granulomatosis de wegener

Dra. Nancy Castellanos Reumatóloga Dr. Carlos Martínez Zavala R2MI

GRANULOMATOSIS DE WEGENER.Granulomatosis con Poliangeitis (GPA)

1. Ronald J. Falk, et al. Granulomatosis With Polyangiitis (Wegener’s): An Alternative Name for Wegener’s Granulomatosis. ARTHRITIS & RHEUMATISM. Vol. 63, No. 4, April 2011, pp 863–864

CONTENIDO

Introducción. Definición.Epidemiologia.Patogenia.Manifestaciones clínicas.Diagnóstico.Diagnósticos Diferenciales.Clinimetría. Tratamiento.Conclusiones.

GRANULOMATOSIS DE WEGENER

(Granulomatosis con Poliangeitis)

Paciente femenino de 49 años, cuenta con los siguientes antecedentes:

• AHF: carga genetica para Leucemia megaloblástica (Madre), Cancer Hépatico (Padre), IAM (Hermano)

• APP: Niega crónico degenerativos, sarampión durante la infancia, quirúrgicos: aéndicectomia, colecistectomia, hernioplastia umbilical.restos interrogados y negados.

• PA: inicia en febrero del 2013 con presencia de rinorrea hialina, mialgias, artralgias secundaria a la aplicación de vacuna de influenza, se acompaña con cefalea holocraneana con intensidad 8/10 EAV, acufenos niega fosfenos por lo cual acude a urgencias.

DIAGNÓSTICOS???

Es referida a ORL donde es manejada inicialmente como sinusitis, rinitis alérgica sin mejoría del cuadro clínico.

En agosto del 2013 presenta cuadro de otitis media, presentando como complicación perforación de membrana timpánica con secuela hipoacusia severa lateral izquierda, vértigo.

A finales del año 2013 presenta dolor ocular intensidad 9/10, con eritema periorbitario, hipertermia localizada es vista por Oftalmología manejado como celulitits orbitaria, posteriormente presenta diplopía, vértigo.

Es vista por Neurología por poliartralgias (hombro, cadera, muñecas) quien maneja con AINES y envia a Medicina Interna.

Se ingresa para protocolo de estudio:

Presenta cuadro clínico de 1 año de evolución, con afección a diversos órganos:

1. IVRS: con presencia de sinusitis crónica, otitis media con hipoacusia severa lateral izquierda.

2. IVRI: presencia de infiltrado difuso documentado por TAC de tórax

3. GMNRP: presenta edema de miembro inferiores en los últimos meses, eritrocituria (incontables), proteinuria (70mg/dl), elevación de creatinina (0.3 a 1.6 mg/dl), cilindros granulosos.

4. Vasculitis cútanea: lesiones maculopapulares con ulceras en el centro, presenta biopsia de piel con reporte de vasculitis leucocitoclastica.

DIAGNÓSTICO ????

1. LawrenceW.Weeda, Stephen A. Coffey. Wegener’s Granulomatosis. Oral Maxillofacial Surg Clin N Am 20 (2008) 643–649

2. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65 (1):1-11

Es una enfermedad inflamatoria granulomatosa necrotizante, que afecta vías respiratorias superiores e inferiores, necrosis que afecta predominantemente pequeños y medianos vasos (por ejemplo, capilares, vénulas, arteriolas, arterias y venas). Causando Glomerulonefritis necrotizante . 2

Histopatologicamente se caracteriza por por la triada: inflamación granulomatosa, necrosis y vasculitis.1

DEFINICIÓN

Figura 1. Se observa con tinción de tricrómico de Massón,un glomérulo con retracción del ovillo glomerular y necrosis(flecha). El infiltrado inflamatorio es tan prominentealrededor de la cápsula que invade y destruye la cápsula renalfocalmente.

LawrenceW.Weeda, Stephen A. Coffey. Wegener’s Granulomatosis. Oral Maxillofacial Surg Clin N Am 20 (2008) 643–649

KlingerEn 1931 describió los hallazgos en un hombre de 70 años dados por lesiones necrotizantes a la entrada del tracto respiratorio y compromiso renal dado por GN, asociado a astenia, pérdida de peso, prurito nasal y poliartralgia

WegenerDescribió por primera vez la enfermedad que lleva su nombre, cuando realizaba una autopsia en un hombre de 38 años de edad en quien advirtió deformidad nasal, inflamación del oído medio, la laringe, la faringe y la tráquea.

