Neurofibromatosi:criteri diagnosticicriteri diagnostici

Enrico Grosso

SCDU Genetica Medica

AOU S. Giovanni Battista di Torino

Criteri diagnostici clinici NF-1(NIH, 1987)

- Chiazze caffè-latte (sei o più, >5 mm in prepuberi, >15 mm in postpuberi)

- Due o più neurofibromi, o un neurofibroma plessiformeplessiforme

- Lentigginosi ascelle o inguine- Glioma delle vie ottiche- Due o più noduli iridei di Lisch- Una lesione ossea (displasia sfenoide o

pseudoartrosi tibiale)- Un familiare di I grado con NF-1

Criteri diagnostici clinici NF-1(NIH, 1987)

- Chiazze caffè-latte (sei o più, >5 mm in prepuberi, >15 mm in postpuberi) (0-2 anni)

- Due o più neurofibromi, o un neurofibroma plessiforme (>7 anni; 0-18 anni)plessiforme (>7 anni; 0-18 anni)

- Lentigginosi ascelle o inguine (3-5 anni)- Glioma delle vie ottiche (0-20 anni)- Due o più noduli iridei di Lisch (>3 anni)- Una lesione ossea (displasia sfenoide o

pseudoartrosi tibiale) (0-2 anni)- Un familiare di I grado con NF-1 (50% de novo)

Criteri diagnostici genetici NF-1

Mutazione eterozigote NF1*- 90% mutazioni puntiformi- 5% delezioni/duplicazioni intrageniche e/o - 5% delezioni/duplicazioni intrageniche e/o

dell’intero gene(61 esoni da analizzare)

[*Mutazione eterozigote SPRED1 in una percentuale di casi non ancora nota]

Diagnosi differenziale NF-1

Più di 100 condizioni caratterizzate da segni NF-1-like

- “altre neurofibromatosi” (segmentaria; NF-- “altre neurofibromatosi” (segmentaria; NF-2; Watson; schwannomatosi)

- Omozigosi HNPCC; McCune-Albright

- LEOPARD

- RAS-pathway (Noonan; CFC; Costello)

Criteri diagnostici clinici NF-2(Baser et al., 2002)

- Schwannoma vestibolare bilaterale (*)

- Schwannoma vestibolare unilaterale (+)

- Meningioma, schwannoma, glioma, - Meningioma, schwannoma, glioma, neurofibroma, opacità subcapsulare posteriore (almeno due) (+)

- Meningiomi multipli (+)

- Un familiare di I grado con NF-2 (+)

Criteri diagnostici clinici NF-2(Baser et al., 2002)

- Schwannoma vestibolare bilaterale (*)

- Schwannoma vestibolare unilaterale (+)

- Meningioma, schwannoma, glioma, - Meningioma, schwannoma, glioma, neurofibroma, opacità subcapsulare posteriore (almeno due) (+)

- Meningiomi multipli (+)

- Un familiare di I grado con NF-2 (+) (50% de novo)

Criteri diagnostici genetici NF-2

Mutazione eterozigote NF2

- 65% mutazioni puntiformi

- 15% delezioni/duplicazioni intrageniche e/o - 15% delezioni/duplicazioni intrageniche e/o dell’intero gene

(16 esoni da analizzare)

Importante quota di mosaici somatici (minore detection nei casi singoli)

A che cosa servonoi criteri diagnostici?

- A programmare una sorveglianza clinica adeguata

- Ad ottenere l’esenzione per malattia rara- Ad ottenere l’esenzione per malattia rara

- A valutare i rischi di ricorrenza

- A pianificare l’analisi genetica per il paziente e per i familiari

A che cosa servonoi criteri diagnostici?

- A programmare una sorveglianza clinica adeguata (linee guida?)

- Ad ottenere l’esenzione per malattia rara (e - Ad ottenere l’esenzione per malattia rara (e i casi dubbi?)

- A valutare i rischi di ricorrenza (e i mosaici somatici?)

- A pianificare l’analisi genetica per il paziente e per i familiari (serve più nei casi dubbi o nei casi certi?)

RBG010

“Neurofibromatosi”

(comprende NF-1 e NF-2 !)

Correlazione genotipo-fenotipo in NF-1

Primo fattore di variabilità è la mutazione somatica dell’allele normale (casuale?)

Delezione intero gene NF1correla con più Delezione intero gene NF1correla con più neurofibromi, più disturbi cognitivi, dismorfismi, iperaccrescimento

c.2970_2972delAATcorrela con fenotipo “attenuato”

Mutazioni SPRED1correlano con fenotipo cutaneo, no neurofibromi (Legius)

Alcuni aspetti del counselling genetico

Diagnosi prenatale:poco richiesta (ma opzione da discutere)

Correlazione genotipo-fenotipo:difficile da Correlazione genotipo-fenotipo:difficile da prevedere (ma da considerare in famiglie con fenotipi “lievi”)

Educazione alla sorveglianza clinica

Difficile prognositanto più bassa è l’età del paziente

Grazie per l’attenzione!