UTILISATION DES UTILISATION DES GONADOTROPHINES HORS GONADOTROPHINES HORS

FIV ET IIUFIV ET IIU

15e salon de Gynécologie Obstétrique Pratique15e salon de Gynécologie Obstétrique PratiqueParis 10/03/2005Paris 10/03/2005

S. NAJASS. NAJAS

INTRODUCTIONINTRODUCTION

•• FautFaut--il stimuler l’ovulation hors IIU et FIV ?il stimuler l’ovulation hors IIU et FIV ?•• Recommandations de l’AFSSAPS sur le maniement des Recommandations de l’AFSSAPS sur le maniement des

gonadotrophines (niveau de preuve scientifique)gonadotrophines (niveau de preuve scientifique)•• Choix de la gonadotrophine et du protocole thérapeutique en Choix de la gonadotrophine et du protocole thérapeutique en

fonction :fonction :–– de son AMMde son AMM–– du profil hormonal de la patiente du profil hormonal de la patiente –– du but recherché : stimulation mono ou du but recherché : stimulation mono ou paucifolliculairepaucifolliculaire–– des impératifs de confort et de sécurité de la patiente des impératifs de confort et de sécurité de la patiente

(limiter les effets indésirables et l’inconfort à l’emploi) (limiter les effets indésirables et l’inconfort à l’emploi) (rapport bénéfices attendus / risques induits)(rapport bénéfices attendus / risques induits)

–– des impératifs économiques légitimes en terme de des impératifs économiques légitimes en terme de politique de santé publiquepolitique de santé publique

INTERET DE LA INTERET DE LA STIMULATION OVARIENNESTIMULATION OVARIENNE

•• Littérature biaisée, aux conclusions contradictoiresLittérature biaisée, aux conclusions contradictoires•• MétaMéta--analyse réalisée par Hughes analyse réalisée par Hughes (Hum (Hum ReprodReprod, 1997), 1997) ::

–– 22 études prospectives randomisées publiées entre 22 études prospectives randomisées publiées entre 1966 et 19971966 et 1997

–– comparaison de taux de grossesse en IIU avec et comparaison de taux de grossesse en IIU avec et sans stimulation ovarienne, quelle que soit l’étiologie sans stimulation ovarienne, quelle que soit l’étiologie d’infertilitéd’infertilité

–– conclusion (sous réserve de biais méthodologiques) : conclusion (sous réserve de biais méthodologiques) : intérêt d’une stimulation ovarienne par intérêt d’une stimulation ovarienne par gonadotrophines quelle que soit l’étiologie de gonadotrophines quelle que soit l’étiologie de l’infertilitél’infertilité

MétaMéta--analyse de Hughesanalyse de Hughes

pas detraitement

citrate declomifène FSH total

nombre decycles 1 354 644 1 156 3106

taux degrossesse par

cycle6% 7% 15% 9,8%

INTERET DE LA INTERET DE LA STIMULATION OVARIENNESTIMULATION OVARIENNE

MétaMéta--analyse de analyse de Colhen Colhen (1998)(1998) ::–– 18 études prospectives randomisées18 études prospectives randomisées–– infertilités idiopathiquesinfertilités idiopathiques–– conclusion : conclusion :

l’impact seul de la stimulation ovarienne semble l’impact seul de la stimulation ovarienne semble plus flagrant que celui de l’insémination intraplus flagrant que celui de l’insémination intra--utérine seuleutérine seule

MétaMéta--analyse de analyse de Colhen Colhen (1998)(1998) concernant concernant les infertilités idiopathiquesles infertilités idiopathiques

Comparaison OddRatio 95% CI

Cycle spontané, IIU contre RS 1,3 (0,37-4,6)

Cycle stimulé, IIU contre RS 1,9 (1,4-2,6)RS en cycle stimulé contre cyclespontané 1,9 (1,1-3,1)

IIU en cycle stimulé contre cyclespontané 4,4 (1,9-10)

IIU en cycle stimulé contre RS en cyclespontané 2,9 (1,2-6,7)

STIMULATION MONO OU STIMULATION MONO OU PAUCIFOLLICULAIRE ?PAUCIFOLLICULAIRE ?

