7/29/2019 glucokinase glucose sensing.pdf

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P r o c . N a d l . A c a d . S c i . USAV o l . 9 0 , p p . 7 8 4 - 7 8 5 , F e b r u a r y 1 9 9 3

C o m m e n t a r yG l u c o k i na s e , g l u c o s e s e n s i n g , a n d d i a b e t e sM i k e M u e c k l e rD e p a r t m e n t o f C e l l B i o l o g y a n d P h y s i o l o g y , W a s h i n g t o n U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e , S t . L o u i s , MO 6 3 1 1 0T h e r i d d l e o f how p a n c r e a t i c 1 3 c e l l s d e -t e c t a n d r e s p o n d t o a l t e r a t i o n s i n t h e l e v e lo f b l o o d g l u c o s e h a s o c c u p i e d e n d o c r i -n o l o g i s t s f o r d e c a d e s . T h e r e c e n t w o r kr e p o r t e d b y E p s t e i n e t a l . ( 1 ) r e p r e s e n t s am a j o r s t e p f o r w a r d i n s o l v i n g t h i s b i o -c h e m i c a l p u z z l e . T h e b l o o d g l u c o s e l e v e li n m a m m a l s i s m a i n t a i n e d w i t h i n n a r r o wl i m i t s t h r o u g h t h e c o n c e r t e d e f f o r t o ft h r e e m a j o r t i s s u e a x e s . T h e p e r i p h e r a lt i s s u e s , b r a i n a n d m u s c l e , a r e t h e p r i -m a r y s i t e s o f g l u c o s e u p t a k e a n d d i s p o s a ld u r i n g t h e p o s t a b s o r p t i v e a n d p o s t p r a n -d i a l s t a t e s , r e s p e c t i v e l y . T h e l i v e r p l a y s au n i q u e r o l e i n t h a t i t i s a n e t p r o d u c e r o fb l o o d g l u c o s e i n t h e f a s t e d s t a t e v i a g l y -c o g e n o l y s i s a n d g l u c o n e o g e n e s i s a n d ap r i m a r y s i t e f o r t h e s t o r a g e o f g l u c o s e i nt h e f o r m o f g l y c o g e n w h e n t h e s u g a r i sp l e n t i f u l . T h e d i s t i n c t c e l l t y p e s i n t h ep a n c r e a t i c i s l e t s c o n t r o l t h e r a t e s o f g l u -c o s e d i s p o s a l a n d e n d o g e n o u s g l u c o s ep r o d u c t i o n v i a t h e r e g u l a t e d s e c r e t i o n o fp o l y p e p t i d e h o r m o n e s t h a t e x e r t t h e i re f f e c t s p r i m a r i l y o n t h e l i v e r a n d s k e l e t a lm u s c l e . I n s u l i n , p r o d u c e d b y t h e i s l e t ( 3c e l l , i s t h e m o s t p o t e n t o f t h e s e h o r -m o n e s . I t l o w e r s b l o o d g l u c o s e l e v e l sa f t e r t h e i n g e s t i o n o f a m e a l b y s t i m u l a t -i n g g l u c o s e u p t a k e a n d m e t a b o l i s m i n t h em u s c l e a n d l i v e r a n d b y i n h i b i t i n g d en o v o g l u c o s e p r o d u c t i o n b y t h e l i v e r . T h ep r o p e r f u n c t i o n i n g o f t h e P c e l l t h u s d e -p e n d s o n i t s a b i l i t y t o a c c u r a t e l y s e n s ec h a n g e s i n t h e l e v e l o f b l o o d g l u c o s e a n dt o r e s p o n d w i t h t h e a p p r o p r i a t e i n c r e a s eo r d e c r e a s e i n t h e s e c r e t i o n o f i n s u l i n .Tw o m a j o r h y p o