Granulacin por fundido: Efecto de diferentes aglomerantes en grnulo y tabletas propiedadesLa industria farmacutica tiene tradicionalmente uso de procesos por lotes para la produccin de medicamentos, a pesar del hecho de que los procesos continuos, los cuales ya han sido implementadas son otras industrias, tienen ciertas ventajas, relacionados principalmente con el tiempo y costo-eficiencia. El inters de la industria farmacutica en los procesos continuos aument en los ltimos aos despus tambin. Sin embargo, hay algunas cuestiones importantes que deben ser abordados antes de un proceso continuo puede ser implementado, incluyendo el proceso de granulacin. Una granulacin continua prometedora es la granulacin de doble husillo, en tanto granulacin en hmedo y se funden aplicable. Derretir la granulacin es un proceso de un solo paso rpido y fcil, que ciertos inconvenientes de un proceso de granulacin hmeda, como la hidrlisis, o la presencia de disolventes residuales, no aparece. A pesar de estas ventajas, an no ha sido un gran trabajo de investigacin llevado a cabo en el campo de la continua de doble husillo granulado por fundido.El propsito de este estudio fue determinar si los diferentes tipos de aglutinante tendran un efecto diferente sobre las propiedades de los grnulos y tabletas. Para lograr esto, un frmaco modelo combinado con cuatro aglutinantes diferentes, que son ya sea amorfo o (semi) cristalino y haba tenido tanto propiedades hidrfilas o hidrfobas. Esto result en cuatro formulaciones diferentes. Diseo experimental se utiliz para preparar una completa factorial diseos de cribado para cada una de estas formulaciones, para analizar e interpretar con el fin de determinar si los efectos de los diversos parmetros del proceso sobre las propiedades de granulado y tabletas.Se encontr que la cantidad de aglutinante que se utiliz durante la granulacin a tener un efecto en casi todos los respuesta de cada diseo, aunque los efectos fueron ms pronunciados cuando se utiliz un aglutinante hidrfobo. Aglutinantes hidrfilos fueron a su vez influenciados por la velocidad de alimentacin, mientras que la temperatura era principalmente una influencia en el diseo de cido esterico. Se encontr que el grado en que se llen el husillo para tener un impacto significativo cuando se us Soluplus como aglutinante. Cuando el husillo no estaba suficientemente lleno, haba una distribucin de tamao de partcula monomodal, lo que tuvo un efecto adverso sobre las propiedades del granulado y tabletas. Se demostr que, a pesar de las similitudes mutuos se encontraron sin embargo, cualquier aglutinante una influencia ejercida sobre una manera diferente de las propiedades de granulado y tabletas.

1. INTRODUCCION.....................................................................................11.1. ALCANCE............................................................................................................ 11.2. GRANULACIN................................................................................................... 21.2.1. Granulacin hmeda......................................................................................... 2 1.2.2. Granulacin en seco......................................................................................... 4 1.2.3. Granulacin en fundido..................................................................................... 41.3. Extrusor de doble husillo...................................................................................... 62. OBJETIVO............................................................................................................... 83. Materiales y Mtodos............................................................................................... 93.1. MATERIALES....................................................................................................... 93.1.1. Aglutinantes....................................................................................................... 93.1.1.1. El polietilenglicol 4000............. .................................. ................................... 9 3.1.1.2.Soluplus........................................................................................................ 9 3.1.1.3. El cido esterico.......................................................................................... 10 3.1 .1.4. Lunacera................................................. .................................................... 103.1.2. API................................................................................................................... 113.1.2.1. Tartrato de metoprolol.............................................. .................................... 113.1.3. Excipientes adicionales................................................ ................................... 113.1.3.1. Aerosil 200............................................... .................................................. 11 3.1.3.2. Estearato de magnesio.............................................. .................................. 11 3.1.3.3. Explotab................................................ .....................................................123.2. MTODOS...........................................................................................................123.2.1. Diseo de experimentos............................................... ...................................12 3.2.2. Granulacin doble husillo.............................................. ...................................143.2.2.1. General................................................. ........................................................14 3.2.2.2. Montaje experimental.............................................. ......................................153.2.3. Caracterizacin de grnulos............................................... .............................163.2.3.1. La friabilidad.............................................. ................................................. . 163.2.3.2. Distribucin de tamao de partcula.............................. ................................16 3.2.3.3. Propiedades de flujo.......................................... ...........................................17 3.2.3.4. Densidad real................................................ ............................................... 183.2.4. Produccin Tablet................................................ ........................................... 18 3.2.5. Caracterizacin de los comprimidos..................................... .......................... 183.2.5.1. La friabilidad................................................. ............................................ 18 3.2.5.2. Resistencia a la traccin...................................... ........................................ 19 3.2.5.3. Disolucin................................................. .................................................... 204 RESULTADOS Y DISCUSIN........................................................... 204.1. ANLISIS DE DATOS......................................................................................... 204.2. GRANULOS....................................................................................................... 224.2.1. Influencia en grnulo friabilidad.............................................. ........................ 224.2.1.1. Los efectos comunes...................................... ............................................. 23 4.2.1.2. PEG4000...................................................................................................... 23 4.2.1.3.Soluplus......................................................................................................... 23 4.2.1.4. Acido esterico.............................................................................................. 24 4.2.1.5. Lunacera....................................................................................................... 24 4.2.1.6. PEG4000-Soluplus........................................................................................ 25 4.2.1.7. PEG4000 - Acido esterico........................................................................... 26 4.2.1.8. Hidroflico - Hidrofbico................................................................................. 27 4.2.1.9. Cristalino - Amorfo........................................................................................ 274.2.2. Influencia sobre la distribucin del tamao de partcula.................................. 284.2.2.1. PEG4000...................................................................................................... 29 4.2.2.2.Soluplus......................................................................................................... 31 4.2.2.3. Acido esterico.............................................................................................. 32 4.2.2.4. Lunacera.................................................................. ................................... 33 4.2.2.5. PEG4000 - Soluplus...................................................................................... 33 4.2.2.6. Acido esterico - Lunacera.................................. ........................................ 34 4.2.2.7. Hidroflico - Hidrofbico................................................................................. 344.2.3. Influencia de la capacidad de flujo................................................................... 354.2.3.1. Efectos comunes........................................................................................... 35 4.2.3.2. PEG4000....................................................................................................... 36 4.2.3.3.Soluplus......................................................................................................... 36 4.2.3.4. Acido esterico.............................................................................................. 37 4.2.3.5. Hidroflico - Hidrofbico................................................................................. 374.2.4. Influencia sobre la densidad real...................................... .............................. 384.2.4.1. PEG4000-Soluplus........................................................................................ 38 4.2.4.2. Acido esterico.............................................................................................. 39 4.2.4.3. Acido esterico - Lunacera........................................................................... 394.2.4.4. Un anlisis adicional..................................................................................... 394.3. TABLETAS.......................................................................................................... 404.3.1. Influencia en la friabilidad del comprimido....................................................... 404.3.1.1. PEG4000....................................................................................................... 41 4.3.1.2. Acido esterico.............................................................................................. 42 4.3.1.3. Lunacera....................................................................................................... 424.3.2. Influencia en la resistencia a la traccin.......................................................... 444.3.2.1. PEG4000...................................................................................................... 44 4.3.2.2.Soluplus......................................................................................................... 45 4.3.2.3. Acido esterico................................................ ............................................ 46 4.3.2.4. Lunacera........................................................................................................47 4.3.2.5. PEG 4.000 - Acido esterico.................................. ...................................... 48 4.3.2.6.Soluplus-Lunacera......................................................................................... 49 4.3.2.7. Cristalino - Amorfo............................................... . 494.3.3. Influencia sobre la disolucin............................................................................504.3.3.1. Los efectos comunes...................................... ............................................. 51 4.3. 3.2. PEG4000...................................................................................................... 51 4.3.3.3. Soluplus........................................................................................................ 52 4.3.3.4. cido esterico.............................................................................................. 52 4.3.3.5. Cristalino - Amorfo........................................................................................ 525. Conclusin............................................................................................................. 546. BIBLIOGRAFIA...................................................................................................... 56

