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https://www.medscape.org/interview/glp-1-receptor-agonists

PB 1

GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Ein Instrument zur Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Diabetes?


Diese Fortbildungsmaßnahme wird durch eine unabhängige Fortbildungsförderung von Novo Nordisk unterstützt.

GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Ein Instrument zur Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Diabetes

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Diese Schulung wendet sich an ein internationales Publikum von Allgemeinmedizinern, Diabetologen, Endokrinologen und Kardiologen außerhalb der USA.

Das Ziel dieser Schulung ist die Verbesserung des Wissensstands von Ärzten bezüglich der Vorteile von Glukagon-artigen Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1 RAs) zur Behandlung von Diabetes mellitus des Typs 2 (T2DM).

In der Schulung werden die folgenden Inhalte vermittelt:

• Zahlreiche klinische Vorteile der GLP-1 RAs bezüglich der nachhaltigen glykämischen Kontrolle, der kardiometabolischen Surrogatparameter und der Senkung des kardiovaskulären Risikos beim Management von Typ-2-Diabetes

• Interpretation der neuesten Evidenz zur Senkung des kardiovaskulären Risikos mit lang wirkenden GLP-1 RAs im Kontext weiterer kardiovaskulärer Outcome-Studien mit neuartigen blutzuckersenkenden Medikamenten

Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen

WebMD Global verlangt von jeder Person, die an Fortbildungsangeboten beteiligt ist und deren Inhalt beeinflussen kann, sämtliche relevanten finanziellen Beziehungen der vergangenen 12 Monate, die einen Interessenkonflikt darstellen könnten, offenzulegen.

Gesprächsleiter

Eduard Montanya, Dr. med., PhD Professor Universitätskrankenhaus Bellvitge Universität von Barcelona Barcelona, Spanien

Offenlegung: Eduard Montanya, Dr. med., PhD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt:

- Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Intarcia Therapeutics, Inc.; Janssen Pharmaceuticals; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; SERVIER

- Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Janssen Pharmaceuticals; Menarini Diagnostics; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; SERVIER


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Diskussionsteilnehmer

Michel Marre, Dr. med., PhD Professor Universität Paris 7 Denis Diderot INSERM U1138 Assistance Publique des Hôpitaux de Paris Paris, Frankreich

Offenlegung: Michel Marre, Dr. med., PhD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt:

- Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; SERVIER

- Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: Novo Nordisk

- Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Roche; Sanofi

Vorsitz:

Lawrence A. Leiter, Dr. med., FRCPC Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel St. Michael's Krankenhaus Professor für Medizin und Ernährungswissenschaften Universität von Toronto Toronto, Ontario, Kanada

Offenlegung: Lawrence A. Leiter, Dr. med., FRCPC, hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:

- Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Janssen Global Services LLC; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi; SERVIER

- Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Janssen Global Services LLC; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi

- Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Janssen Global Services LLC; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Pfizer Inc; Sanofi; SERVIER

Mitglieder:

Johannes F. E. Mann, Dr. med. Professor für Medizin Direktor Klinik für Nieren-, Hochdruck- und Rheumakrankheiten Städtisches Klinikum München-Schwabing München, Deutschland

Offenlegung: Johannes F.E. Mann, Dr. med., hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:

- Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AbbVie Inc.; Astra; Celgene Corporation; Fresenius Medical Care; Lanthio Pharma; Lilly; Novo Nordisk; Relypsa, Inc.; Sanofi; Vifor Pharma Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: Amgen Inc.; Astra; Braun; Fresenius Medical Care; Gambro; Medice; Novo Nordisk; Relypsa, Inc.; Roche Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Celgene Corporation; Novo Nordisk; Roche; Sandoz


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Michael Nauck, Dr. med. Leiter Klinische Forschung Abteilung für Diabetologie Medizinische Klinik I St. Josef-Hospital (Ruhr-Universität Bochum) Bochum, Deutschland

Offenlegung: Michael Nauck, Dr. med., hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt:

- Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; F. Hoffman-La Roche Ltd; Fractyl; GlaxoSmithKline; Menarini Diagnostics; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

- Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Menarini Diagnostics; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi-Aventis; Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.; Versartis, Inc.; Xoma

- Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer Vital; Berlin-Chemie AG; Eli Lilly and Company; F. Hoffman-La Roche Ltd; GlaxoSmithKline; Menarini Diagnostics; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk

Neil Poulter, F Med SciMedizinische Abteilung Nationales Herz- und Lungeninstitut Professor für präventive kardiovaskuläre Medizin Imperial College London London, Vereinigtes Königreich

Offenlegung: Neil Poulter, F Med Sci, hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:

- Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AstraZeneca; Novo Nordisk; SERVIER

- Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: Novo Nordisk; SERVIER; Takeda

Lars Rydén, Dr. med. Seniorprofessor für Kardiologie Karolinska Institut Kardiologe Universitätskrankenhaus Karolinska Stockholm, Schweden

Offenlegung: Lars Rydén, Dr. med., hat die folgenden relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:

- Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Bayer AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp. Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Novo Nordisk


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Tina Vilsbøll, Dr. med., DMSc Leiterin der Diabetesforschung Gentofte Krankenhaus Universität von Kopenhagen Kopenhagen, Dänemark

Offenlegung: Tina Vilsbøll, Dr. med., DMSc, hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:

- Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Amgen Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers

- Squibb Company; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Takeda

- Pharmaceuticals North America, Inc.

- Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company;

- Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

- Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Novo Nordisk


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Eduard Montanya, Dr. med, PhD: Hallo, ich bin Edward Montanya, Professor in der Abteilung für Klinische Forschung an der Universität von Barcelona sowie Leiter der Diabetesabteilung am Universitätskrankenhaus Bellvitge in Barcelona. Willkommen zu diesem Programm mit dem Titel: „GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Ein Instrument für den Allgemeinmediziner zur Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Diabetes?“

GLP-1-Rezeptor-Agonisten:Ein Instrument zur Senkung des

kardiovaskulären Risikos bei Diabetes?

GesprächsleiterEduard Montanya, Dr. med., PhDProfessorUniversitätskrankenhaus BellvitgeUniversität von BarcelonaBarcelona, Spanien


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Michel Marre, Dr. med., PhD Heute mit dabei ist Michel Marre, Leiter der Diabetesabteilung am Hopitaux Bichat-Claude Bernard, Teil des Assistance Publique des Hôpitaux de Paris. Er ist außerdem Professor an der Universität Denis Diderot in Paris, ebenfalls in Frankreich. Willkommen, Michel.

DiskussionsteilnehmerMichel Marre, Dr. med., PhDProfessorUniversität Paris 7 Denis DiderotINSERM U1138Assistance Publique des Hôpitaux de ParisParis, Frankreich


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Dr. Montanya: Wir wissen alle, dass Typ-2-Diabetes mit einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Komplikationen verbunden ist − sowohl mikrovaskulärer Komplikationen als auch einer makrovaskulären Erkrankung. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Dank der Ergebnisse der großen kardiovaskulären Outcome-Studien wissen wir nun, dass wir die GLP-1-Rezeptor-Agonisten haben, die nicht nur den Blutzuckerspiegel senken, sondern sich auch positiv auf die kardiovaskulären Outcomes auswirken können.

Wir haben nun Medikamente, die sowohl den Blutzuckerspiegel senken als auch für einen Vorteil bei kardiovaskulären Erkrankungen sorgen. Die Frage ist, wie Allgemeinmediziner diese Wirkstoffe zur Reduzierung des kardiovaskulären Risikos bei ihren Patienten mit Typ-2-Diabetes nutzen können oder sollten. Michel, bevor wir uns mit den kardiovaskulären Aspekten beschäftigen, sollten wir uns ins Gedächtnis rufen, dass diese Wirkstoffe, obwohl sie pleiotrope Effekte haben, ursprünglich zur Senkung des Blutzuckerspiegels entwickelt wurden. Könnten Sie uns einen Überblick über die Ergebnisse der Phase-III-Studien geben und uns etwas darüber erzählen, was wir aus der Praxis wissen.