t h e s e s w e r e a d v a n c e di n t h e 1 9 6 0 s a n d 1 9 7 0 s t o e x p l a i n how ( 3c e l l s s e n s e a n d r e s p o n d t o c h a n g e s i nb l o o d g l u c o s e . A g l u c o r e c e p t o r w a s p r o -p o s e d t o b i n d g l u c o s e a t t h e j - c e l l p l a s m am e m b r a n e a n d t r a n s m i t a s i g n a l t o t h ec y t o p l a s m t o p r o v o k e i n s u l i n s e c r e t i o n( 2 ) . A l t e r n a t i v e l y , a n i n t r a c e l l u l a r s i g n a lm i g h t b e g e n e r a t e d o r t r i g g e r e d a s a c o n -s e q u e n c e o f g l u c o s e u p t a k e a n d m e t a b o -l i s m w i t h i n t h e c e l l ( 3 , 4 ) . T h e l a t t e rh y p o t h e s i s i m p l i e s t h a t i t i s t h e r a t e o fg l u c o s e u t i l i z a t i o n a n d t h e c o n s e q u e n ta l t e r a t i o n i n t h e l e v e l o f o n e o r m o r em e t a b o l i t e s t h a t u l t i m a t e l y t r i g g e r s t h es e c r e t o r y r e s p o n s e . M a t c h i n s k y a n d c o l -l e a g u e s ( f o r r e v i e w , s e e r e f . 5 ) h a v e e x -a m i n e d t h i s p r o b l e m t h r o u g h a s e r i e s o fe l e g a n t a n d t e c h n i c a l l y d e m a n d i n g b i o -c h e m i c a l s t u d i e s s p a n n i n g m o r e t h a n t w od e c a d e s . F o l l o w i n g t h e s e c o n d h y p o t h e -

s i s , t h e y r e a s o n e d t h a t a n i d e n t i f i c a t i o no f t h e r a t e - l i m i t i n g ( i . e . , n o n e q u i l i b r i u m )s t e p s i n i s l e t g l u c o s e m e t a b o l i s m m i g h tl e a d t o a n u n de r s ta n di n g o f how 3 c e l l ss e n s e b l o o d g l u c o s e l e v e l s . A p i o n e e r i n gs t u d y p u b l i s h e d b y M a ts c h i n s k y a n d E l l -e r m a n i n 1 9 6 8 ( 6 ) d e m o n s t r a t e d t h e p r e s -e n c e i n i s o l a t e d r a t i s l e t s o f a h i g h - K mf o r m o f h e x o k i n a s e , s u b s e q u e n t l y i d e n -t i f i e d a s h e x o k i n a s e I V o r g l u c o k i n a s e .T h e h e x o k i n a s e s c a t a l y z e t h e f i r s t s t e p i nt h e i n t r a c e l l u l a r m e t a b o l i s m o f g l u c o s e -i . e . , i t s p h o s p h o r y l a t i o n t o g l u c o s e6 - p h o s p h a t e . G l u c o k i n a s e a c t i v i t y h a dp r e v i o u s l y b e e n i d e n t i f i e d o n l y i n t h el i v e r , a n o t h e r t i s s u e t h a t m u s t a c c u r a t e l ys e n s e b l o o d g l u c o s e l e v e l s i n o r d e r t op e r f o r m i t s f u n c t i o n . U n l i k e o th er h ex -o k i n a s e i s o z y m e s , g l u c o k i n a s e h a s a Kmf o r g l u c o s e ( ' 1 0 mM) w i t h i n t h e p h y s i -o l o g i c r a n g e o f b l o o d g l u c o s e l e v e l s . As ar e s u l t o f M i c h a e l i s - M e n t o n e n z y m e k i -n e t i c s , t h e r a t e o f p h o s p h o r y l a t i o n o fg l u c o s e b y t h i s e n z y m e w i l l c h a n g e i nd i r e c t p r o p o r t i o n t o p h y s i o l