Granulomatosis de Wegener: clínica, diagnóstico y ... ?· biopsia del tracto respiratorio. ... 26/10/07.…

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<ul><li><p>Vol. 24 N 1 Marzo 2008</p><p>Granulomatosis de Wegener: clnica, diagnstico y tratamiento a propsito de cinco casos</p><p>37</p><p>Rev Med Urug 2008; 24: 37-41CASOS CLNICOS</p><p>Granulomatosis de Wegener:clnica, diagnstico y tratamientoa propsito de cinco casos</p><p>Dres. Ernesto Cairoli*, Ricardo Silvario, Enrique Mndez</p><p>* Profesor Adjunto Clnica Mdica; Profesor Adjunto del Departa-mento Bsico de Medicina. Facultad de Medicina, Universidad de laRepblica. Uruguay. Asistente de Clnica Mdica. Facultad de Medicina, Universidad dela Repblica. Uruguay. Ex Profesor Agregado de Clnica Mdica. Facultad de Medicina,</p><p>Clnica Mdica C, Hospital de Clnicas, Facultad de Medicina, Universidad dela Repblica. Montevideo, Uruguay</p><p>Resumen</p><p>Introduccin: la granulomatosis de Wegener (GW) es una vasculitis granulomatosa sistmicaque afecta primariamente tracto respiratorio y riones.Objetivos: analizar las caractersticas clnicas de pacientes con GW asistidos en la ClnicaMdica C del Hospital de Clnicas.Material y mtodo: realizamos un estudio descriptivo retrospectivo, incluyendo pacientes condiagnstico clnico-anatomopatolgico definitivo de GW. Se analizaron cinco casosdiagnosticados entre 2002 y 2006.Resultados: la media de edad al diagnstico fue de 51 aos (SD 24,5). La afectacinrespiratoria alta y baja fue el hallazgo clnico ms frecuente. En los cinco casos eldiagnstico inicial fue de infeccin respiratoria. Todos presentaron anticuerposanticitoplasma de neutrfilos (ANCA). La confirmacin diagnstica se realiz mediantebiopsia del tracto respiratorio. En dos pacientes el diagnstico de GW fue precedido por lapresencia de una neoplasia maligna. La media de seguimiento fue de 26 meses (SD 19,2),falleciendo tres pacientes luego de una media de 20 meses de hecho el diagnstico. Eltratamiento de induccin se realiz en base a metilprednisolona y ciclofosfamida, y el demantenimiento utilizando prednisona y azatioprina.Conclusin: la GW puede ser interpretada como una infeccin respiratoria en su etapa inicial,donde los hallazgos de la tomografa de trax y la positividad de los ANCA constituyenpuntos de apoyo esenciales en el diagnstico, permitiendo dirigir las biopsias hacia sitiossintomticos e iniciar el tratamiento inmunosupresor de manera precoz.</p><p>Palabras clave: GRANULOMATOSIS DE WEGENER.</p><p>Key words: WEGENER GRANULOMATOSIS.</p><p>Universidad de la Repblica. Uruguay.Correspondencia: Dr. Ernesto CairoliAv. Italia s/n, piso 8, Clnica Mdica C, Hospital de Clnicas.Montevideo, Uruguay.Correo electrnico: ecairoli@hc.edu.uyRecibido: 26/10/07.Aceptado: 21/1/08.</p><p>HOSPITAL DE CLNICASD r . M a n u e l Q u i n t e l a</p></li><li><p>Dres. Ernesto Cairoli, Ricardo Silvario, Enrique Mndez</p><p>Revista Mdica del Uruguay38</p><p>Introduccin</p><p>La granulomatosis de Wegener (GW) es una vasculitissistmica primaria que compromete predominantementeaparato respiratorio y riones. Ms de 90% tiene compro-miso respiratorio alto o bajo, o ambos, presentando enfer-medades como sinusitis, otitis media, hipoacusia,ulceracin de la mucosa nasal, estenosis traqueo-bron-quiales, ndulos pulmonares (con o sin cavitacin) o he-morragia alveolar. El compromiso renal aparece aproxima-damente en 80% de los casos, manifestndose por protei-nuria, hematuria e insuficiencia renal. La afeccin ocular yneurolgica perifrica (mononeuropata mltiple) seguidade alteraciones cutneas, como lceras y prpura, le si-guen en frecuencia(1). Se caracteriza histolgicamente porla presencia de granulomas y vasculitis necrotizante envasos de mediano y pequeo calibre(1). La presencia deanticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA), habi-tualmente con patrn de tipo citoplasmtico (cANCA), esun elemento de principal importancia en la orientacin diag-nstica(2). En Uruguay los reportes iniciales de pacientescon GW datan de la dcada de 1960(3).