Einführung/Hintergrund

• Typ-2-Diabetes ist ein bekannter Risikofaktor für kardiovaskuläre Komplikationen − sowohl mikro- als auch makrovaskulär

• Dank der Ergebnisse großer kardivaskulärer (KV) Outcome-Studien wissen wir, dass GLP-1 RAs nicht nur den Blutzuckerspiegel senken, sondern sich auch positiv auf kardiovaskuläre Outcomes auswirken können

• Die Frage ist, wie Allgemeinmediziner diese Wirkstoffe zur Senkung des kardiovaskulären Risikos bei ihren Patienten mit Typ-2-Diabetes nutzen können − und sollten.


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Dr. Marre: Ich möchte nur daran erinnern, dass diese Medikamente äußerst wirksam den Blutzuckerspiegel senken, wenn wir uns die Verringerung des HB1C-Werts während der Phase-III-Studie anschauen. Die erste Studie war die LEADER, dann die LEAD mit Liraglutid, anschließend das SUSTAIN-Programm mit Semaglutid. Wie Sie sehen, lag die Reduzierung des HB1C-Werts zwischen 1,2 und 1,8, was bedeutet, dass diese Medikamente tatsächlich als Antidiabetika äußerst wirksam sind, also den Blutzucker senken.

Dr. Montanya: Ganz klar äußerst wirksam bei der Senkung des Blutzuckerspiegels und der Wiederherstellung der metabolischen Kontrolle der Patienten.

Dr. Marre: Absolut, das ist wirklich spektakulär, denn das ist das erste Anliegen, wenn ich meinen Diabetes-Facharzt bitte, meinen Blutzuckerspiegel zu senken. Danach freue ich mich, dass er sich um meine kardiovaskuläre Erkrankung kümmert, aber dennoch möchte ich erst die Reduktion beim HB1C-Wert sehen.

Veröffentlicht mit Genehmigung von Dove Medical Press, aus „Comparative effectiveness of liraglutide in the treatment of type 2 diabetes“, Rigato M et al., vol. 7, 2014; Genehmigung erhalten durch Copyright Clearance Center, Inc.

Glykämische Wirksamkeit von Liraglutid in den LEAD-Studien

LEAD-3Monotherapie

LEAD-2 MET

Kombination

LEAD-1 SU

Kombination

LEAD-4 MET + TZDKombination

LEAD-5 MET + TZDKombination

LEAD-6 MET ± TZDKombination

Lira ggü. Sita MET

Kombination

Liraglutid, 1,2 mgLiraglutid, 1,8 mg

Ände

rung

des

HbA

1c(%

)

-1,8


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Dr. Montanya: Das ist eindeutig so, und diese Medikamente bieten noch weitere Vorteile hinsichtlich der klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren. Wir wissen, dass der GLP-1-Rezeptor-Agonist auch den Blutdruck gesenkt hat. Die Mehrzahl der Studien ergab im Allgemeinen Reduktionen von 1 bis 4, manchmal sogar 6 Millimeter Quecksilbersäule. Das konnte auch mit der LEADER-Studie bestätigt werden, wo es eine signifikante Senkung sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks gab. Die Auswirkungen auf das Cholesterin und die Lipide sind im Allgemeinen gering.

Dr. Marre: Tatsächlich statistisch signifikant, jedoch nicht klinisch signifikant.

Dr. Montanya: Ausgehend von den Daten gehen diese aber alle in die richtige Richtung.

a. Marso S, et al. N Engl J Med. 2016;374(Suppl 1):S1-S67 b. Zinman B. LEADER ADA Presentation. 2016.