o g i c c h a n g e si n b l o o d g l u c o s e , g i v e n t h a t t h e t r a n s p o r to f g l u c o s e a c r o s s t h e m e m b r a n e i s n o tr a t e - l i m i t i n g . F u r t h e r m o r e , i f t h e p h o s -p h o r y l a t i o n s t e p i s r a t e - l i m i t i n g f o r g l y -c o l y s i s i n t h e m c e l l , g l u c o k i n a s e m i g h t b ea k e y f a c t o r i n g l u c o s e s e n s i n g .T h i s h y p o t h e s i s h a s b e e n e x t r e m e l yd i f f i c u l t t o t e s t d i r e c t l y b e c a u s e , i d e a l l y ,i t r e q u i r e s t h e i n v i v o m a n i p u l a t i o n o fg l u c o k i n a s e l e v e l s i n t h e 1 3 c e l l . E p s t e i n e ta l . ( 1 ) h a v e m a d e e l e g a n t u s e o f t r a n s -g e n i c t e c h n o l o g y t o c o n f i r m t h e i m p o r -t a n c e o f t h e p h o s p h o r y l a t i o n s t e p i n, 8 - c e l l g l u c o s e s e n s i n g . T h e y u s e d t h e r a ti n s u l i n p r o m o t e r t o d r i v e e x p r e s s i o n o fy e a s t h e x o k i n a s e B i n t h e ( 8 c e l l s o ft r a n s g e n i c m i c e , r e s u l t i n g i n a 2 - f o l d i n -c r e a s e i n t o t a l ( - c e l l h e x o k i n a s e a c t i v i t y .T h e m i c e e x h i b i t e d i n c r e a s e d s e r u m i n -s u l i n l e v e l s a n d b l o o d g l u c o s e l e v e l s t h a tw e r e 2 0 - 5 0 % b e l o w t h a t o f c o n t r o l s . I s l e tc e l l s i s o l a t e d f r o m t h e t r a n s g e n i c a n i m a l sd e m o n s t r a t e d i n c r e a s e d g l u c o s e - s t i m u -l a t e d i n s u l i n s e c r e t i o n . T h e s e r e s u l t s d e -f i n i t i v e l y e s t a b l i s h t h e i m p o r t a n c e o f t h eh e x o k i n a s e s t e p i n t h e a b i l i t y o f ( 8 c e l l s t ot r a n s l a t e b l o o d g l u c o s e l e v e l s i n t o t h ea p p r o p r i a t e s e c r e t o r y r e s p o n s e .T h e r e s u l t s o f E p s t e i n e t a l . ( 1 ) h a v ei m p o r t a n t r a m i f i c a t i o n s f o r t h e e t i o l o g yo f n o n - i n s u l i n - d e p e n d e n t d i a b e t e s m e l l i -t u s ( N I D D M ) . NIDDM i s a h e t e r o g e -n e o u s g e n e t i c d i s o r d e r t h a t u s u a l l y o c -

c u r s a f t e r t h e t h i r d d e c a d e . I t s t w o k e yc h a r a c t e r i s t i c s a r e t h e i n a b i l i t y o f p e r i p h -e r a l t i s s u e s t o p r o p e r l y d i s p o s e o f a g l u -c o s e l o a d ( i n s u l i n r e s i s t a n c e ) a n d a n i n -a p p r o p r i a t e l y l o w i n s u l i n s e c r e t o r y r e -s p o n s e t o t h e a m b i e n t g l u c o s e l e v e l , b o t ho f w h i c h c o n t r i b u t e t o h y p e r g l y c e m i a .A l t h o u g h t h e r e i s c o n s i d e r a b l e c o n t r o -v e r s y a s t o w h i c h o f t h e s e t w o p a t h o l o g i cc o n d i t i o n s i s t h e i n i t i a t i n g e v e n t i n t h ed i s e a s e , i t i s c l e a r t h a t a b n o r m a l i n s u l i ns e c r