ABREVIATURAS : DimetroAPI: Ingrediente Farmacutico ActivoCc: centmetro cbicoCOST: Cambiar Un factor independiente a la vezCP: Punto centralDoE: Diseo de ExperimentosFV: volumen libre de la extrusora en cc / dimetroMLR: Regresin lineal mltipleMPa: megapascalesMPT: metoprolol tartraton = x: La prueba se realiz x vecesPLS: Parcial de regresin de mnimos cuadradosPSD: Distribucin de Tamao de PartculaRNP: Residuos de probabilidad normalRpm: revoluciones por minutoSG: gravedad especficaVIP: Importancia de la variable para Proyeccinw / w: Peso / Peso

1. INTRODUCCIN1.1. ALCANCETradicionalmente, la industria farmacutica ha llevado a cabo su produccin de formas farmacuticas en lotes procesos sabios, mientras que otros, como la industria de alimentos y plsticos, la produccin por lotes ya dejado atrs en favor de la produccin continua por razones tales como tiempo y costo-eficiencia . Si se tiene en cuenta que la industria farmacutica es un sector altamente regulado y que las autoridades reguladoras son reacios a cambiar un proceso despus de un producto cuenta con licencia, se puede comenzar a entender los esfuerzos limitados por qu la industria farmacutica slo ha hecho para hacer el cambio . Adems de este escepticismo, la implementacin de procesos continuos tambin se ha visto obstaculizada por las ideas errneas persistentes que la produccin continua slo es prctico para la produccin de grandes volmenes, que no es adecuado para instalaciones de produccin en el que el tipo de producto fabricado cambios a menudo (o incluso a diario, como es el caso en una planta de produccin farmacutica) y que los procesos continuos son incapaces de cumplir sistemticamente con los estndares de calidad alta de productos establecidos dentro de la industria farmacutica. (Plumb, 2005) (Vervaet et al, 2005)Aunque, procesos continuos tienen ciertas ventajas sobre la produccin por lotes.Los procesos por lotes, son poco conocidos y por lo tanto todava la produccin de datos fluctuantes e impredecibles, dando lugar a un pobre rendimiento y las impurezas. Los procesos continuos son ms simplificado, relativamente bien entendida, ms fcil de automatizar y se controlan ms fcilmente, lo que resulta en un mayor rendimiento y menos impurezas. Adems, la ampliacin de un proceso por lotes requiere estudios de optimizacin caros y lentos, mientras que la produccin continua se puede aumentar mediante la numeracin o aumentando el tiempo de ejecucin. Adems, los procesos continuos son usuarios de energa eficientes, en contraste con los procesos por lotes. Esta eficiencia energtica, junto con la reduccin de los residuos, elimina y de primera clase de estudios y el ahorro en el almacenamiento, el espacio y los costes laborales al cambiar a una produccin continua puede reducir significativamente los costos de produccin, una ventaja que las compaas farmacuticas no pueden ignorar en un tiempo de expirando las patentes y la competencia de las empresas de genricos. (Plumb, 2005) (Vervaet et al, 2005)A pesar de una produccin continua siendo el mtodo de produccin ms favorable, que apenas se ha introducido. En el caso de las tabletas, por ejemplo, la forma de dosificacin ms popular, ciertos desafos se deben cumplir antes de que uno puede aplicar una lnea de produccin continua. Un cuello de botella importante retrasar esta implementacin es la etapa de granulacin. (Vervaet et al, 2005).

1.2. GRANULACINLa granulacin es una operacin importante unidad, en la que las partculas de polvo individuales se aglomeran en grnulos ms grandes, multi-partculas (en la industria farmacutica generalmente descrito como un aglomerado entre 0,1 mm y 2,0 mm), que se forman debido a la creacin de enlaces entre las partculas individuales, formadas por la fuerza mecnica o mediante el uso de un agente de unin. Estos grnulos exhiben mejores caractersticas de flujo y compresibilidad en comparacin con el polvo no granulado, la mejora de la procesabilidad total del polvo. Los grnulos tambin poseen una mayor uniformidad del contenido y la segregacin es menos probable que ocurra debido a un mejor control del tamao de partcula. Otras ventajas son la reduccin de la formacin de polvo, que es particularmente til en el tratamiento de agentes txicos, y la reduccin del volumen a granel, que hace que el transporte y almacenamiento de polvo algo ms fcil. (Agrawal et al., 2011) (Remn et al., 2011) (Vervaet et al., 2009)1.2.1. Granulacin hmedaLa tcnica de granulacin ms comnmente utilizado es la granulacin en hmedo, una tcnica en la que los polvos se mezclan con una fase lquida, que puede ser o bien una solucin de aglutinante, si el aglutinante ya se aade a la fase lquida, o un disolvente (normalmente agua) si el aglutinante se aade a la fase en polvo de antemano. Formacin y el crecimiento de los grnulos se produce en tres pasos. (Remn et al., 2011)El primer paso es la humectacin de las partculas. La nucleacin posterior depender del tamao relativo de la gotita de lquido. Si la gotita es grande en comparacin con las partculas de polvo, el mecanismo de nucleacin ser inmersin. Cuando las gotitas son pequeas, sin embargo, la nucleacin se producir por la distribucin del lquido en la superficie de las partculas de polvo, que entonces comenzar a coalescer. (Agrawal et al., 2011) (Iveson et al., 2001) (Scott et al., 2000).

Figura 1.1. Mecanismos de nucleacin en la granulacin hmeda. A) mecanismo de distribucin y B) mecanismo de inmersin (Iveson et al., 2001)Esto es seguido por la etapa de crecimiento, ya sea a travs del mecanismo de coalescencia, que se produce cuando los ncleos primarios y aglomerados colisionan, o por medio de capas, cuando las partculas finas (que se pueden formar en el paso final) chocan y se adhieren a la superficie de un pre - grnulo existente. El paso final consiste en la rotura y el desgaste, que se producen en los grnulos hmedos y secos, respectivamente, de modo que la granulacin hmeda puede ser pensado como un equilibrio entre la acumulacin y la descomposicin de los grnulos. (Agrawal et al., 2011) (Iveson et al., 2001) (Scott et al., 2000).

Figura 1.2. Mecanismos de aglomeracin en la granulacin hmeda. A) capas y B) coalescencia (Iveson et al., 2001).Debido a la utilizacin de un disolvente, una etapa de secado despus es necesario. Esto excluye a productos farmacuticos condensar humedad y sensibles a la temperatura de ser aglomerados mediante esta tcnica debido a la posibilidad de degradacin. La etapa de secado adicional tambin aumenta el costo y la complejidad del proceso. (Agrawal et al., 2011) (Remn et al., 2011)1.2.2. Granulacin secaGranulacin en seco, por otra parte no utiliza una fase lquida y por lo tanto carece de una etapa de secado, lo que hace que esta tcnica muy adecuada para aglomerar productos farmacuticos condensar humedad y sensibles a la temperatura. En su lugar, se basa en una alta presin con el fin de aumentar el rea de superficie entre las partculas. Cuando esta alta presin por s sola no es suficiente para causar la aglomeracin, un aglutinante puede ser aadido a la mezcla, que formarn puentes de alta viscosidad entre las partculas. Las principales desventajas de la tcnica son la generacin de polvo, tamao de granulado incontrolable y propiedades de granulado irregulares y por lo tanto no se considera que es el mtodo de granulacin primaria. (Kleinebudde, 2004) (Miller, 2005) (Remn et al., 2011).Hay dos tcnicas que se utilizan en la industria farmacutica, es decir, slugging y compactacin con rodillo. La primera tcnica comprime el polvo en un comprimido que a su vez se muele en grnulos, y la segunda tcnica utiliza dos rodillos contra rotacin para formar un compacto que tambin se descompone en grnulos. La compactacin con rodillo es el mtodo preferido ya que se controla mejor y tiene una mayor capacidad de produccin. (Kleinebudde, 2004) (Miller, 2005) (Remn et al., 2011)