</p><p>Objetivo</p><p>Analizar las caractersticas clnicas de pacientes con GWasistidos en la Clnica Mdica C del Departamento Cl-nico de Medicina del Hospital de Clnicas.</p><p>Material y mtodo</p><p>Realizamos un estudio descriptivo retrospectivo, anali-zando historias clnicas de pacientes internados en la Cl-nica Mdica C del Hospital de Clnicas. La revisin dehistorias comprendi el perodo entre mayo de 2002 y mayode 2006. Fueron incluidos cinco pacientes con diagnsti-co clnico-anatomopatolgico definitivo de GW segncriterios de la Conferencia de Consenso de Chapel Hill(4),describiendo caractersticas clnicas, radiolgicas, inmu-nolgicas, anatomopatolgicas, teraputicas y evolutivas.Fueron excluidos los casos donde no se cont con la con-firmacin histolgica de GW.</p><p>Resultados</p><p>De los cinco pacientes incluidos, tres eran de sexo mascu-lino, 5/5 caucsicos, con una media de edad al diagnsti-co de 51 aos (SD 24,5 rango 15-77). Las caractersticasde cada paciente se detallan en la tabla 1. Los cinco pa-cientes presentaron fiebre desde el inicio y alteraciones anivel respiratorio, encontrando afectacin de la va areasuperior en 3/5 pacientes y de la va area inferior en 5/5,desarrollando en todos los casos insuficiencia respirato-ria en algn momento de la internacin. Presentaron inju-ria renal 4/5 pacientes, encontrando en un caso microhe-maturia y proteinuria al inicio del cuadro, apareciendo enla evolucin alteraciones en el sedimento urinario e insu-ficiencia renal leve en 4/5 y 2/5 pacientes, respectivamen-</p><p>Tabla 1. Caractersticas clnico diagnstico-teraputicas de los pacientes</p><p>M: masculino; F: femenino; OMA: otitis media aguda; NAC: neumona aguda comunitaria; TBC: tuberculosis; ANCA: anticuerposanticitoplasma de neutrfilo; PR3: anticuerpos antiproteinasa-3; s/d: sin dato; metilp: metilprednisolona intravenosa; ciclo: ciclo-fosfamida intravenosa; IGIV: inmunoglobulinas intravenosa; PLF: plasmafresis</p><p>Paciente Sexo EdadDiagnstico al</p><p>ingresoPresencia de</p><p>ANCAELISA PR3</p><p>(U/ml)Biopsia</p><p>diagnsticaTratamiento</p><p>ataque</p><p>1 M 77 SinusitiscANCA</p><p>evolucin s/dParnquima</p><p>pulmonar Metilp ciclo</p><p>2 F 53 TBC cANCAevolucin</p><p>+ 98 Mucosabronquial</p><p>Metilp ciclo</p><p>3 M 15 OMANAC</p><p>cANCAal inicio</p><p>+ 80</p><p>Mucosabronquial yparnquimapulmonar</p><p>Metilp cicloIGIVPLF</p><p>4 F 69OMANAC</p><p>cANCAal inicio + 61 Mucosa nasal Metilp ciclo</p><p>5 M 41 TBCcANCAal inicio + 28</p><p>Parnquimapulmonar Metilp ciclo</p></li><li><p>Vol. 24 N 1 Marzo 2008</p><p>Granulomatosis de Wegener: clnica, diagnstico y tratamiento a propsito de cinco casos</p><p>39</p><p>te. La afectacin cutnea (prpura vascular) (3/5), ocular(conjuntivitis, uvetis, escleritis) (3/5) y neurolgica(polineuropata de miembros inferiores, paresia VI par) (2/5) se produjeron predominantemente en la evolucin. Unnico caso present genitorragia a dos semanas del iniciode los sntomas respiratorios, evidenciando una lesinulcerada en el cuello del tero en la colposcopa. Un nicocaso present una trombosis venosa profunda (TVP),confirmada por ecodoppler venoso de miembros inferio-res, sin asociar tromboembolismo pulmonar (descartadopor angiotomografa). Las caractersticas clnicas encon-tradas al inicio y en la evolucin se detallan en la tabla 2.Entre la aparicin del primer sntoma y el planteo clnicode GW existi un retraso diagnstico promedio de 30 das(rango 15-60), siendo el planteo diagnstico inicial en to-dos los casos el de infeccin respiratoria (sinusitis, otitismedia aguda, neumona aguda comunitaria, tuberculosis).Se realiz tomografa axial computarizada (TAC) de traxen los cinco pacientes, encontrando en 4/5 ndulos, ubi-cados predominantemente en lbulos medios e inferiores,presentando cavitaciones 2/4 pacientes. En