Senkung des Blutdrucks mit Liraglutid: Ergebnisse der LEADER-Studie

• Der systolische Blutdruck (SBP) verringert sich häufig bei einer GLP-1 RA-Therapie. Reduktionen zwischen 1 mmHg bis 6 mmHg sind bei der Mehrzahl der direkten Vergleichsstudien aufgetreten, bei denen verschiedene GLP-1 RAs miteinander verglichen wurden. In der LEADER-Studie war der SBP ggü. dem Placebo signifikant reduziert[a]

Nachdruck mit Genehmigung des Autors, Bernard Zinman

SBPETD nach Monat 36: -1,2

mmHg95 % Cl (-1,9−0,5), p < 0,001

DBPETD nach Monat 36: 0,6

mmHg95 % Cl (0,2−1,0) p = 0,004

Placebo

Liraglutid

Placebo

Liraglutid

Blu

tdru

ck (m

mH

g)

Anzahl der Patienten bei jeder VisiteLiraglutid 4668 4445 4332 4107 3859 823Placebo 4672 4435 4295 3975 3699 767

Zeit ab Randomisierung (Monate)


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Dr. Marre: Ja, zum Glück. Das ist ein gutes Argument dafür. Nicht alle Medikamente sind so.

Dr. Montanya: Nein. Geringfügige Senkung des Gesamtcholesterins, geringfügige Senkung des LDL-Cholesterins, eine gewisse Senkung bei den Triglyceriden, und bei einigen Studien sogar eine äußerst geringe Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels, die für gewöhnlich keine statistische Signifikanz erreichte. Dann haben wir noch die Ergebnisse zum Körpergewicht. Diese sind sehr gut bekannt.

Liu Y, et al. Lipids Health Dis. 2017;16:227.

Lipideigenschaften der Patienten nach 24 Wochen Behandlung

VariablenLiraglutid-

MonotherapieMetformin-

Monotherapie P

TG (mmol/l) 2,4 ± 0,4 2,6 ± 0,5 0,093

TC (mmol/l) 5,4 ± 0,7 5,7 ± 0,8 0,128

LDL-C (mmol/l) 3,5 ± 0,5 3,8 ± 0,6 0,040

CRP (mg/l) 5,1 ± 1,5 7,2 ± 1,7 < 0,001


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Dr. Marre: Wäre ich ein Allgemeinmediziner und möchte ein Medikament verschreiben, das meinen Patienten überzeugt, dann wird er sich bei mir bedanken, wenn ich ihm zeigen kann, dass er etwa 3 kg innerhalb von 3 Monaten abgenommen hat.

Dr. Montanya: Patienten freuen sich immer über so etwas, und das birgt zusätzliche Vorteile. Davon gehen wir aus. Nicht nur sie sind zufrieden, sondern wir auch, denn damit verbessern wir ihren allgemeinen Gesundheitszustand. Ein weiterer interessanter und wichtiger Punkt bei diesen Medikamenten ist, dass alle Vorteile mit einem sehr niedrigen Hypoglykämierisiko erzielt werden. Die mögliche Verbindung zwischen einigen der hypoglykämischen Episoden und dem potenziellen kardiovaskulären Schaden durch diese Episoden finde ich interessant.

Marso S, et al. N Engl J Med. 2016;374(Suppl 1):S1-S67

Verringerung des Körpergewichts mit Liraglutid: Ergebnisse der LEADER-Studie

Die Daten sind geschätzte Mittelwerte ab Randomisierung bis zur letzten geplanten Visite zur Ermittlung des Körpergewichts (48. Monat).

GLP-1 RA-Therapie verringert Körpergewicht204

202

200

198

196

194

0483624120 60

86

88

90

92

94

96

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Körp

erge

wic

ht, k

gKörpergew

icht, lb

LiraglutidPlacebo

ETD nach Monat 36: -2,3 kg

95 % CI (-2,5−2,0)p < 0,001


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*Eine bestätigte Hypoglykämie wurde definiert als Plasmaglukosespiegel von unter 56 mg/dl (3,1 mmol/l) oder als schwerwiegendes Ereignis. Eine schwerwiegende Hypoglykämie wurde definiert als Hypoglykämie, für die der Patient externe Unterstützung benötigt. Analysiert unter Verwendung eines Modells zur negativen binomialen Regression.a. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375:311-322. b. Nauck M. LEADER ADA Presentation. 2016.

