks – ZNFs & TALEN- Failure rate of cleaving at all or at right site still

substantial (20-50%)*

- Off-target cleavage events may also promote random integration of donor DNA**

- Lack sufficient resolution to target single-nucleotide polymorphisms (SNPs), precise boundaries of genetic elements*

- More effective than ZNFs but higher “mutagenesis at off-target sites can lead to cytotoxicity”*

*Segal & Meckler 2013. Genome engineering at the dawn of the golden age. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 14: 135-58; ** Durai S, Mani M, Kandavelou K, Wu J, Porteus MH, Chandrasegaran S (2005). Zinc finger nucleases: custom‐designed molecular scissors for genome engineering of plant and mammalian cells. Nucleic Acids res. 33: 5978–90

Risks - CRISPR:

Cutting DNA at places where the sequence is similar but not identical to that of the guide RNA

Disrupting/deleting knock-on functions

Disrupting/deleting epigenes

Gene manipulations may end up turning down, or off, genes other than those that were targeted

‘Applied engineering’ field of molecular biology still builds on ‘central dogma’:

- Genetic information is conveyed by DNAsequences only (construction instructions)and

- a particular DNA sequence will code for the same and the only gene product - in both the donor and the recipient organism

- Plasticity, variability and diversity are problems and road blocks

State of ‘disconnect’ between knowledge groups

‘Dogma’ hielt sich bis ins Jahr 2000!

Liang, F., et al. 2000. "Gene Index Analysis of the Human Genome Estimates Approximately 120,000 Gene," Nature Genetics 25, 239‐40.

International Human Genome Sequencing Consortium

February 15, 2001:…estimated only about 30,000 to 40,000 protein-coding genes…

2003: 24,500 or fewerPennisi, E. 2003. "Gene Counters Struggle to Get the Right Answer," Science 301, 1040-1041

October 2004:… reduce the estimated number of human protein-coding genes … to only 20,000-25,000, a surprisingly low number for our species

Since 2007: The current consensus predicts about 20,500 genes, ….

“….estimate came as a shock to many scientists because counting genes was viewed as a way of quantifying genetic complexity.”http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/faq/genenumber.shtml

Nematode (C. elegans) = ca. 20 000 genes

Mouse = ca. 22 000 genes

Maize = ca. 32 000 genes

Rice = 40 000 – 56 000 genes

Organisms are more than the sum of ist parts anddo not function (linear) mechanistically (1 gene = multifunctional, many possible products)

„Biology NOT another physics!“

Paradigm shift in basic genetics

Gene networks … multidirectional flow of information (instructions) & feedback circuits

Regulatorisches Netzwerk bei der Mesodermbildung, Teil 2. Die Bindung der Regulatorproteine Tcf7 (rot), Lef1 (violett), Brachyury (grasgrün), Tbx6 (dunkelgrün), Snail1 (türkisblau), Srf (marineblau) an die Promotoren ihrer Zielgene imkaudalen Bereich von Mausembryonen wurde mithilfe der ChIP‐Methode sichtbar gemacht und nach bioinformatischenAnalysen in Form eines Netzwerks dargestellt. Ein Teil der Zielgene wird von mehreren Regulatorengemeinsam, andere von einzelnen kontrolliert.

http://www.mpg.de/417604/forschungsSchwerpunkt?c=166522

Zellkern ein Ökosystem?

Nucleus = Ecological system

- complex (not necessarily complicated)- non-linear (feedback-)processes and functions- Multiplicity and redundancy (error-friendly!)- Real-time adaptation results in constantly(co-)evolving systems (cooperation!)

Key for survival: Variability, diversity andstringent rules (barriers – but not absolute)

EMERGENCE and (simple) algorithms!

complex ADAPTIVE (learning) SYSTEMS, that rather resemble fluids than static objects

The big Disconnect!!

The KNOWN

PredictabilityReduction to certaintyControl

A disconnecting filter

Biology PlasticityEcology UnpredictabilityGenetics Variability

Biology PlasticityEcology UnpredictabilityGenetics Variability

The KNOWN

PredictabilityReduction to certaintyControl

A disconnecting filter

FILTER Effect: Variability & diversity is ‘Noise’ in need of control by engineering

The effects of gene expression noise, mutation, cell death, undefined and changing extracellular environments, and interactions with cellular context currently hinder us from engineering single cells with the confidence that we can engineer computers to do specific tasks.

In need of control and improvement!

Andrianantoandro E, Basu S, Karig DK, Weiss R

HolistischeNutzenvereinnahmungvs enge RisikoanalyseFokus Zieleffekt• Kontrolle• Wissen• Präzision

AusgewogenesVerhältnis in Breite der Risikoanalyse gemessenan Nutzenanalyse• Nichtzieleffekte• Nichtwissen• Unsicherheit

Konkurrierende Narrativen/Typen

Umweltrisiko Diskussion

TYP I TYP II

Vorteile – NutzenRisiken

Nicht vorsorglich

vorsorglich

Welches Risikoabschätzungsmodelmöchten wir?