En la histología había granulomatosis necrotizante y glomerulonefritis necrotizante en ambos riñones.

ANTECEDENTES

Clasificación International de Vasculitis (Chapel Hill 2012)


1. LawrenceW.Weeda, Stephen A. Coffey. Wegener’s Granulomatosis. Oral Maxillofacial Surg Clin N Am 20 (2008) 643–649.2. J. Ara. Tratamiento de las vasculitis ANCA positivas. NefroPlus 2010;3(1):28-38

INCIDENCIASe presenta en la población 10 casos por millón de habitantes

PREVALENCIA3 casos por 100 mil habitantes. Predominio en personas Caucasicas (90%).2

En América Latina, las características clínicas de la GW han sido descritas en series realizadas en México (65 pacientes) y Chile (58 pacientes), sugiriéndose un promedio de 10-12 casos nuevos por año y afecta por igual a hombres y a mujeres con edad promedio de 47.6 ± 13.8 años

EPIDEMIOLOGIA

ETIOLOGIALa etiología de la Granulomatosis de Wegener sigue siendo desconocida, no se ha podido aislar algún marcador genetico, agente ambiental, microorganismo u otra entidad causante de la enfermedad .

GW

PR3-ANCA

Stap. aureus

HLADPB1 * 0401

FactorAmbiental

1. Jagiello P, Gencik M, Arning L, et al. (2004) New genomic region for Wegener’s granulomatosis as revealed by an extended association screen with 202 apoptosis-related genes. Human Genetics 114: 468–477.

2. Popa ER, Stegeman CA, Kallenberg CGM, and Cohen Tervaert JW (2002) Staphylococcus aureus and Wegener’s granulomatosis. Arthritis Research 4: 77–79..

Mortalidad previa al inicio de la corticoterapia era aproximadamente del 80-90% al año de seguimiento.

La mortalidad ha bajado de forma muy importante y se ha situado alrededor del 20-25% a 5 años de seguimiento

Los dos principales determinantes de mal pronóstico son la edad avanzada y la función renal muy deteriorada en el momento del diagnóstico

1. LawrenceW.Weeda, Stephen A. Coffey. Wegener’s Granulomatosis. Oral Maxillofacial Surg Clin N Am 20 (2008) 643–649.2. A.M Khan et al. Wegener´s granulomatosis: a rare, chronic and multisystem disease. Surgeon 4: 1 (2006), 45-52.

La granulomatosis de Wegener, la poliangeítis microscópica, la vasculitis limitada al riñón y el síndrome de Churg-Strauss, son vasculitis ANCA positivas e incluidas dentro de las vasculitis de pequeño vaso.

Los ANCA son autoanticuerpos dirigidos contra constituyentes de los gránulos de los neutrófilos con una alta especificidad (98%).

Los de patrón citoplasmático (ANCA-c) son de utilidad en el diagnóstico inicial y en el monitoreo de la respuesta terapéutica

Los niveles de ANCA-c elevados (90 a 95%) se encuentran en la GW generalizada y en la enfermedad localizada en 40 a 70%.

•En la superficie de los neutrófilos suelen expresarse la proteinasa de serina y la mieloperoxidasa, que son blanco de los anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA).

Silenciamiento

•Las células endoteliales expresan moléculas de adhesión, como ELAM-1 (molécula de adhesión endotelio-leucocito). Los neutrófilos expresan moléculas de adhesión LFA-1 (antígeno de función leucocitaria).

Adhesión •la activación de anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo genera enzimas lisosomales y radicales de oxígeno, que posteriormente liberan enzimas capaces de dañar los vasos sanguíneos

Activación

PATOGENIA

MANIFESTACIONES CLINICAS

LawrenceW.Weeda, Stephen A. Coffey. Wegener’s Granulomatosis. Oral Maxillofacial Surg Clin N Am 20 (2008) 643–649

1. Olga Vera-Lastra et al. Granulomatosis de Wegener, abordaje diagnóstico y terapéutico. Gac Méd Méx 2009. Vol. 146 No. 2,: 121-129.

2. G.D. Parra-García et al. Manifestaciones otorrinolaringológicas de las vasculitis sistémicas. Acta Otorrinolaringol Esp. 2012;63(4):303---310

Fig. .2. Paciente con GW con epiescleritis

Fig. 3. Paciente con GW con deformidad en silla de montar.