Ergebnisse der LEADER-Studie: Hypoglykämie

Es ergab sich eine um 31 % niedrigere Rate einer schweren Hypoglykämie (p = 0,02) und eine um 20 % niedrigere Rate der Kombination einer schweren mit einer bestätigten Hypoglykämie

(Plasmaglukosespiegel, < 56 mg/dl) in der Liraglutid-Gruppe ggü. der Placebo-Gruppe.[a]

*

Nachdruck mit Genehmigung des Autors, Michael Nuack, Dr. med.

Bestätigte Hypoglykämie (PG < 56 mg/dl)

Schwere Hypoglykämie (Hilfe erforderlich)

0,5 1,5Quotenverhältnis (95 % Cl)

Bevorzugt Liraglutid Bevorzugt Placebo

Quotenverhältnis(95 %-CI) p-Wert

Dr. Marre: Die LEADER-Studie hat mich überrascht, da sie eine entscheidende Studie war, aber anders als bei früheren Studien, die auf den Nachweis einer Senkung des Blutzuckerspiegels abzielen, war eine Reduktion der Hypoglykämie im Liraglutid-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm zu beobachten. Das ergibt einen doppelten Nutzen.

Dr. Montanya: Die Reduktion des Hypoglykämierisikos war recht eindrucksvoll, um ca. 20 % bei der Gesamtzahl der Episoden einer bestätigten Hyperglykämie und sogar ca. 30 % bei schweren Hypoglykämien. Das ist klinisch wirklich relevant.

Damit haben wir die Vorteile hinsichtlich des Blutzuckerwerts und der klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren gesehen. Ich glaube, dass diese Vorteile wahrscheinlich nicht das gesamte Ausmaß des kardiovaskulären Nutzens erklären, den wir in der LEADER- oder der SUSTAIN-6-Studie haben. Michel, könnten Sie noch etwas zu weiteren vorteilhaften Mechanismen sagen?


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a. Lorber D. Cardiovasc Ther. 2013;31:238-249. b. Poornima I, et al. Circ Heart Fail. 2008;1:153-160. c. Noyan-Ashraf, MH, et al. Diabetes. 2009;58:975-983. d. Bruen R, et al. Cardiovasc Diabetol. 2017;16:143

GLP-1 RAs und verbesserte Herzfunktion

• Behandlung mit GLP-1 RAs wurde mit einer Senkung des systolischen Blutdrucks assoziiert − mögliche Mechanismen sind unter anderem Vasodilation und Natriurese[a]

• Behandlung mit Liraglutid, 1,2 mg/Tag oder 1,8 mg/Tag, führte zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks zwischen 2,1 mmHg und 6,7 mmHg in allen LEAD-Studien[a]

• Die Senkung des systolischen Blutdrucks erfolgt offenbar unabhängig von einer Gewichtsabnahme und trat auf, bevor Gewicht abgenommen wurde[a]

• Bei einer Ratte, die zu einer Hypertonie und zu Herzflimmern neigt, verbesserte GLP-1 RAs das Überleben und bewahrte die linksventrikuläre Funktion[b]

• Liraglutid verminderte die linksventrikuläre strukturelle Remodellierung und verbesserte die Herzauswurfleistung bei Mäusen nach einer Okklusion in der linksanterioren absteigenden Koronararterie[c]

• Bei Nagetieren ergab Liraglutid Reduzierungen von mit einer Atherosklerose assoziierten Entzündungsmarkern[d]

Dr. Marre: Wir haben bereits etwas zur entzündungshemmenden Komponente der Atherosklerose gehört. Von experimentellen und Studien der Phase II oder III mit Menschen wissen wir, dass Liraglutid tatsächlich alle Komponenten einer Entzündung reduziert, die eine Atherosklerose verursachen kann. In dieser LEADER-Studie nun können Sie spekulative Annahmen mit klinisch belegten Vorteilen untermauern.

