ERITROPATO

LOG

ÍA

Con el aval:

Coordinadores:Beatriz ArrizabalagaFernando Ataúlfo GonzálezÁngel Remacha

ERIT

ROPA

TOLO

GÍAERITROPATOLOGÍA

“Es un acierto total que los coordinadores Beatriz Arrizabalaga, Fernando Ataúlfo González y Ángel Remacha hayan tenido la iniciativa de propulsar esta obra que, por otra parte, ha llenado un gran vacío en la literatura médica de habla hispana; además, está avalada por la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia y la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas”.

Dra. Ana M.ª Villegas. Presidenta del Grupo de Eritropatología Español. Catedrática de Hematología. Universidad Complutense de Madrid

“La aparición de esta obra pone en manos de los hematólogos una herramienta única de estudio y de consulta para una parte importante de la Hematología. No puede olvidarse que los descubrimientos en el campo de la patología del eritrocito han sido un ejemplo pionero para muchos avances, que después se han aplicado en el desarrollo de otras mu-chas ramas de la Medicina”.

Dr. Jorge Sierra. Presidente de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH). Catedrático de Hematología.

Universidad Autónoma de Barcelona

VII

Prólogo IIIAna M.ª Villegas

Presentación VJorge Sierra

Eritropoyesis

Eritropoyesis 3Tabita Magalhães Maia, Celeste Bento, Maria Leticia Ribeiro

Clasificación de las enfermedades del hematíe. Algoritmos diagnósticos básicos en el estudio de la anemia y la eritrocitosis 17Maria Leticia Ribeiro, Tabita Magalhães Maia

Anemia por fallo medularAnemia aplásica congénita 37Eva Gálvez de la Villa, Julián Sevilla

Aplasia medular adquirida 63Juan Carlos Vallejo

Aplasia pura de serie roja congénita 83Cristina Beléndez, Áurea Cervera

Aplasia pura de serie roja adquirida 101María Pilar Ricard

Anemias diseritropoyéticas congénitas 117Marta Morado, M.ª José Morán

Anemias sideroblásticas congénitas 135Mayka Sánchez

Sumario

Sumario

VIII

Anemias carencialesAnemia ferropénica 149Salvador Payán, Joan Remacha, Ángel F. Remacha

Anemias megaloblásticas adquiridas 177Salvador Payán, Joan Remacha, Ángel F. Remacha

Anemias megaloblásticas congénitas 201Ascensión Herrera

Anemia por otros déficits nutricionales 213María de la O Abío, Andrea Rodríguez

Anemia secundaria a enfermedades sistémicasAnemia de trastorno crónico 229Guillermo Martín Núñez, Guillermo Martín Sánchez

Anemia del anciano 245David Benéitez

Anemia en el periodo neonatal y en el embarazo 265Montserrat Torrent, José V. Serna, M.ª José García, Luisa Sisinni, Isabel Badell

Anemia perioperatoria 281José Antonio García Erce

Anemia asociada a insuficiencia renal crónica, enfermedades endocrinas, cirrosis y otras hepatopatías 297Rafael Andrés del Orbe

Anemias hemolíticas hereditariasHemoglobinopatías y talasemias 309Paloma Ropero, Elena Cela, Fernando Ataúlfo González

Anemias hemolíticas congénitas por defectos en la membrana eritrocitaria 357Beatriz Arrizabalaga, Rafael Andrés del Orbe

Eritroenzimopatías 377Joan Lluís Vives, M.ª del Mar Mañú

Sumario

IX

Anemias hemolíticas adquiridasAnemias hemolíticas adquiridas inmunes 397Montserrat López Rubio, Isabel Gutiérrez

Hemoglobinuria paroxística nocturna 419Ana M.ª Villegas

Microangiopatías trombóticas 433Jorge Martínez Nieto, Fernando Ataúlfo González

Hemólisis mecánica, por agentes físicos, químicos e infecciones 465José Manuel Vagace, Guillermo Martín Sánchez

Eritrocitosis

Policitemia vera 485Alberto Álvarez Larrán

Eritrocitosis secundarias adquiridas. Eritrocitosis idiopática 501Beatriz Arrizabalaga

Eritrocitosis congénita 515Celeste Bento, Tabita Magalhães Maia, Maria Leticia Ribeiro

Aspectos transfusionales de la anemiaAspectos transfusionales de la anemia. Inmunohematología 531Enric Contreras, Eduardo Muñiz