1.2.3. granulacin por fusin Una tercera tcnica es la granulacin en estado fundido o granulacin termoplstica. Granulacin por fusin se basa en un aglutinante hidrfobo o hidrfilo fundido para formar puentes de lquido entre las partculas. Similar a la tcnica la granulacin hmeda, el aglutinante o bien se pueden aadir a el lecho de polvo despus de que ha sido calentado por encima de su punto de fusin a travs de la el mtodo de vertido en aerosol o, o el aglutinante slido puede ser aadido a la mezcla de polvo a temperatura ambiente, el llamado mtodo de fusin. El ltimo mtodo elimina la necesidad de una fase de adicin de lquido, debido a que el calentamiento de la mezcla de polvo por encima del punto de fusin del aglutinante iniciar la licuefaccin del aglutinante y la granulacin subsiguiente. (Remn et al., 2011) (Van Melkebeke et al., 2006) (Vervaet et al., 2009) La aglomeracin de partculas de polvo se produce ya sea a travs de la distribucin o la inmersin. Cuando se produce el mecanismo de distribucin, el aglutinante fundido se distribuye sobre la superficie de las partculas primarias. Esas partculas se funden y forman ncleos, que a su vez se someten a la coalescencia para formar aglomerados. En caso de inmersin, los ncleos se forman cuando las partculas slidas iniciales sumergirse en la superficie de una gota de aglutinante fundido. Ambos mecanismos pueden ocurrir al mismo tiempo, sin embargo, uno ser dominante. El mecanismo de distribucin ser el mecanismo favorecida cuando el tamao de las gotitas de aglutinante es menor que el tamao de partcula slida o cuando se utiliza un aglutinante de baja viscosidad, mientras que la inmersin se promueve cuando tamao de las gotitas supera el tamao de partcula slida o cuando un aglutinante de alta viscosidad se utiliza. Despus, los aglomerados se enfran a temperatura ambiente, provocando que los puentes lquidos se solidifiquen, obtenindose grnulos. (Abberger et al., 2002) (Mu et al., 2012) (Schaefer, 2001) (Vilhelmsen et al., 2005) (Walker et al., 2006)Granulacin por fusin es un proceso de un solo paso rpido y simple que no requiere etapa de secado adicional, ya que no hay uso de un disolvente. Como resultado, no hay riesgo de hidrlisis de productos y materiales sensibles a la humedad se puede aglomerar usando esta tcnica. Adems, la toxicidad del producto y la inflamabilidad se reducen considerablemente debido a la ausencia de disolventes residuales. Debido a que no hay etapa de secado, no se necesita ningn paso de transporte desde y hacia el secador, la eliminacin de la prdida de producto durante este paso. El corte de estos dos pasos tambin acorta el tiempo de procesamiento y reduce la entrada de energa necesaria. Por supuesto, hay un riesgo de degradacin trmica del ingrediente farmacutico activo a ciertas temperaturas. Este riesgo, sin embargo, se reduce al mnimo ya que la mayora de los aglutinantes utilizados en la granulacin de masa fundida tienen intervalos de fusin tpicos entre 50 - 100 C, que es muy por debajo de las temperaturas de degradacin de la mayora de la API. (Agrawal et al., 2011) (Schaefer, 2001) (Walker et al., 2006). Actualmente, granulacin por fusin se utiliza en la industria farmacutica como una forma de controlar o modificar la liberacin de un API. El uso de un aglutinante hidrfilo durante el proceso de granulacin producir grnulos con una liberacin inmediata frmaco, mientras que un aglutinante hidrfobo produce grnulos que se pueden usar para producir formas de dosificacin de liberacin sostenida. Granulacin por fusin tambin se aplica como una tcnica para mejorar la disolucin y la biodisponibilidad de frmacos poco solubles en agua a travs de la formacin de soluciones slidas o dispersiones slidas, que generalmente consiste en una matriz hidrfila (que puede ser amorfo o cristalino) y un frmaco hidrfobo. Recientemente, granulacin por fusin tambin se ha utilizado para mejorar la estabilidad de frmacos de liberacin inmediata sensibles a la humedad y para mejorar las propiedades de formacin de comprimidos de medicamentos de alta dosis compactables mal tanto de liberacin inmediata y formulaciones de comprimidos de liberacin retardada. (Agrawal et al., 2011) (Dhirendra et al., 2009) (Kowalski et al., 2009) (Lakshman et al., 2010) (Vasanthavada et al., 2010) Varios mtodos actualmente se estn empleando en la industria farmacutica para llevar a cabo granulacin por fusin de una manera discontinua, con mezcladores de alta cizalladura y granuladores de lecho fluidizado siendo los ms frecuentemente utilizados. Una tcnica prometedora para la granulacin de fusin continua, sin embargo, es el uso de un extrusor de doble husillo (Abberger et al., 2002) (Vervaet et al., 2009).1.3. Extrusora de doble husilloOriginalmente, extrusoras fueron desarrollados y utilizados como una aplicacin industrial en la dcada de 1930, principalmente en la comida y la industria del plstico. Se desarrollaron dos tipos de extrusoras: extrusoras monohusillo, que slo tienen un husillo, y de doble husillo extra, con dos tornillos de lado a lado. Aunque extrusoras monohusillo exhiben costes de inversin bajos y simplicidad mecnica, extrusoras de doble husillo tienen ciertas ventajas sobre ellos, tales como fcil de alimentacin de material, el potencial de amasado superior, mejores capacidades de dispersin, menos tendencia a sobrecalentarse y los tiempos de trnsito ms cortos. Dos tipos de extrusoras de doble husillo se pueden distinguir, a saber, co-rotacin y contra-rotacin de extrusoras, en el que los tornillos pueden o bien girar en la misma direccin o en la direccin opuesta, respectivamente. Extrusoras co-rotacin se utilizan con mayor frecuencia, ya que pueden ser operadas a velocidades de tornillo ms altas y un mayor rendimiento se pueden generar de extrusoras de contra-rotacin. Adems, permiten una mayor flexibilidad en el diseo del husillo. (Kolter et al., 2011) (Mollan, 2003) (Patel et al., 2013)No fue hasta 1986 que Gamlen y Eardley introdujeron el extrusor de doble tornillo en la industria farmacutica como una tcnica de granulacin en hmedo para producir materiales extruidos de paracetamol. Lindberg et al. posteriormente utilizado una configuracin similar de extrusin de doble husillo para la granulacin hmeda continua de los preparados de paracetamol efervescentes. Kleinebudde y Lindner estudiaron la influencia de los parmetros de procesamiento en el proceso de extrusin de doble husillo como una herramienta de granulacin. Keleb et al. comparacin de extrusin de doble husillo con un mezclador de alto cizallamiento durante la granulacin en hmedo de lactosa y lleg a la conclusin que la extrusin (con una matriz) es una tcnica ms eficiente, resultando en una mejora de las propiedades de los grnulos mayor rendimiento y. Una etapa de tamizado hmedo posterior del material descargado, sin embargo, todava se requiere con el fin de eliminar la fraccin de gran tamao y obtener grnulos adecuados. Esta etapa se elimina a travs de la modificacin del diseo de tornillo, as como la configuracin de la extrusora.Los elementos de descarga fueron reemplazados con elementos de transporte y se elimin la matriz. Esto result en un rendimiento similar en comparacin con la extrusin seguido de la etapa de tamizado en hmedo. (Gamlen et al., 1986) (Keleb et al., 2002, 2004a, b) (Kleinebudde et al., 1993) (Lindberg et al., 1987) (Van Melkebeke et al., 2006). Adems de granulacin hmeda, se estudi tambin la extrusin de doble husillo para granulacin de fusin utilizando una configuracin de extrusora similar y diseo del husillo modificado y usadas por Keleb et al. Una formulacin de agua potable veterinaria con liberacin inmediata frmaco fue desarrollado por Van Melkebeke et al. el uso de polietilenglicoles (400 y 4000) como aglutinantes. La temperatura de granulacin se encontr que era un factor clave que influye en el rendimiento del proceso y alto rendimiento slo se obtuvo a una temperatura cerca del punto de fusin del aglutinante. Un reciente estudio realizado por Van Melkebeke et al. validado el proceso de granulacin de doble husillo. Se inform de que un solo bloque de amasado era suficiente para obtener grnulos y un elemento de transporte despus de que el bloque de amasado era esencial para mejorar el rendimiento, basado en la reduccin de los grnulos de gran tamao. Granulacin de doble husillo fue identificado como un proceso robusto, ya que se obtuvo una buena eficiencia de mezcla independiente de configuracin del tornillo, el tiempo de granulacin y el tamao del grnulo. (Djuric et al., 2009) (Van Melkebeke et al., 2006, 2008). Schaefer et al. Hizo una extensa investigacin sobre los efectos de los parmetros de formulacin y de proceso en la formacin de grnulos y las propiedades de los grnulos durante la granulacin en estado fundido en mezcladores de alto cizallamiento y granuladores de lecho fluidizado. Ellos encontraron que la reologa aglutinante, y en consecuencia el tipo de aglutinante, tena una gran influencia en el proceso de aglomeracin y las propiedades de los grnulos. Sin embargo, no se han realizado tales estudios para la granulacin en estado fundido usando una extrusora de doble tornillo. (Schaefer et al., 2001) (Abberger et al., 2002).OBJETIVOLa industria farmacutica est demostrando un creciente inters en los procesos de produccin continua, impulsada por diversas razones econmicas y tecnolgicas. Un cuello de botella importante retraso de la puesta en prctica de procesos continuos es la etapa de granulacin. Una tcnica de granulacin continua prometedora es la granulacin de doble husillo, aplicable a la granulacin tanto en hmedo y se funden. Sin embargo, granulacin por fusin tiene algunas ventajas sobre la granulacin en hmedo, ya que es un proceso de un paso rpido y simple en el que no se utilizan disolventes, y por lo tanto no se requiere el secado y la etapa de transporte a la secadora, disminuyendo el tiempo de proceso. A pesar de estas ventajas, no mucha investigacin se ha hecho en el campo de la granulacin de fusin continua de doble husillo.El objetivo de esta tesis es investigar, comprender y analizar si los diferentes tipos de aglutinantes, siendo hidroflica, hidrofbica, cristalina y amorfa, tendran una influencia diferente en grnulo y tabletas propiedades. Adquirir conocimientos fundamentales sobre el proceso es importante para identificar los parmetros crticos del proceso y sus correspondientes ajustes, lo que lleva a los grnulos con caractersticas ptimas para su posterior elaboracin.Un modelo de ingrediente farmacutico activo (API) se combinar con cuatro aglutinantes diferentes, o bien ser o (semi) -cristalinas y amorfa hidrfilas o hidrfobas, para investigar el efecto de estos tipos de aglutinantes en grnulos y tabletas propiedades en diversos niveles de los parmetros del proceso . El diseo de experimentos (DOE) se utilizar para elaborar, analizar e interpretar los experimentos de diseos completos de deteccin factoriales con 4 factores. Caractersticas generales entre las aglutinantes sern buscados, con el fin de lograr una mejor comprensin de cmo actan las aglutinantes e influir en las diversas propiedades examinadas.

