gonadoropinas pasado, presente y futuro dr mamani cancino, alex daniel r1br
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GONADOROPINAS PASADO, PRESENTE Y FUTURO
DR MAMANI CANCINO, ALEX DANIELR1BR
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GONADOTROPINAS
• 100 años: experimentos con animales, avances clínicos y aplicación clínica.
• Extractos de hipófisis: estimulan el desarrollo folicular y manejo de infertilidad.
• Inducción de la ovulación (1960).• Estimulación multifolicular en mujeres
ovulatorias (1980).
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HIPOFISIS EN LA FUNCION OVARICA
• 1910, ablación de la hipofisis en perros mostro atrofia gonadal.
• 1930, implantación de tejido de hipofisis anterior en otras especies (función reproductiva).
• Zondek; dinámica secretoria de dos gonadotropinas (prolan A y B) en sangre y orina de mujeres (FSH y LH).
• Fundación del uso de gonadotropinas para la estimulación ovárica (animales).
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DESCUBRIMIENTO DE GONADOTROPINA
• Yeguas embarazadas: extraído en grandes cantidades, estable y puro (laboratorios y estudios clínicos).
• Solo tiene actividad como LH (gonadotropina corionica equina).
• No equinas, ambas actividades como FSH y LH.• Ascheim y Zondek (80s): la orina de embarazadas
induce maduración folicular y luteinización del estroma ovárico en ratones inmaduros.
• HGC: en tejido placentario in vitro. • PREGNON (1931), y PREGNYL (1932).
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SUPEROVULACION EN ROEDORES
• Runner: primero en usar PMSG y HGC, para inducir ovulación y coito en ratones.
• Fowler y Edwards (1957): ratones adultos se inyecta PMSG y 48 hrs después HGC.
• Observaron: tiempo para el estro (profase I a la metafase II), para la ovulación e implantación.
• Primer nacimiento de mamífero adulta.
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ESTIMULACION FOLICULAR EN MUJERES
• 1931 usando PMSG• Preparaciones impuras indujeron respuesta
ovárica. • No se logra la ovulación, incluso con PMSG
purificada.
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EXTRACTOS DE HIPOFISIS ANIMAL
• Cerdo, oveja y vaca.• Solo o en combinación con PMSG (Europa y
EEUU).• Se descubrió la producción de anticuerpos
neutralizantes (ovarios no respondedores). • Varios embarazos fueron reportados. • Los efectos adversos, provoco la formación del
grupo G, para purificación.
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GONADOTROPINA HIPOFISIARIA HUMANA
• 1958, los suplementos de hipofisis humana no fue suficiente ante la demanda.
• Mediados de 1980, demencia y muerte por la enfermedad de Creutzfeltd-Jacob relacionado a la hormona del cremiento (retiro del mercado).
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ESTRUCTURA DE HORMONAS GLICOPROTEICAS
• FSH, LH, HGC y TSH: dos subunidades unidas de manera no covalente.
• Subunidad alfa (92 aa): idéntica en 4 hormonas. • Subunidad beta: propiedades biológicas e
inmunológicas y la especificidad a su receptor.
• Solos no tiene actividad biológica; por la formación de heterodimeros y la unión entre los residuos CH y el grado de glicosilacion (Carga, bioactividad y vida media).
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FSH
• Subunidad beta es de 111 aa.• Hay 4 sitios de glicosilación relacionados a la
asparagina (2 en la alfa y 2 en la beta). • Las composiciones diferentes entre CH crea
diferentes isoformas. Estas difieren en la VM (3 a 4 hrs).
• Mas residuos sialicos disminuye su afinidad por el Rc.
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FSH
• La distribución de las isoformas esta bajo control endocrino.
• Altos niveles de estradiol, la baja glicosilacion, la vida media corta, pero la gran afinidad por el receptor).
• La isoforma es mas acida (silacion) durante la fase folicular temprana y media del ciclo menstrual.
• Cambia a básico poco antes de la ovulación.• Estos cambios no son imitados en los protocolos.
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LH Y HGC
• Subunidad beta de 121 aa, y son idénticas.• HGC contiene un aminoácido adicional en
posición 23. • Difieren en la composición de los residuos de
CH, afecta su bioactividad y vida media. • VM de LH: 20 minutos.• VM de HGC: 24 horas.
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PREPARACIONES DE GONADOTROFINAS PARA LA ESTIMULACIONFOLICULAR
• Ultimas 5 décadas.
• Desde extracción en la orina a la técnica recombinante.