e t i o n i s n e c e s s a r y t o d i a g n o s eNIDDM a c c o r d i n g t o t h e a c c e p t e d g u i d e -l i n e s . T h e c l o n i n g o f t h e r a t ( 7 , 8 ) a n dhuman ( 9 , 1 0 ) g l u c o k i n a s e g e n e s p a v e dt h e way f o r a n i n v e s t i g a t i o n o f t h e p o s -s i b l e r o l e o f t h i s g e n e i n NIDDM. Tw og r o u p s o f i n v e s t i g a t o r s h a v e r e p o r t e d a na s s o c i a t i o n b e t w e e n p o l y m o r p h i s m s a tt h e g l u c o k i n a s e l o c u s a n d a r a r e f o r m o fNIDDM c a l l e d m a t u r i t y - o n s e t d i a b e t e so f y o u t h ( M O D Y ) . U n l i k e g a r d e n - v a r i e t yNIDDM, MODY i s a g e n e t i c d i s e a s e w i t ha n a u t o s o m a l d o m i n a n t p a t t e r n o f i n h e r -i t a n c e a n d i s t h u s m o s t l i k e l y t h e r e s u l t o fa d e f e c t a t a s i n g l e g e n e t i c l o c u s . L i n k a g es t u d i e s i n F r e n c h ( 1 1 ) a n d B r i t i s h ( 1 2 )MODY f a m i l i e s e s t a b l i s h e d a s t r o n g a s -s o c i a t i o n b e t w e e n t h e g l u c o k i n a s e l o c u sa n d t h e d i s e a s e . F i f t e e n d i s t i n c t m u t a -t i o n s w i t h i n s i x e x o n s w e r e i d e n t i f i e d i nt h e F r e n c h MODY f a m i l i e s ( 1 3 , 1 4 ) . M o s to f t h e a l t e r a t i o n s w e r e p o i n t m u t a t i o n sw i t h i n t h e s t r u c t u r a l g e n e t h a t p r e d i c tt r u n c a t e d g l u c o k i n a s e p o l y p e p t i d e s . A f -f e c t e d f a m i l y m e m b e r s w e r e h e t e r o z y -g o u s f o r t h e d e f r c t i v e g e n e , s u g g e s t i n gt h a t f a i r l y m o d e s t ( = 2 - f o l d ) r e d u c t i o n s i nt h e l e v e l o f g l u c o k i n a s e a c t i v i t y c a nc a u s e d i a b e t e s . T h e r e s u l t s o f E p s t e i n e ta l . ( 1 ) p r o v i d e s t r o n g e x p e r i m e n t a l s u p -p o r t f o r a c a u s e - a n d - e f f e c t r e l a t i o n s h i pb e t w e e n t h e g l u c o k i n a s e g e n e d e f e c t sa n d MODY a n d a l s o s u g g e s t a n i m p o r -t a n t r o l e o f t h e ( 8 c e l l , a s o p p o s e d t o t h el i v e r , i n t h e p a t h o g e n e s i s o f t h e d i s e a s e .T h e w o r k d e s c r i b e d a b o v e i s a m a j o rb r e a k t h r o u g h i n u n d e r s t a n d i n g t h e m o -l e c u l a r b a s i s o f d i a b e t e s . H o w e v e r , m a n yq u e s t i o n s r e m a i n c o n c e r n i n g t h e e t i o l o g yo f t h e m o s t common f o r m s o f NIDDM.P e r m u t t a n d c o l l e a g u e s ( 1 5 ) h a v e d e m -o n s t r a t e d a n a s s o c i a t i o n b e t w e e nNIDDM a n d t h e g l u c o k i n a s e l o c u s i nA f r i c a n A m e r i c a n s , b u t n o c o r r e l a t i o nw a s o b s e r v e d i n a f a m i l y l i n k a g e s t u d y( 1 4 ) o r p o p u l a t i o n s t u d y ( 1 6 ) o f C a u c a -s i a n s e x h i b i t i n g l a t e - o n s e t d i a b e t e s .