el perfil inmu-nitario todos fueron cANCA positivos por inmunofluo-rescencia, determinando por ELISA la reactividad contrala proteinasa-3 en 4/5 pacientes, siendo positiva en todosellos. La muestra bipsica confirmatoria del diagnsticofue obtenida en todos los casos del tracto respiratorio,procediendo de la mucosa nasal (1/5), mucosa bronquial(2/5), y parnquima pulmonar (3/5), documentando la pre-sencia de granulomas, vasculitis necrotizante y capilaritispulmonar. En 2/5 casos la primera toma bipsica fue reali-zada en lesiones de la mucosa nasal, no aportando datosal diagnstico de GW. En la paciente con genitorragia, labiopsia de cuello uterino demostr la presencia de vasculitisgranulomatosa a ese nivel.</p><p>Como enfermedades asociadas destacamos la presen-cia en las dos pacientes de sexo femenino de una neopla-sia maligna (tumor carcinoide de colon y carcinoma detiroides) precediendo en 228 y 36 meses, respectivamenteal diagnstico de GW.</p><p>Como tratamiento de induccin de la remisin se utili-z la asociacin de metilprednisolona y ciclofosfamida enbolo intravenoso, seguidas de prednisona va oral. En uncaso se produjo un deterioro respiratorio importante a pesardel tratamiento ofrecido, recurrindose a la administracinde inmunoglobulinas intravenoso y posteriormente al usode plasmafresis, obteniendo mejora clnica. El tratamien-to de mantenimiento se realiz en base a prednisona vaoral ms ciclofosfamida intravenoso en bolo mensual du-rante seis meses, continuando con prednisona y azatio-prina va oral.</p><p>La media de seguimiento fue de 26 meses (SD 19,2,rango 5-54) y la media de sobrevida en 3/5 pacientes fuede 20 meses. La causa de muerte en 2/3 se vincul a activi-</p><p>Tabla 2. Manifestaciones clnicas y afectacinorgnica al inicio y en la evolucin</p><p>dad de la enfermedad (hemorragia alveolar) y en 1/3 a unaneoplasia diseminada. Los dos pacientes vivos se mantu-vieron sin actividad de la enfermedad, completando laciclofosfamida mensual y recibiendo azatioprina yprednisona al momento del cierre de la revisin.</p><p>Discusin</p><p>Esta serie de cinco casos de GW presenta resultados com-parables en cuanto a etnia, edad y afectacin, principal-mente respiratoria, similares a los reportados en una re-ciente revisin espaola(5). A nivel latinoamericano, la se-rie brasilea publicada por Antunes(6) muestra el predomi-nio de manifestaciones respiratorias, a diferencia de la re-portada por autores chilenos(7), donde describen una ma-yor afectacin a nivel renal. Esta diferencia puede ser ex-plicada (al menos en parte) por los perfiles de trabajo delos diferentes grupos, con predominio de afeccin respi-ratoria en trabajos procedentes de servicios de medicinainterna o neumologa, o con predominio de afeccin renalen trabajos realizados desde servicios de nefrologa. Nues-tra serie incluy exclusivamente a pacientes internadosen un servicio de medicina interna, hecho que podra inci-dir en la disminuida alteracin renal de los pacientes ana-lizados. Si bien la injuria renal puede observarse en 80%de los casos de GW, solamente 20% presentar eviden-cias de ello al inicio de la enfermedad(1), hechos clnicos</p><p>Sistema afectado Al inicio En laevolucin</p><p>Respiratorio:- Va area superior: otalgia / hipoacusia sinusitis alteracin mucosa nasal- Va area inferior: tos hemoptisis insuficiencia respiratoria</p><p>2/52/51/51/5002/52/52/5</p><p>2/52/52/5002/52/55/5</p><p>Renal: insuficiencia renal leve sedimento urinario alterado</p><p>000/51/5</p><p>2/54/5</p><p>Ocular 1/5 3/5</p><p>Cutneo 1/5 3/5</p><p>Neurolgico 0/5 2/5</p></li><li><p>Dres. Ernesto Cairoli, Ricardo Silvario, Enrique Mndez</p><p>Revista Mdica del Uruguay40</p><p>coincidentes con la serie presentada. Un hecho clnicoparticular fue la presencia de genitorragia en una de laspacientes, fenmeno resultante de la presencia de granu-lomas y vasculitis a nivel del cuello uterino, siendo esteun hallazgo