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GONADOTROPINA MENOPAUSICA HUMANA
• Menotropinas. • Convento en Italia.• Inicio: puro aprox del 5% y niveles variables de FSH,
LH y HGC.• Mejoras en la purificación aunque proteínas urinarias
extrañas están presentes.• Actividad de LH en HMG es por componente de HGC.• Uso 1950.• Pruebas clínicas iniciaron hasta principios de 1960.
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FSH URINARIA
• Urofolitropina: retiro de LH con uso de Ac policlonales.
• FSH urinaria altamente purificada: uso de Ac monoclonales específicos para FSH (menos de 0.1 UI de LH y menos del 5% de proteínas urinarias).
• Se incremento de 100-150 UI/mg proteínas aprox. a 10000 UI/mg proteínas (altamente purificado).
• Hace posible la presentación SC en volumen mas pequeños.
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PREPARACIONES DE FSH RECOMBINANTE
• Inserción de genes codificados, subunidades alfa y beta del FSH, a la línea celular ovárica de Hamster Chinos.
• Filotropina alfa y la beta. • Estructuras idénticas a la FSH original. • Están disponibles basados según el método de
fill-by-mass. Steelman-Pohley, sugiere que 75 UI de FSH, corresponde entre 5 a 5.5 ug.
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PREPARACION DE LH RECOMBINANTE
• Disponible desde 1993 en jeringas de 75 UI.
• En conjunto con FSH en hipogonadismo hipogonadotrofico.
• Estudios mencionan que el uso de LH en TRA no ha aumentado los rangos de embarazo.
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PREPARACION DE GONADOTROPINA CORIONICA
• Orina de mujeres embarazadas y tecnología recombinante.
• Promueve el estadio final de maduración folicular y progresión de ovocitos inmaduros a profase I, a través de maduración meiotica a metafase II.
• 36 hrs para completar la meiosis, y ovulación en 4 hrs.
• Disponible en 5000 a 10000 UI de HGC. • Recombinante: 250 ug de producto recombinante,
equivale a 5000 a 6000 UI de HGC.
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GONADOTROPINAS
• ESTUDIOS ACTUALES SE CENTRAN: VIDA MEDIA, ACCION TERAPEUTICA Y REDUCIR LA DOSIS.
• MODIFICACION DE LA GLUCOSILACION Y REEMPLAZO DEL PEPTIDO TERMINAL CARBOXILO.
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GONAL F (Folitropina alfa)
SOLUCIÓN INYECTABLE (SC)
• 37.5 U.I. (2.8 µg), 75 U.I. (5.5 µg ) y 150 U.I. (11 µg)
• 600 U.I./ml [450 U.I./0.75 ml (33 µg/0.75 ml)]
• 1,200 U.I./2 ml [1050 U.I./1.75 ml (77 µg/1.75 ml)]
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PUREGON (Filotropina beta)
• 150 U.I. (175 U.I./0.210 ml)
• 300 U.I. (350 U.I./0.420 ml)
• 600 U.I. (650 U.I./0.780 ml)
• 900 U.I. (950 U.I./1.170 ml)
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MERAPUR
• Menotrofina (gonadotrofina posmenopáusica humana) equivalente a: 75 U.I. hormona folículo estimulante y 75 U.I. hormona luteinizante
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LUVERIS (Lutropina alfa)
Solucion inyectable• 75UI/ml
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OVIDREL (Coriogonadotropina alfa)
• 250 µg• Eficaz como 5000 o 10000 UI HGC urinaria.
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INDICACIONES
• HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO
• ANOVULACION RESISTENTE A CLOMIFENO
• INFERTILIDAD INEXPLICABLE
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STEP UP
Iniciar con dosis bajas
• 50 - 75 UI/día
Evaluación 4 a 7 días• USG edovaginal• E2
Ajuste de dosis de acuerdo a respuestaIncremento gradual de 100 – 150UI/día
Evaluación cada
1-2 días
Folículo15-18mm
admón. hCG 5000 UI
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STEP DOWNIniciar con dosis mayor• 150-225 UI/día
Reducción dosis gradual
37.5 – 50UI c/3 días
Promover desarrollo del folículo
dominante > 18 a 20
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TRATAMIENTO SECUENCIAL CON CLOMIFENO
Clomifeno
• Día 2, 50-100 mg/5 días
FSH o hMG
• Día 3, 75 UI/día
Individualizar
• Seguimiento como en gonadotropinas
• Antes de aparición de análogos GnRH.
• Alto rango de cancelación.
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