Aspectos transfusionales de la anemia: indicaciones clínicas 555Arturo Pereira

Sobrecarga de hierroHemocromatosis hereditaria 569Mayka Sánchez, Albert Altés

Sobrecarga de hierro secundaria 583Silvia de la Iglesia

XI

María de la O Abío CalveteServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Virgen de la Salud. Toledo

Albert Altés HernándezServicio de Hematología. Hospital Sant Joan de Déu. Fundació Althaia. Manresa, Barcelona

Alberto Álvarez LarránServicio de Hematología. Hospital del Mar. Parc de Salut Mar. Barcelona

Beatriz Arrizabalaga Amuchástegui Servicio de Hematología. Hospital Universitario Cruces. Barakaldo, Bizkaia

Isabel Badell SerraUnidad de Hematología, Oncología y Trasplante Hematopoyético. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Cristina Beléndez BielerServicio de Hematología-Oncología Pediátricas. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

David Benéitez PastorUnidad de Eritropatología y Patología Congénita de la Serie Roja. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

Celeste BentoUnidade de Eritropatologia e Metabolismo do Ferro. Serviço de Hematologia Clínica. Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra. Coimbra, Portugal

Elena Cela de JuliánServicio de Hematología-Oncología Pediátricas. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Áurea Cervera BravoServicio de Pediatría. Hospital Universitario de Móstoles. Madrid

Enric Contreras BarbetaDirector Asistencial. Banc de Sang i Teixits. Barcelona

Rafael Andrés del Orbe BarretoInstituto de Investigación Sanitaria BioCruces. Barakaldo, Bizkaia

Silvia de la Iglesia ÍñigoServicio de Hematología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria

Eva Gálvez de la VillaServicio de Hematología y Oncología Pediátricas. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

M.ª José García BorauUnidad de Neonatología. Servicio de Pediatría. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

José Antonio García ErceBanco de Sangre y Tejidos de Navarra. Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea. Pamplona

Fernando Ataúlfo González FernándezServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico San Carlos. Madrid

Índice de autores

Índice de autores

XII

Isabel Gutiérrez JomarrónServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares, Madrid

Ascensión Herrera Díaz-AguadoUnidad de Gestión Clínica de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Montserrat López Rubio Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares, Madrid

Tabita Magalhães MaiaUnidade de Eritropatologia e Metabolismo do Ferro. Serviço de Hematologia Clínica. Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra. Coimbra, Portugal

M.ª del Mar Mañú PereiraUnidad de Eritropatología y Trastornos de la Hematopoyesis. Instituto para la Investigación de la Leucemia Josep Carreras. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona, Barcelona

Guillermo Martín NúñezServicio de Hematología. Hospital Virgen del Puerto. Plasencia, Cáceres

Guillermo Martín SánchezServicio de Hematología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

Jorge Martínez NietoServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico San Carlos. Madrid

Marta Morado AriasServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid

M.ª José Morán JiménezInstituto de Investigación del Hospital Universitario 12 de Octubre. Grupo: Porfirias, Hemocromatosis y Anemias. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Eduardo Muñiz DíazDepartamento de Inmunohematología. Banc de Sang i Teixits. Barcelona

Salvador Payán PerníaServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Arturo Pereira SaavedraServicio de Transfusiones. Hospital Clínic. Barcelona

Joan Remacha SardàServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Ángel F. Remacha SevillaServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Maria Leticia RibeiroUnidade de Eritropatologia e Metabolismo do Ferro. Serviço de Hematologia Clínica. Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra. Coimbra, Portugal

María Pilar Ricard AndrésUnidad de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Madrid

Andrea Rodríguez HidalgoServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Virgen de la Salud. Toledo

Índice de autores

XIII

Paloma Ropero GradillaServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico San Carlos. Madrid

Mayka Sánchez FernándezLaboratorio Iron Metabolism: Regulation and Diseases. Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras. BloodGenetics, S. L. Barcelona

José Vicente SernaUnidad de Hematología, Oncología y Trasplante Hematopoyético. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Julián Sevilla NavarroServicio de Hematología-Oncología Pediátricas. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

Luisa SisinniUnidad de Hematología, Oncología y Trasplante Hematopoyético. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Montserrat Torrent EspañolUnidad de Hematología, Oncología y Trasplante Hematopoyético. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

José Manuel Vagace ValeroServicio de Hematología. Hospital Materno Infantil de Badajoz

Juan Carlos Vallejo LlamasServicio de Hematología. Hospital Universitario Donostia. Gipuzkoa