poco frecuente y sobre el cual existen escasascomunicaciones(8). El retardo en el diagnstico de la GWtuvo una media de 30 das, plantendose en todos loscasos el diagnstico de infeccin respiratoria. Todos reci-bieron diferentes planes de antibiticos, donde la malarespuesta al tratamiento instituido y la instalacin o per-sistencia de la insuficiencia respiratoria en presencia dealteraciones en el examen de orina, configuraron un sn-drome pulmn-rin, llevando al planteo de un sndromede vasculitis. La positividad de los cANCA fue decisivapara realizar las biopsias e iniciar el tratamiento inmunosu-presor. En nuestra serie todos los pacientes fueron cANCApositivos, confirmando en 4/5 la reactividad frente a laproteinasa-3. La positividad de los cANCA permiti enaquellas situaciones donde la clnica del paciente impedatomar una muestra bipsica del sitio sintomtico, dis-poner de un elemento complementario a favor del diag-nstico a efectos de iniciar el tratamiento inmunosupre-sor, difiriendo la confirmacin histolgica para una vezlograda la estabilizacin clnica. La existencia de cANCAdebe ser un dato coadyuvante y, salvo muy raras excep-ciones, no debera sustituir al diagnstico anatomopato-lgico(2). Las imgenes radiolgicas observadas en la TACde trax, con predominio de ndulos bilaterales presen-tando cavitaciones, son hallazgos comparables a los re-portados por Cordier(9). En un nico caso se document lapresencia de una TVP, evidenciando la predisposicin auna enfermedad tromboemblica venosa resultante de lareaccin inflamatoria sistmica descripta en la GW(10). Unaparticularidad de la serie presentada fue la presencia endos casos de enfermedades neoplsicas que precedieronal debut de la GW. En un caso la presencia de un tumorcarcinoide de colon tratado con ciruga 228 meses antesdel diagnstico de GW, y, en el segundo caso, la presen-cia de un carcinoma de tiroides, tratado con ciruga y ra-dio-yodo, desarrollando 36 meses despus la vasculitis.Esta ltima paciente falleci como consecuencia de unacomplicacin de su enfermedad neoplsica, presentandometstasis seas, hepticas y peritoneales. Una revisinreciente, que incluy 78 pacientes con GW, mostr que enseis casos exista una neoplasia maligna, una concurrentea la vasculitis y cinco precedindola (media de 100 me-ses), siendo el cncer de tiroides una de las seis neoplasiasencontradas(11). Basados en nuestros datos, la presenciaen 2/5 pacientes de una enfermedad maligna, si bien esun hecho llamativo, no nos permite establecer conclu-siones a ese respecto debido al bajo nmero de casosincluidos.</p><p>El tratamiento se realiz en dos etapas (induccin y</p><p>mantenimiento), utilizando esquemas teraputicos de pro-bada eficacia(12,13) en base a ciclofosfamida y prednisonaen la induccin, asociando azatioprina en el mantenimien-to, recurriendo al uso de inmunoglobulinas intravenosasy a plasmafresis como tratamientos de segunda lnea,cuyo valor teraputico definitivo an debe ser evalua-do(13).</p><p>Conclusiones</p><p>Presentamos cinco casos de GW con una media de 51aos de edad y afeccin predominante respiratoria, conuna demora en el planteo diagnstico de 30 das y confir-macin realizada mediante biopsia del tracto respiratorio.La media de seguimiento (en 5/5) y de sobrevida (en 3/5)fue de 26 y 20 meses respectivamente. Los cinco pacien-tes presentaron como diagnstico inicial el de infeccinrespiratoria alta o baja, o ambas, donde los hallazgos de laTAC de trax y la positividad de los cANCA fueron pun-tos de apoyo esenciales en el diagnstico, que permitie-ron dirigir las biopsias hacia sitios sintomticos e iniciarel tratamiento inmunosupresor de manera precoz.</p><p>Summary</p><p>Introduction: Wegeners granulomatosis (WG) is a typeof systemic granulomatous vasculitis primarily affectingthe respiratory tract and kidneys.</p><p>Objectives: to study the signs and symptoms pre-sented by patients cared for at Clinica...</p></li></ul>