•• Aucune étude actuelle n’a démontré que la présence de plus de 2 Aucune étude actuelle n’a démontré que la présence de plus de 2 folliculesfolliculespréovulatoirespréovulatoires est un facteur de succès des stimulations ovariennes avec est un facteur de succès des stimulations ovariennes avec majoration des taux de grossessesmajoration des taux de grossesses→→ mais, tenir compte du terrain du couplemais, tenir compte du terrain du couple

•• Stratégie concernant le nombre idéal de follicules Stratégie concernant le nombre idéal de follicules préovulatoires préovulatoires à obtenir :à obtenir :–– stimulation stimulation monofolliculaire monofolliculaire si femme jeune, infertilité secondaire de couple, si femme jeune, infertilité secondaire de couple,

dystrophie ovariennedystrophie ovarienne–– stimulation stimulation paucifolliculaire paucifolliculaire si femme de plus de 38 ans, infertilité primaire de si femme de plus de 38 ans, infertilité primaire de

couple inexpliquée de plus de 2 ans , échecs répétés de stimulatcouple inexpliquée de plus de 2 ans , échecs répétés de stimulations ions monofolliculairesmonofolliculaires

… d’où les pré… d’où les pré--requis au maniement requis au maniement des inducteurs de l’ovulationdes inducteurs de l’ovulation

•• Prescription réservée aux spécialistes en Prescription réservée aux spécialistes en gynécologie, et/ou gynécologiegynécologie, et/ou gynécologie--obstétrique, et/ou obstétrique, et/ou endocrinologie et métabolisme dont les compétences endocrinologie et métabolisme dont les compétences émanent d’une formation médicale adéquate émanent d’une formation médicale adéquate (accord professionnel)(accord professionnel)

•• Bilan étiologique de la stérilité : contrôle de la Bilan étiologique de la stérilité : contrôle de la perméabilité tubaire, dosages hormonaux de base et perméabilité tubaire, dosages hormonaux de base et spermogramme (accord professionnel)spermogramme (accord professionnel)

Recommandations de l’AFSSAPS Recommandations de l’AFSSAPS (avril 2004)(avril 2004)

L’utilisation des gonadotrophines est recommandée L’utilisation des gonadotrophines est recommandée dans l’induction de l’ovulation hors AMP :dans l’induction de l’ovulation hors AMP :–– en première intention, en cas d’aménorrhée avec en première intention, en cas d’aménorrhée avec

un test aux progestatifs négatif (preuve scientifique un test aux progestatifs négatif (preuve scientifique établie)établie)

–– en seconde intention, en cas d’échec ou en seconde intention, en cas d’échec ou d’intolérance au citrate de clomifène (preuve d’intolérance au citrate de clomifène (preuve scientifique établie)scientifique établie)

Les gonadotrophines Les gonadotrophines disponibles et libellé de leur disponibles et libellé de leur

AMMAMM

Les FSH et Les FSH et hMGhMG et leur AMMet leur AMMSpécialités pharmaceutiques Indications retenues par l’AMM dans les

stimulations ovariennes paucifolliculaires

Follitropine alfaGonal f*

Anovulation (y compris SOPK), chez lesfemmes n’ayant pas répondu au traitementpar citrate de clomifène

Follitropine bêtaPuregon*

Anovulation (y compris SOPK), chez lesfemmes n’ayant pas répondu au traitementpar citrate de clomifène

MétropineMénopur*

Traitement de la stérilité, le plus souvent enassociation avec les HCG, dans les cas oùl’anovulation est la seule cause destérilité :anovulation d’originehypothalamohypophysaire, dysovulationStérilité par insuffisance de production deglaire

UrofollitropineFostimon*

Anovulation (y compris SOPK), chez lesfemmes n’ayant pas répondu au traitementpar citrate de clomifène

La LHLa LH

Spécialité pharmaceutique Indications retenues parl’AMM

Lutropine alfaLuveris*

En association à la FSHPatientes présentant un déficitsévère en LH et en FSH (tauxplasmatique de LH endogène< 1,2UI/l)