Ana M.ª Villegas MartínezServicio de Hematología. Hospital Clínico San Carlos. Universidad Complutense de Madrid

Joan Lluís Vives CorronsUnidad de Eritropatología y Trastornos de la Hematopoyesis. Instituto para la Investigación de la Leucemia Josep Carreras. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona, Barcelona

Anemia por fallo medular

63

1. DefiniciónLas insuficiencias medulares (IM) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por el fracaso de la función hematopoyética, hecho que comporta una inadecuada producción de hematíes (anemia), leucocitos (leucopenia) y/o plaquetas (trom-bopenia). Las IM pueden ser cuantitativas (por disminución de la hematopoyesis: hipo/aplasia medular) o cualitativas (por hematopoyesis anómala: displasia medular) y pueden afectar a 1, a 2 o a las 3 líneas hematopoyéticas, dando lugar a monocitopenias, bicitopenias o pancitopenias, respectivamente. La Tabla 1 refleja la clasificación de las principales IM cuantitativas. La aplasia medular (o “anemia aplásica”) adquirida (AM) es una IM cuantitati-va que afecta, en mayor o menor medida, a las 3 series hematopoyéticas(1).

2. EtiopatogeniaEn una minoría de ocasiones, la AM se atribuye a algún factor etiológico (secundaria) (Tabla 2). Pero en la mayoría de los casos no se identifica una causa desencadenante de la enfermedad y la AM es calificada de idiopática(1).

Aplasia medular adquiridaJuan Carlos Vallejo LlamasServicio de Hematología. Hospital Universitario Donostia. Gipuzkoa

Tabla 1. Clasificación general de las insuficiencias medulares cuantitativas

Insuficiencias medulares selectivas Congénitas o constitucionales Adquiridas

Eritroblastopenias • Síndrome de Blackfan-Diamond • Aplasia pura de la serie roja

Neutropenias• Síndrome de Kostmann• Disgenesia reticular• Síndrome de Shwachman-Diamond

• Idiopática• Medicamentosas/Tóxicas

Trombocitopenias • Amegacariocítica ± ausencia de radio • Idiopática• Medicamentosas/Tóxicas

Insuficiencias medulares globales • Anemia de Fanconi• Disqueratosis congénita • Aplasia medular adquirida

J.C. Vallejo Llamas

65

además, inducen su apoptosis mediada por Fas. Recientemente, se ha sugerido que en algunos casos los progenitores hematopoyéticos que resisten a este ataque sufren una rápida expansión clonal con ventaja proliferativa y son los que determinan la evolución a mielodisplasias, leucemias agudas o hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). Se ha sugerido también la existencia de mutaciones somáticas en estos pacientes (PIG-A, DNMT3, ASXL1, BCOR-BCORL1) como lo confirman estudios de secuenciación génica masiva, que incluso han detectado hematopoyesis clonal con anomalías citogenéticas en pacientes que no desarrollan enfermedades clonales(3).

3. EpidemiologíaLa incidencia de la AM en nuestro medio está entre 2 y 3 casos nuevos al año por cada millón de habitantes(1,3-5). En algunos países, como Japón o México, la incidencia es de 2 a 3 veces superior. Estas diferencias podrían deberse a factores ambientales y no raciales, ya que los ciudadanos procedentes de estos países que residen en Europa o Estados Unidos parecen presentar la misma incidencia que la población nativa(1,3).

La AM es una enfermedad que se presenta fundamentalmente en el adulto joven, aunque existe un segundo pico de incidencia a partir de los 60 años. La AM puede afectar a ambos sexos, aunque en algunas de las grandes series predominan los va-rones(1,3).

4. ClínicaEl inicio de la enfermedad puede ser lentamente progresivo o subagudo, con síntomas y signos dependientes de la intensidad de las citopenias: síndrome anémico, diátesis he-morrágica (preferentemente mucocutánea: epistaxis, gingivorragias, metrorragias, púrpura,

Linfocito T citotóxico

IRF-1

↓ transcripción↓ ciclo celular

↑ NOS

IFN-γ

TNF

ApoptosisReceptor Fas NO

Toxicidad para otras células

Receptor TNF

Receptor IFN-γ

Interleucina 2

Ligando Fas

IFN-γ

TNF

Expansión de clones

de células T

Célula hematopoyética

Figura 1. Patogenia de la aplasia medular(2). IFN: interferón; TNF: factor de necrosis tumoral.