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P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 9 0 ( 1 9 9 3 ) 7 8 5MODY i s a r e l a t i v e l y m i l d f o r m o f d i a -b e t e s a n d , u n l i k e t h e more co mm o nf o r m s c h a r a c t e r i z e d b y l a t e r a g e o f o n s e t ,i n s u l i n r e s i s t a n c e i s u s u a l l y n o t o b -s e r v e d . I t i s l i k e l y t h a t t h e more-commons e v e r e f o r m s o f NIDDM r e q u i r e d e f e c t si n g e n e s i n v o l v e d i n g l u c o s e d i s p o s a l a sw e l l a s i n s u l i n s e c r e t i o n . As NIDDM i sc l e a r l y a h e t e r o g e n e o u s d i s o r d e r , i t i sa l s o l i k e l y t h a t s e v e r a l , a n d p e r h a p smany g e n e s , e x p r e s s e d i n , f c e l l s a n d t h eg l u c o s e d i s p o s a l t i s s u e s , w i l l b e c a u s a l l yi n v o l v e d i n t h e d i s o r d e r s c o l l e c t i v e l yc a l l e d NIDDM. T h e w o r k o n g l u c o k i n a s ea n d MODY s h o u l d p r o v i d e a s t r o n g s t i m -u l u s t o e x a m i n e t h e p o s s i b l e r o l e i nNIDDM o f o t h e r e n z y m e s t h a t c a t a l y z en o n e q u i l i b r i u m s t e p s i n O - c e l l g l u c o s em e t a b o l i s m . I m p o r t a n t l y , t h e a c t u a l s i g -n a l g e n e r a t e d b y g l u c o s e m e t a b o l i s m t h a tt r i g g e r s i n s u l i n s e c r e t i o n h a s n o t y et b e e ni d e n t i f i e d , a n d l i t t l e i s k n o w n a b o u t t h em o l e c u l a r d e f e c t s t h a t c a u s e i n s u l i n r e -s i s t a n c e i n l i v e r a n d s k e l e t a l m u s c l e .H o w e v e r , t h e g r e a t a t t e n t i o n t h e s e p r o b -l e m s a r e r e c e i v i n g w i l l u n d o u b t e d l y r e -s u l t i n m a j o r b r e a k t h r o u g h s i n t h e n e a rf u t u r e .1 . E p s t e i n , P . N . , B o s c h e r o , A . C . , A t w a -

t e r , I . , X i n g a n g , C . & O v e r b e e k , P . A .( 1 9 9 2 ) P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 8 9 ,1 2 0 3 8 - 1 2 0 4 2 .2 . M a t s c h i n s k y , F . M . , E l l e r m a n , J . , S t i l l -i n g , S . , R a y b a u d , F . , P a c e, C . & Z a w a l -i c h , W. S . ( 1 9 7 5 ) i n I n s u l i n I I , e d s . H a s -s e l b l a t t , A . & B r u c h h a u s e n , F . V .( S p r i n g e r , Ne w Y o r k ) , p p . 7 9 - 1 1 4 .3 . G r o d s k y , G . M . , B a t t s , A . A . , B e n n e t t ,L . L . , V c e l l a , C . , M c W i l l i a m s , N . B . &S m i t h , D . F . ( 1 9 6 3 ) Am . J . P h y s i o l . 2 0 5 ,6 3 8 - 6 4 4 .4 . C o o r e , H . G . & R a n d l e , P . J . ( 1 9 6 4 ) B i o -c h e m . J . 9 3 , 6 6 - 7 8 .5 . M e g l a s s o n , M . D . & M a t s c h i n s k y ,F . M . ( 1 9 8 6 ) D i a b e t e s / M e t a b . R e v . 2 ,1 6 3 - 2 1 4 .6 . M a t s c h i n s k y , F . M . & E l l e r m a n , J . E .( 1 9 6 8 ) J . B i o l . C h e m . 2 4 3 , 2 7 3 0 - 2 7 3 6 .7 . A n d r e o n e , T . L . , P r i n t z , R . L . , P i l k i s ,S . J . , M a g n u s o n , M . A . & G r a n n e r ,D . K . ( 1 9 8 9 ) J . B i o l . C h e m . 2 6 4 , 3 6 3 -3 6 9 .