LES GONADOTROPHINES LES GONADOTROPHINES CHORIONIQUESCHORIONIQUES

Spécialités pharmaceutiques Indications retenues par l’AMM

HCG 1500 En association avec les FSH ou hMGTraitement de la stérilité par anovulation oudysovulation

HCG 5000 Traitement des femmes entreprenant unesuperovulation en vue d’une AMP

Ovitrelle* 250 Traitement des femmes anovulatoires ouoligo-ovulatoiresDéclenchement de l’ovulation etlutéinisation chez les patientesanovulatoires ou oligo-ovulatoires aprèsstimulation de la croissance folliculaire

Schémas thérapeutiques en Schémas thérapeutiques en fonction de la pathologie ovulatoire fonction de la pathologie ovulatoire

diagnostiquéediagnostiquée

Classification de l’OMS des Classification de l’OMS des pathologies ovulatoirespathologies ovulatoires

•• Type I : association d’une Type I : association d’une hypohypo--oestrogénie oestrogénie et de taux d’hormones et de taux d’hormones gonadotropes normaux ou bas ( E2 bas + FSH et LH bas ou normaux)gonadotropes normaux ou bas ( E2 bas + FSH et LH bas ou normaux)–– aménorrhée hypothalamiqueaménorrhée hypothalamique–– pas d’hémorragie de privation spontanée ou induitepas d’hémorragie de privation spontanée ou induite

•• Type II : persistance d’une sécrétion Type II : persistance d’une sécrétion oestrogéniqueoestrogénique (test au progestatif +)(test au progestatif +)–– IIaIIa : FSH > LH à J3 : FSH > LH à J3

•• à test au CC négatif : absence de sécrétion endogène de à test au CC négatif : absence de sécrétion endogène de GnRH GnRH malgré malgré la levée de la la levée de la freination oestrogéniquefreination oestrogénique

•• à test au CC positifà test au CC positif–– IIbIIb : LH > FSH à J3 et androgènes élevés + échographie caractéristi: LH > FSH à J3 et androgènes élevés + échographie caractéristique = que =

Syndrome des OPKSyndrome des OPK

•• Type III : insuffisance ovarienne avec élévation inhabituelle deType III : insuffisance ovarienne avec élévation inhabituelle de l’oestradioll’oestradiol et et de FSH plasmatiques à J3de FSH plasmatiques à J3

Patientes avec cycles Patientes avec cycles anovulatoires du groupe anovulatoires du groupe IIbIIb de de

l’OMSl’OMS

Anovulation avec dysfonctionnementAnovulation avec dysfonctionnementhypothalamohypothalamo--hypophysairehypophysaire

sécrétions de LH et d’œstradiol conservées voire sécrétions de LH et d’œstradiol conservées voire élevées en cas de SOPKélevées en cas de SOPK

Patientes avec cycles Patientes avec cycles anovulatoires du groupe anovulatoires du groupe IIbIIb de de

l’OMSl’OMS

Le traitement par FSH est indiqué :Le traitement par FSH est indiqué :–– en cas d’échec de stimulation par citrate de clomifène en cas d’échec de stimulation par citrate de clomifène –– en cas de résistance :en cas de résistance :

•• FCS à répétitionFCS à répétition•• absence de conception malgré des cycles absence de conception malgré des cycles

ovulatoires ovulatoires •• absence d’ovulation malgré des posologies absence d’ovulation malgré des posologies

correctescorrectes

Protocole Protocole stepstep--up conventionnelup conventionnel

1 amp/j

2 amp/j

3 amp/j5-7 j

5-7 j

fol ≥ 10 mm hCG

1 ampoule = 75 UI de FSH

J3 J10 J24J17

Protocole Protocole stepstep--up up chronic lowchronic low--dosedose

fol ≥ 10 mm hCG

1 amp/j1,5 amp/j

14 j7 j

2 amp/j

J3 J17 J24

2 amp/j2.5 amp/j

3 amp/j5 j

5 j 3 j hCG

1 ampoule = 75 UI de FSH

J3 J8 J18J13

Protocole Protocole stepstep--downdown

1.5 amp/j1 amp/j

fol ≥10mm

3 j hCG

5 j5 j

fol ≥10mm

J23

Avantage au protocole Avantage au protocole Step Step down down mais ...mais ...