Fig. 4. Paciente con GW con proptosis de ojo derecho y deformación del tabique nasal.



Fig. 5. Tomografía de tórax de alta resolución. Se observan lesiones nodulares e hiperdensas en ambas bases pulmonares. Se realizó biopsia de los nódulos y se corroboró el diagnóstico de GW.

Fig. 6. Biopsia de pulmón en paciente con granulomatosis de Wegener que muestra histiocitos epitelioides en palizadas (flecha) rodeando una zona de necrosis.

Histología: Vasculitis leucocitoclastica, necrosis, inflamación granulomatosa.

DIAGNÓSTICO




Marcadores subrogados

Vías respiratorias inferiores.

Vías respiratorias superiores Glomerulonefritis

síntomas sugerentes de enfermedad granulomatosa

que afectan

Vasculitis Crioglobulinemia Vasculitis cutánea leucocitoclástica Púrpura Henoch-Scho nleinPoliarteritis nodosa Arteritis de células gigantes La arteritis de Takayasu El síndrome de Behcet

Otras enfermedades autoinmunes Lupus eritematoso sistémico Enfermedad de Goodpasture Síndrome de Sjogren Polimiositis y dermatomiositis Esclerodermia Enfermedad del tejido conectivo mixto-Artritis reumatoide Espondiloartropatías Enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) Enfermedad de Hashimoto Esclerosis múltiple

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

1. Angelo L. Gaffo. Diagnostic Approach to ANCA-associated Vasculitides. Rheum Dis Clin N Am 36 (2010) 491–506.

CLINIMETRÍA

La categoría de enfermedad sistémica hace que la valoración de los síntomas y signos sea compleja, numerosa y subjetiva.

Además, las personas con vasculitis tienen recaídas frecuentes y, en conjunto, se hace difícil considerar la clínica de las vasculitis de manera homogénea.

En consecuencia, aparece la necesidad de establecer un método fiable y fácil de entender en lo que se refiere a la valoración clínica.

1. ALFRED D. MAHR. Assessment of the Item Selection and Weighting in the Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis. Arthritis & Rheumatism. Vol. 59, No. 6, June 15, 2008, pp 884 – 891

1. Raashid Ahmed Luqmani, DM, FRCP. Assessing disease activity in the systemic vasculitides. Curr Opin heumatol 2002, 14:23–28 ©2002 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.


El más ampliamente utilizado es el de Birmingham Vasculitis Actividad Score (BVAS), una herramienta genérica para la evaluación de las vasculitis sistémicas.

BVAS es una herramienta sencilla y práctica para determinar actividad y puede ayudar en la decisión de tratamiento para pacientes de forma individualizada.

Proporciona un control para la detección de actividad de la enfermedad y servir como un registro preciso de la actividad de la enfermedad.



Versión modificada del BVAS para uso específicamente en Granulomatosis de Wegener; cambios de BVAS originales incluyen una segunda columna para registro de la enfermedad crónica, evaluación, y la evaluación global del médico

Específico para la WG; validado y actualmente siendo utilizado en prospectivo terapéutico estudios de WG



Evaluación del médico que consta de 11 apartados en donde evalúa: sistemas y órganos; cada elemento define como persistente durante 3 meses o más se producen mas de 3 previamente

Aplicable a todas las formas de vasculitis sistémica; anomalías en VDI representan daño irreversible de los órganos; VDI tiene valor pronóstico

Aplicable a una evaluación inicial; proporciona información pronóstica, especialmente en una enfermedad grave, que puede ayudar a tomar decisiones terapéuticas




2. Oliver Flossmann et al. Development of comprehensive disease assessment in systemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2007;66:283–292

TRATAMIENTO

El tratamiento de la VAA depende de la gravedad del cuadro y de los órganos comprometidos (riñón, pulmón, compromiso ocular, etc.).

En casos de deterioro renal importante (GNRP) o de hemorragia alveolar que condicione una insuficiencia respiratoria, el tratamiento debe ser urgente y no retrasado por una biopsia renal o pulmonar.

*Sintomas Constitucionales: Fiebre, Diaforesis nocturna, Pérdida de peso, fatiga.

