Nathalie GASPAR

Sarcome d’Ewing Phases I/II

GROUPOS

26/06/2014

Sarcome d’Ewing

En 1ère ligne Récidives

!  Patients réfractaires !  Patients métastatiques autres que

pulmonaires isolés

!  Toutes OS à 5 ans 8-15%

Facteur prono principal : délai diagnostique

1ères récidives locales isolées après EE99-R1

34%

27%

EE99-R3

Ladenstein R. et al. JCO 2010

2258122939691013194484

11261728

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 1 2 3 4 5 6Years from recurrence

Local recurrence only, n=39

Distant relapse, n=84

Combined recurrence, n=28

At risk

Overall survival

EE99-R1 RL. Article en préparation

Sarcome d’Ewing en Récidives: Recommandations (SFCE)

CPT11-TMZ x 2

Réponse Pas de réponse

Phase II CPT11-TMZ x 2

Si pas d’ATCD de BUMEL ! Cytapherese et BUMEL

Si BUMEL 1ere ligne ! CPT11-TMZ x 4

TTT local lésions résiduelles 3

Sarcome d’Ewing en Récidives: Autres protocoles

Sarcome d’Ewing en récidive : quelle chimiothérapie ?

!  Sponsor: University of Birmingham !  PI : Martin McCabe, Manchester !  Financement européen : FP7 – WP2 !  Protocole enregistré ISCRTN 31/03/2014 : attente de réponse !  Soumission aux authorités UK : bientôt !  Objectif d’ouverture en UK sept 2014 !  Ouverture en France via EORTC, nb de centres limités (lesquels ?)

rEECur

rEECur

!

RESPONSE ASSESSMENTS

C1 C3 C4 C2 C5 C6

TC

GD

IT Decision to stop treatment, give myeloablative therapy or continue randomised regimen at investigator’s discretion

IFOS

RESPONSE ASSESSMENTS

C1 C3 C4 C2 Local control +/- myeloablative therapy at investigator’s discretion

Local control and stem cell harvesting at investigator’s discretion, to be delayed until after cycle 4

R1

1st INTERIM ASSESSMENT

Dro

p on

e ar

m

TC

IT

GD

IFOS 2- 3

- or 4

-way

rand

omiz

atio

n ba

sed

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ligib

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crit

eria

2nd INTERIM ASSESSMENT

Dro

p on

e ar

m

Phas

e III

eva

luat

ion

1st RANDOMISATION

CHEMOTHERAPY SCHEDULE AND RESPONSE ASSESSMENTS

Phase 2/3 randomisée MAMS design Age 4-50ans

275 patients sur 3 ans

OR after cycle4 (RECIST)

400 patients sur 4 ans

EFS

Secondary outcome measures !  OS !  Adverse events/toxicity !  QoL !  Days spent in hospital

Backbone CT Ph III +/- Targeted therapy

TC       TOPOTECAN 0.75 mg/m2 (IV infusion, 30 min) d1, d2, d3, d4, d5 (3.75 mg/m2/cycle) CYCLOPHOSPHAMIDE 250 mg/m2 (IV infusion, 1 h) d1, d2, d3, d4, d5 (1.25 g/m2/cycle) G-CSF Not mandatory

IT       IRINOTECAN 50 mg/m2 (IV infusion, 60 min) d1, d2, d3, d4, d5 (250 mg/m2/cycle) TEMOZOLOMIDE 100 mg/m2 (by mouth, 1 h before

irinotecan) d1, d2, d3, d4, d5 (500 mg/m2/cycle)

CEFIXIME Not mandatory G-CSF Not mandatory LOPERAMIDE Refer to section  

GD         GEMCITABINE 900 mg/m2 (IV infusion, 90 min) d1, d8 (2 g/m2/cycle) DOCETAXEL 80 mg/m2 (IV infusion, 1 h) d8 (100 mg/m2/cycle) DEXAMETHASONE 3 mg/m2 (<16 years) or 8 mg (>16 years)

By mouth twice daily d7, d8, d9

G-CSF Mandatory

IFOS       IFOSFAMIDE 3 g/m2 (IV infusion, 24 h) d1, d2, d3, d4, d5 (15 g/m2/cycle) G-CSF Mandatory starting 48 hours after final IFOS infusion

MESNA

400 mg/m2 IV bolus 1 hour before first ifosfamide dose

3 g/m2/day IV infusion during days 1 to 5

800 mg/m2 IV or oral following final ifosfamide dose

Sarcome d’Ewing en récidive : quelles nouvelles molécules ?