8 . M a g n u s o n , M . A . , A n d r e o n e , T . L . ,P r i n t z , R . L . , K o c h , S . & G r a n n e r ,D . K . ( 1 9 8 9 ) P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA8 6 , 4 8 3 8 4 8 4 2 .9 . K o r a n y i , L . I . , T a n i z a w a , Y . , W e l l i n g ,C . M . , R a b i n , D . U . & P e r m u t t , M . A .( 1 9 9 2 ) D i a b e t e s 4 1 , 8 0 7 - 8 1 1 .1 0 . T a n i z a w a , Y . , M a t s u t a n i , A . , C h i u ,K . C . & P e r m u t t , M . A . ( 1 9 9 2 ) M o l . E n -d o c r i n o l . 6 , 1 0 7 0 - 1 0 8 1 .

1 1 . F r o g u e l , P . , V a x i l l a i r e , M . , S u n , F . ,V e l h o , G . , Z o u s l i , H . , B u t e l , M . O . ,L e s a g e , S . , V i o n n e t , N . , C l e m e n t , K . ,F o u g e r o u s s e , F . , W e i s s e n b a c k , J . ,B e c k m a n n , J . S . , L a t h r o p , G . M . ,P a s s a , P . , T a n i z a w a , Y . , P e r m u t t , M . A .& C o h e n , D . ( 1 9 9 2 ) N a t u r e ( L o n d o n )3 5 6 , 1 6 2 - 1 6 4 .1 2 . H a t t e r s l e y , A . T . , T u r n e r , R . C . , P e r -m u t t , M . A . , P a t e l , P . , T a n i z a w a , Y . ,C h i u , K . C . , O ' R a h i l l y , S . , W a t k i n s , P .& W a i n s c o a t , J . S . ( 1 9 9 2 ) L a n c e t 3 3 9 ,1 3 0 7 - 1 3 1 0 .1 3 . V i o n n e t , N . , S t o f f e l , M . , T a k e d a , J . ,Y a u s d a , K . , B e l l , G . I . , Z o u a l i , H . ,L e s a g e , S . , V e l h o , G . , I r i s , F . , P a s s a , P . ,F r o g u e l , P . & C o h e n , D . ( 1 9 9 2 ) N a t u r e( L o n d o n ) 3 5 6 , 7 2 1 - 7 2 2 .1 4 . F r o g u e l , P . , Z o u a l i , H . , V i o n n e t , N . ,V e l h o , G . , V a x i l l a i r e , M . , S u n , F . ,L e s a g e , S . , B u t e l , M . - O . , S t o f f e l , M . ,T a k e d a , J . , R o b e r t , J . - J . , L e s t r a d e t , H . ,P a s s a , P . , P e r m u t t , A . , B e l l , G . , B e c k -m a n n , J . S . & C o h e n , D . ( 1 9 9 3 ) N . E n g l .J . M e d . , i n p r e s s .1 5 . C h i u , K . C . , P r o v i n c e , M. A . & P e r -m u t t , M . A . ( 1 9 9 2 ) D i a b e t e s 4 1 , 8 4 3 -8 4 9 .1 6 . C o o k , J . T . E . , H a t t e r s l e y , P . , B o w n ,C . E . , B a r r o w , B . , P a t e l , P . , S h a w ,J . A . G . , C o o k s o n , W. 0 . C . M . , P e r -m u t t , M. A . & T u r ne r , R . C . ( 1 9 9 2 ) D i -a b e t e s 4 1 , 1 4 9 6 - 1 5 0 0 .

C o m m e n t a r y : M u e c k l e r