3. Materiales y mtodos3.1. MATERIALES3.1.1. Aglutinantes3.1.1.1. El polietilenglicol 4000Glicoles de polietileno (PEG) o de macrogoles son polmeros con la frmula general H (OCH2CH2) nOH, donde el n representa el nmero medio de grupos oxietileno. El tipo de PEG se determina por un nmero que indica el peso molecular medio. PEG 4000 (BUFA, Uitgeest, Holanda) es un blanco o casi slido de color blanco, con una temperatura de fusin alrededor de 53 C a 56 C y es muy soluble en agua. (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009).

Figure 3.1. Polyethylene glycol (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009)

3.1.1.2. Soluplus

Soluplus es un solubilizante polimrico con una estructura qumica anfiflico, que fue desarrollado particularmente para soluciones slidas, pero Soluplus tambin puede aumentar la biodisponibilidad de frmacos poco solubles.

Figure 3.2. Soluplus (BASF, 2010)Soluplus (BASF, Ludwigshafen, Alemania) es un polivinil caprolactama - acetato de polivinilo - polietileno glicol copolmero de injerto (13% PEG 6000/57% caprolactama de vinilo / acetato de vinilo 30%). Es un blanco que fluye libremente a ligeramente amarillento grnulo (tamao medio de partculas de aproximadamente 340 micras) con un tenue olor caracterstico, con una temperatura de transicin vtrea de aproximadamente 70 C y es completamente soluble en agua. (Djuric, 2011)

3.1.1.3. Acido estericoEl cido esterico es un cido graso C-18, utilizado principalmente como lubricante en la fabricacin de tabletas y cpsulas, pero tambin se utiliza como un emulsionante o agente solubilizante. Sin embargo, el cido esterico tambin puede ser utilizado como un aglutinante y para la formulacin de preparaciones de liberacin sostenida.

Figure 3.3. Stearic acid (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009) Acido esterico (Mosselman, Ghlin, Blgica) es una mezcla de cido esterico y cido palmtico, con el contenido de cido esterico siendo no menos de 40%, y la suma de los dos no menos de 90%. Es un duro, slido cristalino blanco con una temperatura de fusin alrededor de 69 C a 70 C. Acido esterico no es soluble en agua. (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009) (Martindale, 2009)3.1.1.4. LunaceraLunacera o cera microcristalina se utiliza como un agente de refuerzo en cremas y pomadas, como un agente de recubrimiento para formas de dosificacin slidas y para la liberacin controlada formulaciones de pellets de matriz orales. Lunacera (HB Fuller GmbH, Lneburg, Alemania) es una mezcla de cadena lineal, de cadena ramificada y los hidrocarburos cclicos. Es un blanco slido ceroso con un intervalo de reblandecimiento entre 54 C y 102 C y es insoluble en agua. (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009) (Martindale, 2009)3.1.2. API3.1.2.1. tartrato de metoprololTartrato de metoprolol (MPT) es un bloqueador beta cardioselectivos, utilizada para la gestin de la hipertensin, angina de pecho, arritmias cardacas, infarto de miocardio e insuficiencia cardaca. Tambin se usa para el tratamiento del hipertiroidismo y en el tratamiento profilctico de la migraa. Tartrato de metoprolol (UTAG, Almere, Pases Bajos) es un polvo blanco, cristalino, con una temperatura de fusin alrededor de 120 C a 122 C y es muy soluble en agua. (Martindale, 2009).