•• Van Van StantbrinkStantbrink (J.Clin.(J.Clin.EndocrinolEndocrinol..metab metab 1997; 82 : 35971997; 82 : 3597--602)602)–– protocole protocole Step Step down proche de la physiologie down proche de la physiologie –– Etude Etude prospective chez 37 patientes anovulatoire avec résistance prospective chez 37 patientes anovulatoire avec résistance

au CC sous FSH urinaireau CC sous FSH urinaire•• durée de stimulation plus courte (9 jours versus 18 jours : durée de stimulation plus courte (9 jours versus 18 jours :

significatif)significatif)•• quantité d’ampoules de gonadotrophines réduitequantité d’ampoules de gonadotrophines réduite•• croissance croissance monofolliculaire monofolliculaire dans 88% des cycles (versus 56%)dans 88% des cycles (versus 56%)

•• Mais :Mais :–– nécessité et difficulté dans le choix de la dose de charge initinécessité et difficulté dans le choix de la dose de charge initiale ale

avec risque de stimulation avec risque de stimulation multifolliculairemultifolliculaire–– si réduction trop rapide des doses, risque d’atrésie du folliculsi réduction trop rapide des doses, risque d’atrésie du follicule e

sélectionné par soutien insuffisant en gonadotrophinessélectionné par soutien insuffisant en gonadotrophines

1 amp/j1.5 amp/j

2 amp/j5-7 j

7 j

1 ampoule = 75 UI de FSH

J3 J10 J24J17

D’où le protocole séquentielD’où le protocole séquentiel

fol ≥ 10 mm ≥ 12-14 mm

hCG-50 %

Patientes avec cyclesPatientes avec cycles dysovulatoiresdysovulatoires et et folliculogenèse inadéquate du groupefolliculogenèse inadéquate du groupe

IIaIIa de l’OMS à test au CC +de l’OMS à test au CC +

DysovulationDysovulation avec décalage simple de la croissance avec décalage simple de la croissance folliculaire mais début de croissance folliculaire et folliculaire mais début de croissance folliculaire et

sélection spontanée du follicule dominantsélection spontanée du follicule dominant

Patientes avec cycles Patientes avec cycles dysovulatoires dysovulatoires et et folliculogenèse inadéquate du groupe folliculogenèse inadéquate du groupe

IIaIIa de l’OMS à test au CC +de l’OMS à test au CC +

•• Principe du traitement :Principe du traitement :–– échographie préalable en cycle spontané pour échographie préalable en cycle spontané pour

déterminer le moment du ralentissement de la déterminer le moment du ralentissement de la folliculogenèse et la soutenir par la FSH exogènefolliculogenèse et la soutenir par la FSH exogène

–– FSH débutée entre J6 et J8 en moyenneFSH débutée entre J6 et J8 en moyenne–– 75 UI/j75 UI/j–– soutien de la phase folliculaire tardivesoutien de la phase folliculaire tardive

•• Minimise le risque de grossesses multiples et d’HSOMinimise le risque de grossesses multiples et d’HSO

Patientes avec cycles anovulatoires Patientes avec cycles anovulatoires du groupe I de l’OMSdu groupe I de l’OMS

Insuffisance Insuffisance hypothalamohypothalamo--hypophysairehypophysairehypogonadisme hypogonadotropehypogonadisme hypogonadotrope

Patientes avec cycles anovulatoires du Patientes avec cycles anovulatoires du groupe I de l’OMSgroupe I de l’OMS

Patientes à déficience Patientes à déficience hypothalamohypothalamo--hypophysaire :hypophysaire :–– fonction hypophysaire préservéefonction hypophysaire préservée–– induction de l’ovulation par administration induction de l’ovulation par administration

pulsatile de LHpulsatile de LH--RH à la pompe par voie SC ou IVRH à la pompe par voie SC ou IV–– d’où correction physiologique du déficitd’où correction physiologique du déficit–– peu de risque d’HSO ou de grossesses multiplespeu de risque d’HSO ou de grossesses multiples–– si la pompe n’est pas utilisable, recours aux si la pompe n’est pas utilisable, recours aux

gonadotrophines avec combiné FSH et LHgonadotrophines avec combiné FSH et LH

Patientes avec cycles anovulatoires du Patientes avec cycles anovulatoires du groupe I de l’OMSgroupe I de l’OMS