Asymmetrisch -Nutzen

Symmetrisch, eng gefasst

Symmetrisch, breiter gefasst

Asymmetrisch –Risiken

Vorteile – Nutzen

vorsorglich

Momentanes Modell


Nicht vorsorglich

Risiken





Bt Pflanzen

Pestizid-intensive, agrar-industrielleRohstoffproduktionssysteme

-

• Keine Pestizidanwendung gegenZielschädlinge – geringere Exposition und Gefährdung der Umwelt und Menschen

• Vereinfachte Schädlingskontrolle• Wirtschaftlicherer Anbau• Mehr Einkommen, besseres Leben, etc

Reduzierter Pestizideinsatz

gegenZielschädling

Insekten-resistente Pflanze

Breiter ‘holistischer’ Nutzen – Gentechnik -relevant

Bt Toxin

+

Erhöhter Pestizideinsatz

gegenNicht-Zielschädlinge


Bt Toxin

Breite ‘holistische’ Risiken – nicht gentechnik -relevant

+




Bt Toxin


Geht so …..

+




Bt Toxin


+

Enge, reduktionistische Risikoabschätzung

Bt ToxinMaispflanze

+

Pflanze getrennt von eingefügtemneuartigen Toxin = grundsätzlich‘sicher’ deklariert

Bt ToxinKonzept der ‘substantiellenÄquivalenz’

+

Pflanze getrennt von eingefügtemneuartigen Toxin = grundsätzlich‘sicher’ deklariert

Bt Toxin

Neuartiges Bt Toxin isoliertvon Pflanzenkontextbetrachtet

Neuartiges Bt Toxin isoliertvon Pflanzenkontextbetrachtet

Geprüft nach Pestizidrichtlinien:Einmalige Akuttoxizitätstests mitisolierten, mikrobiellhergestellten Bt Toxinen und universellen OECD Standardorganismen(Surrogat-Organismen,kommen nicht in Agraröko-system vor)

Bt Toxin

+

…systemische RISIKEN/adverse Effekte :

• Resistenzen in Zielorganismen (Südafrika, Südamerika, Indien, USA)

• Sekundärschädlinge• Auswirkungen auf Nichtzielorganismen in Nahrungskette

(einschl. nützlicher Insekten) – Biodiversitätsauswirkungenim Feld

• Zunahme des Pestizideinsatzes (gegen Ziel- und Sekundärschädlinge)

Bt Toxin

+

…systemische RISIKEN/adverse Effekte :

• Resistenzen in Zielorganismen (GRASSIEREN in Südafrika, Südamerika, Indien, USA) – BIG BATTLES!!!

• Sekundärschädlinge• Auswirkungen auf Nichtzielorganismen in Nahrungskette

(einschl. nützlicher Insekten) – Biodiversitätsauswirkungenim Feld

• Zunahme des Pestizideinsatzes (gegen Ziel- und Sekundärschädlinge)

Bt Toxin

HolistischeNutzenvereinnahmungvs enge RisikoanalyseFokus Zieleffekt• Kontrolle• Wissen• Präzision

AusgewogenesVerhältnis in Breite der Risikoanalyse gemessenan Nutzenanalyse• Nichtzieleffekte• Nichtwissen• Unsicherheit

Konkurrierende Narrativen/Typen

Umweltrisiko Diskussion

TYP I TYP II

KEIN PROBLEM- externalisiert!

VIELE PROBLEME- internalisiert!

Prinzip der Konzentrierung der Gewinne und Sozialisierung der Risiken und Schäden

Planetarische Grenzen überschritten – der sichere‘Spielraum’ für die Menscheit

9 Planetarische Lebens-erhaltungssysteme

Rockström et al., Nature 2009

Der Planet istim Begriff einenmassiven ‘Shift’ – abrupterSystemwechselzu erleben


Nicht vorsorglich

vorsorglich







Nicht vorsorglich

vorsorglich

Momentanes GVO Hersteller-Modell







Nicht vorsorglich

Vorsorge-Prinzip in EU Vertragverankert!






Gefordertes umwelt-relevantes Modell für Europa

THANK YOU!!

+

Glyphosat-basierte HerbizideGlyphosat-resistente GV Pflanze

• Pflugloser Anbau (Kostenersparnis)Kollateralnutzen: Reduziertes Bodenerosionsrisiko

• Anwendung weniger schädlicher Herbizide• Vereinfachtes Unkrautmanagement• Wirtschaftlicherer Anbau

Breiter, ‘holistischer’ Nutzen durch Einsatz von Totalherbizid

+

…RISKEN/adverse Effekte durch ‘EinsatzTotalherbizid’ nicht gentechnik-relevant (= KeinGVO Effekt):

+

Und das geht so…..