Figure 3.4. Metoprolol tartrate (USP, 2008)3.1.3. Excipientes adicionales3.1.3.1. Aerosil 200Aerosil 200 o dixido de silicio coloidal se utiliza en la industria farmacutica para mejorar las propiedades de flujo de los polvos secos en procesos tales como la formacin de comprimidos, relleno de la cpsula o, como en este estudio, para mejorar las caractersticas de alimentacin de la mezcla de API-aglutinante o la premezcla. Aerosil 200 (Evonik Degussa Corp., Essen, Alemania) es un slice ahumado submicroscpico con un tamao de partcula de aproximadamente 15 nm y tiene una superficie especfica de 200 m2 / g. Es un polvo ligero, suelto, de color blanco azulado amorfo. (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009).3.1.3.2. El estearato de magnesioEl estearato de magnesio se utiliza como lubricante en la fabricacin de cpsulas y tabletas, generalmente en concentraciones entre 0,25% y 5% w / w. En este estudio, hemos aadido 0.5% w / w estearato de magnesio a una cierta cantidad de grnulos, con un tamao medio de partcula de 150 micras a 1400 micras, formando nuestra mezcla para tabletas. El estearato de magnesio es una mezcla de las sales de magnesio de cido esterico y cido palmtico, con el contenido de cido esterico siendo no menos de 40%, y la suma de los dos no menos de 90%. Es un polvo fino, blanco que es prcticamente insoluble en agua. (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009) (Martindale, 2009).3.1.3.3. ExplotabExplotab o glicolato sdico de almidn tipo A se utiliza en preparaciones farmacuticas orales como disgregante en formulaciones de cpsulas y tabletas en una concentracin entre 2% y 8% w / w. En este estudio, hemos aadido 5% w / w de Explotab a la mezcla de formacin de comprimidos. La desintegracin se produce por la rpida absorcin de agua, seguido de hinchazn rpida y enorme.

Figure 3.6. Sodium starch glycolate (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009).

3.2.1. El diseo de experimentosLos experimentos se realizan a menudo mediante la celebracin de ciertos factores constantes, mientras que la alteracin del nivel de otra variable. Este enfoque COST (Cambio Un factor independiente a la vez) conduce a la poca informacin, no cuantifica las interacciones y conduce a muchos experimentos, lo que requiere mucho tiempo y es ineficiente. El diseo de experimentos, por el contrario, es una tcnica estadstica y matemtica utilizada para la planificacin, realizacin, anlisis e interpretacin de conjuntos cuidadosamente preparadas de experimentos representativos, en los que todos los factores relevantes son variadas simultneamente. Estos experimentos bien planificadas proporcionan una gran cantidad de informacin sobre el efecto de uno o ms factores en una respuesta en una cantidad limitada de carreras, haciendo que los experimentos ms tiempo y costo eficiente. (Eriksson et al., 2008) (Lazic, 2004) (NIST / SEMATECH, 2013)DoE puede ser implementado por tres objetivos experimentales primarios y consecutivas, a saber, la deteccin, la optimizacin y la comprobacin de la solidez. Diseos de deteccin se usa para determinar los factores clave en un proceso y sus rangos adecuados. En un estudio de optimizacin, se definen los ajustes ptimos para cada factor. Por ltimo, las pruebas de robustez se lleva a cabo para evaluar el grado de sensibilidad de las respuestas son a pequeos cambios o fluctuaciones en los valores de los factores. (Eriksson et al., 2008) (Lazic, 2004) (NIST / SEMATECH, 2013)Cuatro diseos de cribado-factorial completo fueron creados usando el software Modde 10,0 (Umetrics, Umea, Suecia) con el fin de evaluar la influencia de las variables de proceso sobre las propiedades de grnulos y comprimidos para las diferentes formulaciones. Un diseo factorial completo es un diseo ortogonal con experimentos de todas las combinaciones de los niveles de los factores, permitiendo que los efectos principales y todas las interacciones sean clara de s o no confundido. Cuatro factores de dos niveles se utilizaron en el diseo, junto con tres puntos centrales (CP) con el fin de evaluar la reproducibilidad.

Tabla 3.1. Niveles de los factores y sus valores de los parmetros cuantitativosEsto result en 19 experimentos (24+3) por diseo. Con el fin de determinar los valores de cada nivel de factor, se realizaron estudios preliminares. Los diferentes factores y sus niveles se pueden ver en la Tabla 3.1 para los cinco diseos.3.2.2. Doble husillo de granulacin3.2.2.1. generalUn extrusor de doble tornillo consta de dos tornillos de Arqumedes de tipo dentro del barril. El barril est dividido en diferentes zonas de temperatura, en los que la temperatura puede ser controlado individualmente. El barril tambin se puede dividir en dos segmentos: el segmento de alimentacin, donde el polvo entra en el barril y un segmento de trabajo, donde el polvo se mezcla y granulacin se produce. En el extremo del can, cuando se utiliza para la extrusin de fusin en caliente, se coloca un troquel. Para la granulacin de fusin en caliente, sin embargo, la placa de matriz se retir para evitar la densificacin excesiva del material dentro de la extrusora y grnulos as rendimiento de tamao aceptable para su posterior procesamiento. Los tornillos se pueden construir de cualquier manera deseada, utilizando tres elementos bsicos, siendo elementos de transporte, elementos de amasado y peinado elementos mezcladores, que se colocan en el eje de tornillo. Los elementos de transporte tienen una doble hlice y se colocan generalmente en el principio y en el final del tornillo para transmitir, respectivamente, el material de la zona de alimentacin a la zona de trabajo y para descargar los grnulos en el extremo del can. Los bloques de amasado se colocan en el segmento de trabajo donde se mezclan el polvo y proporcionan la friccin mecnica para inducir o facilitar la fusin del aglutinante. Al final de los tornillos se pueden encontrar los elementos de peinado de mezcla, que romper los grumos y dividen partculas pegajosas. (Mu et al., 2012) (Serajuddin, 2011) (Van Melkebeke et al., 2006) (Vercruysse et al., 2012) (Vervaet et al., 2009)El material dentro de una extrusora de doble husillo se transfiere constantemente de un tornillo a la otra a travs de la entremallado, describiendo as una figura '8' camino. La accin de mezcla es una combinacin de compresin y expansin con manchas efectos entre el tornillo y el tornillo para atornillar a la pared de barril. La energa para fundir el polmero viene del cilindro calentado, la energa mecnica de los ejes y la friccin entre partculas. Un extrusora de doble husillo funciona a una temperatura por encima de la temperatura de transicin vtrea del aglutinante, pero por debajo de la temperatura de fusin de la sustancia farmacolgica. Esto, en combinacin con el tiempo de residencia relativamente corto en el cilindro calentado, disminuye la probabilidad de degradacin trmica del ingrediente activo. Adems, la mecnica de flujo y transferencia de calor dentro de un extrusor son mucho ms localizada y controlada en comparacin con un mezclador de alta cizalla o un lecho fluidizado. (Mu et al., 2012) (Serajuddin, 2011)

3.2.2.2. Montaje experimentalLos experimentos de granulacin se realizaron utilizando un engranado co-rotacin de hermanamiento tornillo de granulacin (Prisma Eurolab 16, Thermo Fisher Scientific, Staffordshire, Inglaterra) y sin placa de matriz. Antes de la granulacin, las mezclas pre-mezcla (que consta de API, el aglutinante y 0,2% Aerosil) se realizaron utilizando un mezclador de tambor (Inversina Bioingeniera, Wald, Suiza), mezclando a 25 rpm durante 10 minutos para obtener mezclas homogneas. Un Brabender Flexwall 18 (Brabender Technologie GmbH & Co. KG, Duisburg, Alemania) se utiliz para alimentar a las mezclas gravimetra. Un periodo de equilibrio de 10 minutos se llev a cabo al comienzo de cada ejecucin, antes de recoger las muestras. Esto se hizo para permitir un llenado adecuado de tornillo, suficiente par acumulacin y la temperatura de acumulacin resultante de la friccin en los elementos de amasado, lo que resulta en una salida estable y constante.