Aplasia medular adquirida

68

Tabla 4. Hallazgos de laboratorio característicos de la aplasia medular

Hemograma • Anemia, trombocitopenia y/o neutropenia

Aspirado de médula ósea/Biopsia ósea

• Hipocelularidad hematopoyética• Ausencia de mielodisplasia significativaa

• Ausencia de infiltración (por neoplasia, fibrosis o sustancias de depósito)

Citogenética • Ausencia de marcadores citogenéticos de mielodisplasia

Test de fragilidad cromosómica • Negativo

Citometría de flujo• Ausencia de infiltración neoplásica• Células CD34+ descendidas• Frecuente presencia de clonas HPN

a Salvo en la serie roja, ya que la diseritropoyesis es frecuente y, a menudo, llamativa

Tabla 5. Diagnóstico de la aplasia medular

Criterios obligatorios • ≥ 2 citopenias (hemoglobina < 10 g/dL, neutrófilos < 1,5 × 109/L, plaquetas < 50 × 109/L)+• BO con celularidad < 25 % (o 25-50 % con < 30 % células residuales hematopoyéticas)+• Ausencia de otras causas que las justifiquen (véase el diagnóstico diferencial)

BO: biopsia ósea

Figura 2. Biopsia ósea en paciente con aplasia medular. Tinción con hematoxilina-eosina. A: × 1 aumento. B: × 5 aumentos. Cortesía del Dr. Agustín Acevedo.

A

B

J.C. Vallejo Llamas

73

7.2.1.3.3. Régimen de acondicionamientoSu elección para cada paciente es, también, de gran importancia. El esquema intensivo clási-co se puede valorar en pacientes muy jóvenes (menores de 20 o 25 años) sin comorbilidades pero, por ser un esquema con una toxicidad potencial importante, su empleo se ha reducido sensiblemente en los últimos años. Más empleados son, hoy en día, esquemas intensivos matizados, como el que se refleja en la Tabla 9. En tercer lugar, en los últimos años se ha demostrado viable, en el contexto del trasplante de familiar HLA-idéntico y no emparentado HLA 10/10, la reducción aún mayor de la dosis de ciclofosfamida para pacientes en los que se requiera emplear esquemas de intensidad reducida (por comorbilidades, edad mayor de

Tabla 9. Trasplante hematopoyético en pacientes con aplasia medular: aspectos técnicos

Tipos

• En primera línea:– Familiar (generalmente hermano/a) HLA-idéntico

• En líneas ulteriores (por orden de prioridad):– Donante no emparentado HLA 10/10– Familiar haploidéntico versus donante mismatched (familiar o no emparentado)– Sangre de cordón umbilical (familiar o no emparentado)

Fuente preferente de PHa • Médula ósea no manipulada

Acondicionamiento

• Intensivo clásico:– Ciclofosfamida: 50 mg/kg/día × 4 días (–5 a –2)– rATG (Timoglobulina®): 2,5 mg/kg/día × 4 días (–5 a –2)– En el contexto del TNE: valorar añadir 2 Gy de ICT (–2) versus fludarabina (30 mg/m2/día × 4 días (–5 a –2)b. En caso de añadir uno u otro: suspender la dosis de ATG del día –2

• Intensivo matizado:– Ciclofosfamida: 30 mg/kg/día × 4 días (–5 a –2)– Fludarabina: 30 mg/m2/día × 4 días (–5 a –2)– rATG (Timoglobulina®): 2,5 mg/kg/día × 3 días (–3 a –1)– En el contexto del TNE: valorar añadir 2 Gy de ICT (–2)b

• Esquemas de intensidad reducida para familiar HLA-idéntico y TNE HLA 10/10c:– Ciclofosfamida: 50 mg/kg/día × 1 día (–4)– Fludarabina: 30 mg/m2/día × 4 días (–5 a –2)– rATG (Timoglobulina®): 3 mg/kg/día × 3 días (–4 a –2)– ICT: 2 Gy (–1)

Profilaxis de EICR • ICN (ciclosporina A o tacrolimus) + MTX corto (+1,+3,+6,+11) versus• ICN (ciclosporina A o tacrolimus) + MMF

a Salvo en el caso de trasplante de gemelos univitelinos o segundo trasplante por fallo del injerto al primero. En estos casos, se prefieren PHSP; b parece facilitar el injerto, sin aumentar sensiblemente la toxicidad. Se recomienda valorar su adición o no en función de la edad y la comorbilidad del paciente, así como de la logística del centro; c se refleja este esquema, recientemente publicado por Anderlini P, et al.(10) en pacientes sometidos a TNE, a modo de ejemplo; en este estudio hubo pacientes que recibieron, alternativamente, ATG de caballo (ATGAM®). Existen, no obstante, otros esquemas de intensidad reducida publicados o en estudio. En el Reino Unido se emplea frecuente-mente alemtuzumab como alternativa al ATG.CNT: células nucleadas totales; EICR: enfermedad injerto contra receptor; ICN: inhibidor de la calcineurina; ICT: irradiación corporal to-tal; MMF: micofenolato de mofetilo; MTX: metotrexato; PH: progenitores hematopoyéticos; rATG: globulina antitimocítica de conejo; TNE: trasplante no emparentado