Cas raresCas rares d’hypogonadisme hypogonadotroped’hypogonadisme hypogonadotrope : : –– rapport FSH/LH élevé > 1,5rapport FSH/LH élevé > 1,5–– supplémentationsupplémentation combinée en FSH et LH nécessairecombinée en FSH et LH nécessaire–– si FSH seule, maturation finale folliculaire etsi FSH seule, maturation finale folliculaire et

endométrialeendométriale inadéquate et ovulation inconstanteinadéquate et ovulation inconstante–– la LH stimule la production d’androgènes, la LH stimule la production d’androgènes,

précurseurs des œstrogènes, et doit être administrée précurseurs des œstrogènes, et doit être administrée dès le début de la stimulation à la dose de 75 UI/j et dès le début de la stimulation à la dose de 75 UI/j et s’assurer d’un taux de LH > 1,2 UI/ls’assurer d’un taux de LH > 1,2 UI/l

Patientes présentant une insuffisance Patientes présentant une insuffisance ovarienne, appartenant au groupe III ovarienne, appartenant au groupe III

de l’OMSde l’OMS

Cas des patientes de plus de 38 ansCas des patientes de plus de 38 ans

Patientes appartenant au groupe III Patientes appartenant au groupe III de l’OMSde l’OMS

•• dysovulationdysovulation avec cycles courts de moins de 26 jours par avec cycles courts de moins de 26 jours par insuffisance ovarienne relativeinsuffisance ovarienne relative

•• protocole de stimulation : protocole de stimulation : –– désensibilisation par de faibles doses d’agonistes de ladésensibilisation par de faibles doses d’agonistes de la GnRHGnRH

démarrée à J20démarrée à J20–– puis association à 100 à 112,5 UI de FSHpuis association à 100 à 112,5 UI de FSH--LH par jour après la LH par jour après la

survenue des règlessurvenue des règles•• y associer préférentiellement une IIU (qualité médiocre de la y associer préférentiellement une IIU (qualité médiocre de la

glaire) et un soutien de la phase lutéaleglaire) et un soutien de la phase lutéale•• cf Cedrincf Cedrin--Durnerin Durnerin ((Reprod Biomed OnlineReprod Biomed Online, 2003), 2003)

LIMITER LES EFFETS LIMITER LES EFFETS INDESIRABLESINDESIRABLES

•• Grossesses multiplesGrossesses multiples•• HyperstimulationHyperstimulation ovarienneovarienne•• Inconfort (Inconfort (multidosemultidose, , PenPen, pré, pré--remplie)remplie)

ConclusionConclusion

•• L’obtention d’une croissance mono voire L’obtention d’une croissance mono voire paucifolliculaire paucifolliculaire doit doit rester la règle lorsque les gonadotrophines sont utilisées en rester la règle lorsque les gonadotrophines sont utilisées en induction de l’ovulation en dehors de la FIVinduction de l’ovulation en dehors de la FIV

•• Le confort des patientes est respecté et les risques d’HSO et deLe confort des patientes est respecté et les risques d’HSO et degrossesses multiples sont minimisésgrossesses multiples sont minimisés

•• Une bonne connaissance de la physiologie permet de manipuler Une bonne connaissance de la physiologie permet de manipuler les différents protocoles:les différents protocoles:–– légitimité du protocole légitimité du protocole Step Step up up chronic low chronic low dose en première dose en première

intentionintention–– maniabilité des FSH et LH recombinantes maniabilité des FSH et LH recombinantes

→→ efficacité et sécurité des thérapeutiques bien conduitesefficacité et sécurité des thérapeutiques bien conduites•• Tenir compte des enjeux économiques des thérapeutiquesTenir compte des enjeux économiques des thérapeutiques