Figura 3.7. Diseo de tornilloSe utiliz un diseo de tornillo con un total de 30 elementos. En primer lugar, hay una zona de transporte de largo, que se compone de 17,5 elementos de transporte, seguida de una zona de amasado que consta de 6 bloques de amasado inverso en un ngulo de 60 y finalmente otra, corta, la zona de transporte de 5 elementos de transporte. En el extremo del tornillo de un elemento de peinado fue colocado.3.2.3. Caracterizacin de grnulos3.2.3.1. FriabilidadLa friabilidad de grnulo es una medida de la reduccin de la masa de los grnulos, debido a la formacin de fragmentos cuando los grnulos se someten a esfuerzos mecnicos. Esto es importante en el transporte y el tratamiento posterior de los grnulos. La friabilidad de grnulos se determin por triplicado (n = 3) sometiendo 10 g de grnulos (= m1), junto con 200 perlas de vidrio, con un dimetro medio de 4 mm, a la cada de los choques en el interior del tambor de una friabilidad (Test Pharma PTFE , Hainburg, Alemania), que gira a 25 rpm durante 10 minutos. La fraccin de grnulo menor que 250 micras se retir antes de la determinacin con el fin de garantizar unas condiciones de partida similares. Despus, se retiraron las perlas y los grnulos se tamizaron a travs de un tamiz de 250 micras. La cantidad de grnulos retenido en el tamiz (= m2) se determin. Se calcul la friabilidad grnulo (F), que es preferiblemente tan bajo como sea posible, como sigue: (Farmacopea Europea, 2011).

3.2.3.2. Distribucin de tamao de partculaLa distribucin de tamao de partcula (PSD) es una estimacin de las proporciones relativas de las diferentes fracciones de tamao. Una fraccin de alto rendimiento, esta es la fraccin entre 150 micras y 1.400 micras, es importante en trminos de coste-eficacia, mientras que tambin influir en las propiedades fsicas del polvo, que a su vez tiene un efecto sobre otras propiedades tales como la uniformidad del producto y las propiedades a granel . La distribucin del tamao de partcula se determina (n = 3) usando un agitador de tamices Retsch VE1000 (Haan, Alemania). Se coloc aproximadamente 50 g de grnulos en una torre de tamizado, que consiste en 7 tamices (2000, 1400, 1000, 710, 500, 250 y 150 micras) y un colector, y se tamiz durante 10 minutos a una amplitud de 2 mm. La cantidad recogida en cada tamiz se determin y se utiliza para definir la distribucin del tamao de partcula. Las multas de fraccin y de gran tamao se determinaron por la fraccin por debajo de 150 micras y la fraccin por encima de 1,400 m, respectivamente. (Farmacopea Europea, 2011).3.2.3.3. Propiedades de flujoLas propiedades de flujo de un polvo son una indicacin de lo bien que un polvo puede fluir como un lquido, y son influenciados por caractersticas de las partculas tales como el tamao de partcula, forma y tamao de la variabilidad. Propiedades de flujo son un factor importante en una variedad de operaciones, tales como granulacin, donde juega un papel en la alimentacin, y la formacin de comprimidos, en donde es necesario un relleno constante y uniforme de la matriz para asegurar la correcta peso de la tableta y la dureza. El ndice de compresibilidad o el ndice de Carr y la relacin de Hausner estrechamente relacionados son mtodos sencillos y rpidos de la prediccin de las caractersticas de flujo de polvo y se determinaron midiendo tanto el volumen de la masa y el volumen aprovechado de un polvo. Se registr el volumen de la masa (V0) de 30 g granulado (n = 3) en una probeta de 100 ml, as como el volumen despus de 10 (V10), 500 (V500) y 1250 (V1250) grifos en una mquina de impactos (J. Englesman, Ludwigshafen, Alemania). Si la diferencia entre V500 y V1250 era mayor que 2%, el polvo se somete a otros 1.250 grifos (V2500). El ndice de Carr y la relacin de Hausner se calculan utilizando las siguientes ecuaciones y la escala de aceptacin general de fluidez se dan en la tabla 3.2. En este estudio, se utiliz la relacin de Hausner de evaluar las propiedades de flujo de los grnulos. (Farmacopea Europea, 2011).

Tabla 3.2. Escala de fluidez (Farmacopea Europea, 2011)3.2.3.4. Densidad realLa densidad real de un polvo es la relacin de la masa al volumen, exclusiva de todos los espacios vacos entre partculas y poros entre partculas abiertos. La verdadera densidad de los grnulos se determin (n = 2) usando un picnmetro AccuPyc 1330 de helio (Micromeritics Instruments Inc., Norcross, Estados Unidos), con helio siendo la opcin preferida de gas debido a su inercia, pequeo tamao molecular y alta difusividad . Una cantidad medida con precisin de la muestra (= m) se coloc en la celda de ensayo, llenando al menos 65% de la clula. El picnmetro determina entonces el volumen ocupado por la muestra (= V) a travs de los cambios de presin y calcula la densidad real por medio de la siguiente frmula (Farmacopea Europea, 2011):

3.2.4. Produccin de la tabletaLa fraccin de granulometra comprendida entre 150 micras y 1.400 micras se mezcl con 0,5% (w / w) estearato de magnesio y 5% Explotab y se mezcla en una mezcladora de tambor giratorio (WABachshofen, Basilea, Suiza) durante 10 minutos. Las tabletas se producen automticamente usando una tableta de prensa excntrica (Korsch EKO, Berln, Alemania). El volumen en la matriz se estableci mediante el ajuste de la altura del punzn inferior con el fin de hacer tabletas con un peso medio de 115 5 mg. Se control el desplazamiento del punzn superior en la matriz, lo que resulta en tabletas ser presionado en 1.500 kg.3.2.5. Caracterizacin de los comprimidos

3.2.5.1. friabilidadSimilar a los grnulos, tabletas tambin se someten a esfuerzos mecnicos durante el transporte, el envasado y el recubrimiento. La friabilidad de la tableta se determin (n = 1) usando una friabilidad (PTF E Pharma prueba, Hainburg, Alemania) equipado con un tambor como se muestra en la figura 3.8.

Figura 3.8. Tambor de la friabilidad del comprimido (Farmacopea Europea, 2011)La farmacopea europea establece que para las tabletas con un peso promedio por debajo de 650 mg, una cantidad de tabletas se debe utilizar con un peso aadido de 6,5 g. Sin embargo, en este caso que dara lugar a una gran cantidad de tabletas requerida, a saber 57. La friabilidad de la tableta se determin (n = 1) de acuerdo con la Farmacopea Europea 5.0, sometiendo tabletas libres de polvo 20 (= m1) a la cada de choques en un tambor que gira a 25 rpm durante 4 minutos. Los comprimidos se Despolvamiento de nuevo y se pesaron (= m2). La prdida de peso porcentual calculada con la siguiente frmula se expres como la friabilidad del comprimido e idealmente no exceda 1,0%: (Farmacopea Europea, 2005).

3.2.5.2. Resistencia a la traccinLa resistencia a la traccin de un comprimido se puede definir como la fuerza de compresin requerida para romper la tableta diametralmente. La dureza o fuerza de aplastamiento diametral (= F), el espesor de la tableta (= t) y el dimetro de la tableta (= D) fueron determinados (n = 15) usando un sistema de ensayo automatizado tableta HT 10 (Sotax, Basilea, Suiza). La resistencia a la traccin (= x) se puede calcular mediante la siguiente ecuacin (Pitt et al, 2013).