…RISKEN/adverse Effekte durch ‘EinsatzTotalherbizid’ nicht gentechnik-relevant (= KeinGVO Effekt):

+

Neue GV Pflanze

Einsatz TotalherbizidNeue GV Pflanze isoliert von

Neue GV Pflanze Einsatz Totalherbizid

Frühere Pestizidzulassung

Pflanze

GV Protein+ DNA

Pflanze

GV Protein+ DNA

Pflanze = sicher

GV Protein+ DNA

Nichts Neues für Sicherheit, nurErsatzenzym

Nichts Neues für Sicherheit, nurErsatzenzym

Keine relevanten, zu testendenSicherheitsfragen

GV Protein+ DNA

Substantiell Neues, Erfindung

Striktester Schutz – Patente!

GV Protein+ DNA

+

RISIKEN/adverse Effekte durch Herbizideinsatz alsnicht technik-relevant (= Kein GVO Effekt) negiert:

• Einseitige Anwendung von Roundup führte zu massivenResistenzen und Superunkräutern

Anwendung alter, toxischerer Herbizide nötig• Gesundheitseffekte durch massiven Einsatz von Roundup• Enorme Rückstandsproblematik im Erntegut• Grosse Umweltprobleme: reduzierte Aktivität der

Bodenmikroben, reduzierte Mikronährstoffverfügbarkeit, erhöhte Düngung nötig, massiv reduzierte Biodiversität

Dokumentierte Schäden und Risiken:

+

RISIKEN/adverse Effekte durch Herbizideinsatz alsnicht technik-relevant (= Kein GVO Effekt) negiert:

• Einseitige Anwendung von Roundup führte zu massivenResistenzen und Superunkräutern

Anwendung alter, toxischerer Herbizide nötig• Gesundheitseffekte durch massiven Einsatz von Roundup• Enorme Rückstandsproblematik im Erntegut• Grosse Umweltprobleme: reduzierte Aktivität der

Bodenmikroben, reduzierte Mikronährstoffverfügbarkeit, erhöhte Düngung nötig, massiv reduzierte Biodiversität

Kein Risiko

Dokumentierte Schäden und Risiken:

Experience with crop genetic engineering – genetic ambiguity!

The terminator sequence got lost!

At least 4 ‘unintended’ RNAs synthesized from added transgenic DNA containing sequences from both plant genomes and engineered construct.

Relevance for Risk Assessment:Unknown consequences – don’t look – don’t see! We were lucky?

Cartagena Protocol; Article 3, Use of Terms

g) ‘Living modified organism’ means any living organism that possesses a novel combination of genetic material obtained through the use of modern biotechnology;

h) ‘Living organism’ means any biological entity capable of transferring or replicating genetic material, including sterile organisms, viruses and viroids;

i) ‘Modern biotechnology’ means the application of:a. In vitro nucleic acid techniques, including recombinantdeoxyribonucleic acid (DNA) and direct injection of nucleic acidinto cells or organelles, or

b. Fusion of cells beyond the taxonomic family, that overcomenatural physiological reproductive or recombination barriers and that are not techniques used in traditional breeding and selection;

REGULATIONS – fit for purpose?

Husby, J. 2007. Definitions of GMO/LMO and modern biotechnology. Biosafety First, Chap 3

EU Directive 2001/18/EC, Article 2, 1) 2, 2a, 2b and article 3, Article 2, Definitions

1) ‘Organism’ means any biological entity capable of replication or of transferring genetic material;

2) ‘Genetically modified organism (GMO)’ means an organism, with the exception of human beings, in which the genetic material has been altered in a way that does not occur naturally by mating and/or natural recombination;

Within the terms of this definition:a) Genetic modification occurs at least through the use of the techniques listed in Annex I A, part1;…


Husby, J. 2007. Definitions of GMO/LMO and modern biotechnology. Biosafety First, Chap 23

ANNEX I A, TECHNIQUES REFERRED TO IN ARTICLE 2(2)PART 1Techniques of genetic modification referred to in Article 2(2)(a) are inter alia:1) Recombinant nucleic acid techniques involving the formation of new combinations of genetic material by the insertion of nucleic acid molecules produced by whatever means outside an organism, into any virus, bacterial plasmid or other vector system and their incorporation into a host organism in which they do not naturally occur but in which they are capable of continued propagation;

2) Techniques involving the direct introduction into an organism of heritable material prepared outside the organism including micro-injection, macro-injection and micro-encapsulation;

3) Cell fusion (including protoplast fusion) or hybridisationtechniques where live cells with new combinations of heritable genetic material are formed through the fusion of two or more cells by means of methods that do not occur naturally.


300 Wissenschaftler, PhD, aus Biologie, Medizin, Ökologie, Jura, Soziologie haben unterzeichnet

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