1. Min Chen and Cees G. M. Kallenberg. ANCA-associated vasculitides—advances in pathogenesis and treatment. Nat. Rev. Rheumatol. 6, 653–664 (2010);

Fase temprana.

• MTX 15 mg/semana oral/parenteral, aumentar 20–25 mg/semana 1 GC (nivel1B, grado B)

• Suplemento con ácido fólico.

Generalizado

• Ciclofosfamida IV/VO +1 GC (nivel 1A/B, grado A)• Duración: 3–6 meses (VO) or 6–9 pulsos (IV) (Rituximab alternativa)

Severa (Creatinina > 500 mmol/L)

• Terapia generalizado + Plasmaferesis

1. Peter K Wung and John H Stone. Therapeutics of Wegener’s granulomatosis. NATURE CLINICAL PRACTICE RHEUMATOLOGY. APRIL 2006 VOL 2 NO 4

2. Julia U. Holle, MDa,*, Martin Laudien, MDb, Wolfgang L. Gross, MD, PhD. Clinical Manifestations and Treatment of Wegener’s Granulomatosis. Rheum Dis Clin N Am 36 (2010) 507–526.

INDUCCIÓN

Glucocorticoide.Metilprednisona (1 gr/día por 3 días) IV + CFA (2 mg/kg/día)

Prednisona 1 mg/kg/d VODisminuir a 15 mg/d o menos en los siguientes 3 meses

Glucocorticoide.Prednisona 1 mg/kg/d VODisminuir a 15 mg/d o menos en los siguientes 3 meses

MANTENIMIENTO

MANTENIMIENTO

• Azatioprina 2 mg/kg/d VO (nivel 1B, gradoA) 1 dosis bajas GC• Leflunomida 20 mg/d VO (nivel 1B, grado B) 1 dosis bajas GC• MTX 20–25 mg/semana (nivel 1B, grado A) 1 dosis bajas GC

• Duración: minimo 18 meses.

GC • Prednisona menos de 10 mg/d

Definiciones según EULAR de los estados de actividad de las vasculitis basados en los BVAS

REFRACTARIO, RECAIDA, ENFERMEDAD PERSISTENTE

Después de fallar la inducción a la

remisión.

• IVIG 2 g/kg IV por 5 días• Rituximab IV• Infliximab 3–5 mg/kg IV 1–2 mensualmente• MMF 2 g/día VO• 15-Deoxyspergualin 0.5 mg/kg/d SC hasta el nadir,

luego detener hasta la recuperacion leucocitaria (6 ciclos)

• ATG 2.5 mg/kg/d IV por10 d (ajustar de acuerdo a cuenta leucocitaria)

1. Peter K Wung and John H Stone. Therapeutics of Wegener’s granulomatosis. NATURE CLINICAL PRACTICE RHEUMATOLOGY. APRIL 2006 VOL 2 NO 4

DETECCIÓN Y PREVENCIÓN DE…Efectos Adversos Potenciales de la Terapia Inmunosupresora:

1. Mesna se debe considerar para la protección contra toxicidad urotelial. 2. Trimetoprima / sulfametoxazol deberían utilizado como profilaxis contra Pneumocystis.

3. Tratamiento de profilaxis antifúngica se debe utilizar.

4. Tratamiento aureus estafilocócica con nasal a largo plazo mupirocina debe considerarse.

5. Las pacientes deben ser examinados para intraepitelial cervical neoplasia (CIN).

6. Los pacientes deben ser asesorados acerca de la posibilidad de infertilidad después del tratamiento con ciclofosfamida.

7. Profilaxis contra la osteoporosis se debe utilizar en todos los pacientes que recibieron corticosteroides de dosis altas.

8. Los pacientes que reciben inmunosupresión deben estar seleccionados para la tuberculosis .

9. Los pacientes que reciben inmunosupresión deben estar vacunados contra la infección neumocócica y la gripe .

1. C. Lapraik. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology 2007;46:1615–1616

CONCLUSIONES

Los resultados de las pruebas serológicas deben interpretarse en relación con la presentación clínica del paciente. Los estudios de imagen son útiles para identificar áreas adecuadas para la biopsia, pero rara vez establecer los diagnósticos por sí mismos.

El tratamiento en pacientes con manifestaciones graves de la enfermedad se debe iniciar inmediatamente cuando se tenga la sospecha, por lo que se debe de estar familiarizado con esta enfermedad.

granulomatosis de wegener

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