3.2.5.3. DisolucinLa curva de disolucin se puede definir como la fraccin del frmaco (presente en el comprimido) que se disuelve dentro de marcos de tiempo dado. La disolucin se determin (n = 3), utilizando el mtodo de paletas descrito en la Farmacopea Europea. Se utiliz un aparato de disolucin VK 7010 con un muestreador VK 8000 (Vankel Industries, Nueva Jersey, Estados Unidos). Cada una de las seis vasijas de disolucin se llen con 900 ml de agua desmineralizada, se mantuvo a 37 0,5 C usando un calentador (Vankel Industries, Nueva Jersey, Estados Unidos). Cada recipiente contena una paleta rotatoria a 100 rpm y una sonda de muestreo. Las muestras (5 ml) se tomaron a intervalos preestablecidos de tiempo (despus de 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos para formas de liberacin inmediata, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y 24 horas para las formas de dosificacin de liberacin sostenida) utilizando una bomba peristltica VK 810 (Vankel Industrias, Nueva Jersey, Estados Unidos). Un UV-1650PC espectrofotmetro de doble haz (Shimadzu, Amberes, Blgica) se utiliz para determinar el contenido de frmaco de cada muestra a 222 nm.4. RESULTADOS Y DISCUSIN4.1. ANLISIS DE DATOSEn las siguientes secciones 4.2 y 4.3, los resultados de los anlisis se muestran a travs de parcelas de efectos. Antes de la construccin de estas parcelas efecto, se analizaron los datos con el fin de estimar si el modelo calculado por Modde ajusta a los datos, para encontrar y corregir las anomalas y para transformar los datos cuando sea necesario. Se calcularon los modelos para todas las respuestas (a excepcin de PSD) mediante regresin lineal mltiple (MLR), que considera las respuestas sean independientes entre s. El modelo para PSD fue calculada usando una regresin parcial mnimos cuadrados (PLS), ya que las diversas fracciones no son independiente y de este modo fueron tomadas en cuenta sus covarianzas. A continuacin, un breve resumen de las parcelas que se analizaron se dan con su significado incluido.El nmero de condicin es una medida de la esfericidad o ortogonalidad de un diseo, calculado como la relacin de la ms grande y el ms pequeo valores singulares de la matriz X. Todos los diseos factoriales de dos niveles, sin CPs, tienen condicin de nmero 1, la indicacin de un diseo ortogonal. Un diseo de cribado con un nmero de condicin inferior a 3 indica un buen diseo.La trama rplica muestra la variacin en los resultados de todos los experimentos. Idealmente, la variabilidad de los experimentos repetidos (CP) es mucho menor que la variabilidad general y los CPs se encuentran en medio de los valores.El histograma nos muestra la distribucin de la respuesta, que es preferentemente una "forma de campana" distribucin normal. Esta parcela tambin nos muestra si hay asimetra positiva o negativa y si los datos han de ser transformado, logartmica o negativo logartmica, respectivamente. Es importante que el valor Q2 (poder predictivo del modelo) aumenta mediante la transformacin, que denota un aumento de la previsibilidad del modelo.El resumen de la trama Fit es un resumen de cuatro parmetros bsicos: R2, Q2, modelo de validez y reproducibilidad. R2 es una medida de lo bien que los datos se ajusta al modelo. Un valor de 1 indica un modelo perfecto, con todos los puntos de la lnea. Sin embargo, es fcil de conseguir arbitrariamente cerca de 1, lo que es ms importante considerar Q2 que mide la capacidad de prediccin del modelo para predecir las respuestas de las nuevas condiciones experimentales. Un valor superior a 0,5 es considerado como bueno, por encima de 0,9 es grande. R2 siempre ser mayor que Q2, pero no debe superar en ms de 0,2-0,3. La validez del modelo, que es una prueba de diversos problemas modelo, superior a 0,25 indica un buen modelo. Cuando la validez del modelo es menor, significativa falta de ajuste est presente en el modelo, lo que indica un modelo de la imperfeccin. La reproducibilidad, finalmente, es la variacin de las repeticiones en comparacin con la variabilidad global. Un valor mayor que 0,5 se justifica para un buen control del procedimiento experimental.Los residuos probabilidad normal (RNP) trama es una buena herramienta para encontrar valores atpicos. Adems, si todos los puntos estn en una lnea recta en diagonal, los residuos se distribuyen normalmente ruido. Si se detecta un patrn de curva, esto indica la transformacin de la respuesta incorrecta.4.2. GRANULOS4.2.1. Influencia en el grnulo friabilidadAl examinar los valores absolutos de los datos en bruto, es evidente que la friabilidad de los grnulos cubre una amplia gama, como se puede ver en la tabla 4.1, que se extiende desde 0% hasta casi el 50%. Los valores mximos de friabilidad de PEG 4000 y Lunacera, ambas aglutinantes semicristalinos, se encontr que cuando se opera a una baja capacidad y baja velocidad de tornillo con 5% de aglutinante. Cuando se utiliza PEG 4000 y Lunacera en una concentracin de 5%, los grnulos con una comparativamente alta friabilidad de aproximadamente el 35% se produjo, como se ve en la figura 4.1. Sin embargo, en una alta cantidad de aglutinante, la friabilidad todos, pero desaparece cuando se utiliza Lunacera, mientras que la friabilidad de los PEG 4.000 gotas a alrededor de 22%. As que en general, el diseo PEG 4000 produce los grnulos ms friable. El diseo con cido esterico ha dado los grnulos con la friabilidad total ms bajo. Anexo 1 ofrece una visin general del anlisis de los datos en bruto. Estos datos se utilizaron principalmente para determinar si el modelo y las transformaciones seleccionado eran adecuadas.

4.2.1.1. Efectos comunesPara todos los diseos, que se muestran en la figura 4.4, la cantidad de aglutinante aadido durante la granulacin tiene un efecto negativo sobre la fragilidad granular, lo que significa que a medida que la concentracin de aglutinante aumenta, se forman grnulos menos frgiles. Esto tambin se observ por Gokhale et al. de alto cizallamiento durante la granulacin en hmedo. Una posible explicacin es que, desde que se utiliza ms aglutinante, se formaron ms puentes entre las partculas, dando como resultado grnulos ms fuertes. Aunque el efecto es comn, el tamao del efecto es diferente para cada diseo. Mientras que el efecto para Lunacera visto en la figura 4.4 parece grande (-35%), esto es debido a un aumento de la concentracin de aglutinante con 55% (5% 60%), resultando en una proporcin de 0,64. Para PEG 4000 en el otro lado, un aumento de 20% de resultados aglutinante en 15% menos de la friabilidad, para una relacin de 1,00. Adems, los efectos de la el rendimiento y la velocidad del tornillo son iguales, as (excepto para el cido esterico y Soluplus respectivamente), a saber, la ausencia de la misma. (Gokhale et al., 2005)4.2.1.2. PEG 4000El diseo de PEG 4000 mostr tres interacciones significativas. La primera interaccin significativa (que se muestra en el anexo 2) se sita entre el caudal y la temperatura. A bajas temperaturas, un aumento en el rendimiento tiene un efecto insignificante sobre la friabilidad (aproximadamente 1,5%), mientras que a altas temperaturas (por encima del punto de fusin), un aumento en los resultados de rendimiento en una disminucin razonable de la friabilidad en un 8% debido a la mayor nivel de densificacin. Las otras dos interacciones, entre la temperatura y concentracin de aglutinante y entre la velocidad del tornillo y concentracin de aglutinante, se discutir en la seccin 4.2.1.6. (Evrard et al., 1999).4.2.1.3. SoluplusUn incremento en la temperatura dar como resultado una menor viscosidad y un aumento de la friabilidad de los grnulos hechos con Soluplus como aglutinante. Debido a esta menor viscosidad, Soluplus puede ser mejor distribuida entre las partculas, provocando una capa ms delgada de aglutinante. Esto puede causar enlaces ms delgados y ms friable. Por otra parte, el rendimiento tiene un efecto negativo sobre la friabilidad tambin. Esto puede atribuirse a un mayor nivel de densificacin debido a un relleno de tornillo superior, que tambin fue observado por Dhenge et al.