!  Inhibiteur de PARP

!  Multi-tyrosique kinases anti-angiogéniques

!  …

Sarcome d’Ewing PARP inhibiteurs

Garnette et al. Nature 2012

Sensibilité importante de cellules EWS-Fli1 aux PARPi

Brenner et al. CR. 2012

DNA damages Spontaneous Induced by CT / RT

Synergie avec le temozolomide et l’irrinotecan

Brenner et al. CR. 2012 Norris et al. PBC. 2014

PARP inhibiteurs

US May 2014 13months-30years

US Jan 2014 ≥13years

US, UK(RMH) March 2014 ≥18years

≥18years

EISAI: Coutinuous PARPI + irrinotecan dose escalation, then TMZ escalation Already dead

Phases 1/2 pédiatriques

Phases ½ pédiatriques

!  Regorafenib (5-18ans): phase 1 pédiatrique toutes tumeurs

!  Dabrafenib : toutes tumeurs pédiatriques avec anomalie de BRAF V600E !  LDK378 : phase 1 pédiatrique toutes tumeurs avec anomalie de ALK !  AcSé Crizotinib (enfant/adulte): ALK, MET, RON, ROS1, ou AXL

!  MEK inhibiteurs : été 2014

!  Abraxane (pacitaxel-Abl, 5-18ans): phase 1 pédia toutes tumeurs (hors CNS) !  Volasertib (PLK1 inhibiteur, 2-17ans) : phase 1 pédiatrique toutes tumeurs

!  LEE011 (1-21ans) : phase 1 pédiatrique toutes tumeurs avec activation CDK4/6

EISAI Phase 1 ped Centres ITCC PI : N.Gaspar Age <18 ans Faisabilité en cours

Phases 1/2 adultes

Phases ½ « adulte »

Phase 2 avec cohorte Ewing !  Regobone, sarcome 012 (PI : Florence Duffaud) Regorafenib

!  3 strates : osteo, Ewing, chondro (36 pts) randomisation 2 sur 1 et cross over !  pas plus de 2 lignes de Ct antérieure pour la phase métastatique !  CPP mars 2014 ; 18 centres prévus : Convention avec les centres en cours !  Age ≥ 18 ans

!  Cabone, NCI protocol 9620 (PI : Antoine Italiano) !  Oral XL184 Cabozantinib (cMET, RET, VEGFR2) !  PI : Age ≥ 16 ans !  Date d’ouverture ? Janvier 2015

Phase 1 avec rationel pour les Ewing !  CC-115 : inhibiteur mTOR et DNA-PK : fermée !  MM 141 : anticorps ciblant IGFR1 et HER3 !  PCD4989g : MPDL3280A inhibiteur de PD-L1

Inhibition LyT regulateur

REGOBONE, Sarcome12 !  PI : Florence Duffaud !  A French multicentre Randomized Phase II, placebo-controlled, multicenter study

evaluating efficacy and safety of regorafenib in patients with metastatic bone sarcomas !  Strata A: Osteosarcoma !  Strata B: Ewing sarcoma ; cross over possible !  Strata C: Chondrosarcoma

!  At least one, but no more than two prior (combination) chemotherapy regimen for metastatic disease (donc rechute 1 ou 2 ?)

!  Age ≥ 18 years: peut-on baisser l’âge ? NON !  Exclusion : Prior treatment with any VEGFR inhibitor !  Regorafenib 160 mg daily for 3 weeks / 1 week off !  Statistics : non progressive pt at 6 wks for OS and EWS; at 12 wks for chondrosarcoma:

!  p0 = 0.40 non progressive patients at 8 weeks (0.5 non progressive patients at 12 weeks for chondrosarcoma): the largest non progression proportion which, if true, would clearly imply that the Regorafenib does not warrant further investigation.

!  p1 = 0.67 non progressive patients at 8 weeks (0.75 non progressive patients at 12 weeks for chondrosarcoma): the smallest non progression proportion that would imply that Regorafenib warrants further investigation.

!  Date d’ouverture ? Courant 2014

CABONE, NCI Protocol 9620 !  PI : Antoine Italiano !  Financement : acadnique, Inca/NCI !  France !  A Phase II study of oral XL 184 (Cabozantinib, cMET, RET, VEGFR2) in treating

patients with relapsed Osteosarcomas and Ewing Sarcomas !  Single-arm phase 2 clinical trial based on two-stage Simon’s design with two strata (A=

osteosarcoma, B=Ewing sarcoma) !  Adult patients ≥ 16 years with unresectable locally advanced or metastatic

osteosarcoma or Ewing sarcoma !  Relapsed disease after standard chemotherapy : Toute ligne !  Metastatic or unresectable locally advanced : que à la rechute ou au diag aussi ? !  Measurable disease

!  Patient number !  For osteosarcoma (p0=20% 6-PFS; p1=40%, α=5%, 1-β=90%): 37 assessable patients (17

first stage + 20 second stage). In order to account for not assessable patients (+/- 10%), 41 patients will be recruited in each strata

!  For EW ? Idem ? !  Cabozantinib 60mg/j continuous (28 day cycles) !  Date d’ouverture ? Janvier 2015

Tumeur à cellules géantes

Dénosumab et TCG de l’adolescent

!  Phase 2 !  Promoteur : Amgen !  Objectif primaire : profile de toxicité !  10 adolescents ≥  12  ans  ayant  finit  leur  croissance  et  poids  >  45  kg,              à recruter pour PK

!  TCG inopérable !  TCG avec chirurgie délabrante

!  Centres : Gustave Roussy, Lyon, Marseilles

Étude fermée pour les adultes