J.C. Vallejo Llamas

79

Figura 3. Algoritmo terapéutico para pacientes diagnosticados de aplasia medular (modificado de Vallejo C)(1). a Alo-TPH-DA (donante alternativo): familiar haploidéntico, familiar o donante no emparentado parcialmente incompatible (mismatched), progenitores de sangre periférica, sangre de cordón umbilical, etc. Alo-TMO-hermano: trasplante de médula ósea de hermano histocompatible; alo-TPH-DA: trasplante de progenitores hematopoyéticos de donante alternativo; CsA: ciclosporina A; DNE: donante no emparentado; PH: progenitores hematopoyéticos; TIS: tratamiento inmunodepresor.

Factores que influyen en la decisión terapéutica

• Gravedad de la AM (pronóstico)

• Requerimientos transfusionales e infecciones

• Edad

• Disponibilidad de hermano HLA-idéntico o fuente alternativa de PH

• Respuesta al TIS

Aplasia medular (AM) adquirida

TIS (1.er bloque)

Eltrombopag

Otros Alo-TPH-DAa

Otros tratamientos inmunosupresores

Otros tratamientos de rescate (andrógenos...)

Tratamientos de soporte

TIS (2.º bloque)

Alo-TMO-hermano

Alo-TMO de DNE 10/10

Menos grave

CsA ± andrógenos

Tratamiento de soporte

Requerimientos transfusionalesInfecciones graves o repetidas

Hermano HLA-idéntico

Grave/Muy grave

Edad < 40 años

Respuesta

Respuesta

No No

No

No

Sí Sí

SíSí

Sí

frente a

frente a

frente a

frente a

No

Aplasia medular adquirida

80

8. Conclusiones

8.1. Diagnóstico• En el aspirado de médula ósea (AMO) de los pacientes con aplasia medular (AM)

la celularidad suele ser pobre, pero ocasionalmente puede ser normal o incluso aumentada, ya que en la AM pueden persistir focos de hematopoyesis activa (mé-dula “en damero”). Por ello, es fundamental la valoración de una buena muestra de biopsia ósea (BO). En la BO, la celularidad hematopoyética es característicamente pobre, en un porcentaje variable, que se debe hacer constar en el informe anato-mopatológico.

• En los pacientes con AM, el hallazgo de clonas HPN (hemoglobinuria paroxística nocturna) es frecuente (hasta 1 de cada 4 pacientes). Su presencia no implica el diagnóstico de HPN hemolítica e, interesantemente, los pacientes que las presen-tan tienen más posibilidades de responder al tratamiento inmunosupresor (TIS) que los que no las tienen. Sin embargo, dichas clonas pueden expandirse con mayor o menor rapidez. En algunas ocasiones, la AM puede evolucionar a HPN y solaparse o sustituirse la insuficiencia medular (IM) central característica de la primera con la hemólisis intravascular crónica de la segunda. Existen, asimismo, formas mixtas de las dos enfermedades (síndrome AM/HPN). Cada condición (AM y HPN) puede progresar de forma independiente y requerir un manejo terapéutico diferencial. Por todo ello, el seguimiento de las clonas HPN es obligatorio en los pacientes con AM.

8.2. Tratamiento• Sea cual fuere la alternativa terapéutica empleada, es importante empezar el trata-

miento lo antes posible desde el diagnóstico (idealmente en las 3 primeras sema-nas tras el mismo), ya que el tratamiento precoz ha demostrado impacto claramen-te favorable en la respuesta y en la supervivencia de los pacientes.

8.2.1. Trasplante• Indicaciones del trasplante hematopoyético (TH): – En primera línea: - Si se dispone de un hermano/a HLA-idéntico: a) menores de 40-50 años con

AM grave o muy grave; y b) niños y adolescentes con AM menos grave con requerimientos transfusionales (de hematíes y/o plaquetas) o infecciones gra-ves y/o de repetición.

- Si existe un gemelo univitelino: tratamiento de elección en menores de 70 años con AM.