El diseo de Soluplus revel cinco interacciones significativas adicionales, dos de los cuales sern discutidos en la seccin 4.2.1.6. La primera interaccin, entre el rendimiento y la velocidad del tornillo (anexo 3), revela que el rendimiento tiene un efecto insignificante sobre la friabilidad cuando se opera a baja velocidad del tornillo, porque en este ajuste, el grado de llenado del tornillo ser suficiente baja parmetro, independientemente del rendimiento. A una velocidad de tornillo superior, sin embargo, se requerir un mayor rendimiento para asegurar que los tornillos se llenan adecuadamente, ya que esto producir grnulos mucho menos frgiles que cuando se utiliza la misma velocidad de tornillo combinado con un rendimiento bajo. Esto est en lnea con el efecto principal de rendimiento y la idea de que, al menos para Soluplus, un tornillo bien lleno conduce a grnulos menos frgiles (18% ms baja friabilidad). La segunda y tercera interaccin, entre el rendimiento y la concentracin de Soluplus y entre la velocidad del tornillo y la temperatura, fueron significativas as, sin embargo, caus efectos menos importantes (respectivamente 6% y 10% de diferencia en grnulo friabilidad). (Dhenge et al., 2011) (Martin, 2013).

4.2.1.4. Acido estericoAl lado el efecto de la cantidad de aglutinante, otros dos efectos principales tienen un efecto negativo significativo en la fuerza de los grnulos cuando se utiliza cido esterico como un aglutinante, es decir, la temperatura y la velocidad del tornillo. La rendimiento de grnulos ms fuertes utilizando una velocidad de tornillo aumentar ya ha sido observado por Djuric et al. durante la granulacin hmeda de doble husillo usando polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinante. Ellos atribuyeron este aumento en la resistencia granular a un aumento de esfuerzos mecnicos cuando se aplicaron las velocidades de los tornillos superiores.4.2.1.5. LunaceraAdems del efecto comn de la concentracin de aglutinante, no se encontraron efectos o interacciones significativas a tener una influencia en la fragilidad de los grnulos del diseo Lunacera.4.2.1.6. PEG 4000-SoluplusPara ambos aglutinantes hidroflicos, la interaccin entre la temperatura y la concentracin de aglutinante se encontr que era significativo. La interaccin se representa en la figura 2 para el PEG 4000 y Soluplus y uno puede ver que a temperaturas de funcionamiento bajas, un aumento en la concentracin de PEG 4000 tiene un gran efecto negativo sobre la friabilidad, pasando de 39% a 19%. En ambos diseos, un aumento de temperatura a bajas concentraciones de aglutinante da grnulos ms fuertes, debido a una disminucin en la viscosidad y posterior aumento en la distribucin de aglutinante y coalescencia. Cuando se utiliza una mayor cantidad de aglutinante, un aumento de la temperatura producir grnulos ms dbiles (similar al efecto principal de Soluplus). Este ltimo efecto se expresa an ms para Soluplus. Esto es consistente con los efectos principales: el efecto negativo de la concentracin de aglutinante es mayor que el efecto positivo de la temperatura sobre la friabilidad grnulo, hasta que la temperatura se eleva a un valor suficientemente alto como para anular el efecto negativo de la concentracin de aglutinante en ese punto.

Figura 4.2. Grficos de interacciones de temperatura y concentracin de aglutinante de PEG 4000 (izquierda) y Soluplus (derecha)La interaccin entre la velocidad del tornillo y la concentracin de aglutinante, que se muestra en la figura 4.3, tambin es significativo para ambos diseos, a pesar de que tienen una tendencia opuesta (nota en la figura 4.4 que la velocidad del tornillo tiene un efecto insignificante, sin embargo, opuesto en la friabilidad de PEG 4000 en comparacin con Soluplus). Cuando se usa PEG 4000, un aumento en la velocidad del tornillo dar lugar a grnulos menos friables a bajas concentraciones de aglutinante y en grnulos ms friables a altas concentraciones de PEG 4000. Mientras tanto, para Soluplus, la concentracin no tiene influencia sobre la friabilidad en la velocidad del tornillo ms bajo, mientras que a una velocidad alta de tornillo, la friabilidad disminuye cuando se utilizan y se aumenta a bajas concentraciones altas cantidades de Soluplus.

Figura 4.3. Interaccin parcela de velocidad del tornillo y la concentracin de aglutinante para PEG 4000 (izquierda) y Soluplus (derecha)Para Soluplus, el aumento de la temperatura aumentar la friabilidad, mientras que aumenta el rendimiento bajar friabilidad granular. Esto tambin se observa cuando se usa PEG 4000, aunque a travs de una interaccin (anexo 2). Esto significa que un aumento de la temperatura cuando se utiliza PEG 4000 dar lugar a grnulos ms friable cuando el rendimiento es bajo, lo que provoca un tiempo de residencia ms largo en el interior del barril, prolongando el tiempo disponible para el aglutinante para fundir y convertirse finamente distribuida y por el contrario que un aumento del rendimiento se traducir en una reduccin de la friabilidad granular cuando se opera a una temperatura alta.4.2.1.7. PEG 4000-cido estericoPEG 4000 y el cido esterico, ambas aglutinantes cristalinas, no comparten los efectos comunes, adems de la concentracin de aglutinante mencionado antes. Sin embargo, algunas tendencias a nivel de concentracin de aglutinante 5% se encuentran al comparar los dos efectos principales significativos para el cido esterico con interacciones con el diseo PEG 4000. La temperatura tiene una influencia negativa como un efecto principal para el cido esterico, mientras que la influencia que tiene la temperatura en la resistencia granular de PEG 4000 es ms equvoca, ya que slo juega un papel en las interacciones entre la temperatura y la concentracin de aglutinante o rendimiento, que, respectivamente, se puede ver en la figura 4.2 y la fijacin 2. Desde all se puede ver que un aumento en la temperatura slo resultar en grnulos relativamente menos frgiles cuando se usa una baja cantidad de aglutinante o en un alto rendimiento.En cuanto a la velocidad del tornillo, el segundo efecto principal para el cido esterico, este factor tambin ejerce una interaccin con la cantidad de PEG 4000 utilizada. En este ltimo caso, un aumento en la velocidad del tornillo dar lugar a una disminucin de la resistencia granular cuando se usan bajas cantidades de aglutinante (figura 4.3), similar a la temperatura. Por lo tanto, en bajas cantidades de PEG 4000, que parece seguir los dos principales efectos observados para el cido esterico. En concentraciones ms altas, sin embargo, la diferencia entre ambos aglutinantes puede ser debido a la mayor procesabilidad de cido esterico.4.2.1.8. Hidrfilo-hidrfoboSi el uso de un hidroflicos o un aglutinante hidrfobo, la friabilidad de los grnulos est influenciado principalmente por la cantidad de aglutinante utilizado durante la granulacin. El uso de un mayor porcentaje de ligante se traducir en grnulos ms fuertes. Sin embargo, cuando se usa un aglutinante hidrfilo en una alta concentracin, un aumento de temperatura dar como resultado grnulos ms friable. A temperaturas ms altas, sin embargo, un aumento en el rendimiento resultar en grnulos ms fuertes, lo que aumenta el rendimiento podra compensar la prdida de resistencia granular debido a un aumento de la temperatura cuando se utiliza aglutinantes hidrfilos.4.2.1.9. -Cristalino amorfoNo hay similitudes adicionales o efectos opuestos se encontraron entre cristalina y aglutinantes amorfos. No se encontraron diferencias en la friabilidad entre los dos grupos, ya que cada grupo muestra un diseo con alta friabilidad, siendo PEG 4000 y Lunacera a una concentracin baja, ya que los datos en bruto revelan.

Figura 4.4. Parcelas principales efectos para la friabilidad de los grnulos4.2.2. Influencia sobre la distribucin del tamao de partculaLas partculas se pueden clasificar en tres fracciones, de acuerdo con su tamao: el rendimiento fraccin (0,150-1,4 mm) que es la fraccin que se utiliza para hacer las tabletas, la fraccin de gran tamao (> 1,4 mm) y la multas (