Zunächst einmal wurde die Entzündung wahrscheinlich reduziert. Zum Zweiten gab es eine Senkung des systolischen Blutdrucks, wie Sie erwähnt haben, sowie einen Fortschritt durch eine Vasodilatation und Natriurese zumindest ganz zu Beginn der Einnahme des Medikaments. Die Senkung des systolischen Blutdrucks betrug in allen LEADER-Studien zwischen 2,1 und 6 oder 7 Millimeter Quecksilbersäule. Noch wichtiger ist, dass ich bei einer Gewichtsabnahme meinen systolischen Blutdruck senken kann. Die Senkung des systolischen Blutdrucks genau ab Beginn der Einnahme des Medikaments bedeutet, dass die Wirkung dem Muster [PH] einer Gewichtsabnahme folgt.

Aus experimentellen Modellen gibt es weitere Daten zur Unterstützung der Annahme einer direkten Auswirkung von GLP-1 auf die Herzfunktion und die muskuläre Funktion des Herzens, was tatsächlich von großer Bedeutung ist und einen Teil der erzielten Reduktion erklärt.

Dr. Montanya: Das ist eindeutig so. Es gibt mehrere Mechanismen, die wir sehr gut verstehen. Bei anderen müssen wir wohl erst noch verstehen lernen, welche Rolle sie bei der Reduktion von Entzündungen spielen. Wir sprechen nun bereits eine Weile über die LEADER-Studie. Zeit, einige Worte zu den Ergebnissen der kardiovaskulären Outcome-Studien zu sagen.


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Anzahl Patienten

Empagliflozin 4687 4580 4455 4328 3851 2821 2359 1534 370

Placebo 2333 2256 2194 2112 1875 1380 1161 741 166

Funktion der kumulativen Inzidenz.*Es wurden 2-seitige Tests auf Überlegenheit durchgeführt (statistische Signifikanz wurde angezeigt durch p ≤ 0,0498).Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015:373:2117-2128.

EMPA-REG: Primäres Ergebnis (3-Punkte-MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Herzinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall

HR 0,86(95,02 % CI: 0,74, 0,99)

p = 0,04*

Zeit, Mon.

Patie

nten

mit

eine

m E

reig

nis,

%

Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass die erste kardiovaskuläre Outcome-Studie, die erste CVOT, die ein positives Ergebnis erzielte, mit einem SGLT2-Inhibitors mit Ipragliflozin war. Positive Ergebnisse gab es dann auch mit Canagliflozin. Wir haben also zwei Klassen von Medikamenten mit einer vorteilhaften Auswirkung auf das kardiovaskuläre Ergebnis; SGLT2-Inhibitoren und einige der GLP-1-Rezeptor-Agonisten. Die zuerst veröffentlichte und vorgestellte Studie war die LEADER-Studie. Könnten Sie etwas zu den Ergebnissen der LEADER-Studie, das primäre Ergebnis und einige der wichtigen sekundären Ergebnisse, sagen?


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*3-Punkt-MACE, bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht-letalem Herzinfarkt, nicht-letalem SchlaganfallAus: N Engl J Med, Marso SP, et al., Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes, Vol 375, 311-322. Copyright ©2016 Massachusetts Medical Society. Nachdruck mit Genehmigung von Massachusetts Medical Society.

LEADER: Ergebnisse des primären Outcomes

Primäres Outcome

Monate seit Randomisierung

Patie

nten

mit

eine

m E

reig

nis

(%)

Placebo

Anzahl gefährdetLiraglutid 4668 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424Placebo 4672 4588 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407

HR 0,87 (95 % Cl, 0,78−0,97) p < 0,001 für Nichtunterlegenheitp = 0,01 für Überlegenheit

Dr. Marre: Das primäre Outcome war ein sehr klassisches, eines, das bei allen kardiovaskulären Studien verwendet wird, nämlich die Zusammensetzung aus kardiovaskulärem Tod, nicht-letalem Herzinfarkt und nicht-letalem Schlaganfall. Bei Liraglutid gab es gegenüber dem Placebo eine relative Risikoreduktion um 13 %. Dies war eine doppelt verblindete, placebo-kontrollierte Studie über einen Zeitraum von 4 bis 5 Jahren, bei der die Teilnehmer im Placebo-Arm für 4 Jahre eine Injektion erhielten. Es bestehen keine Zweifel. Das ist ein belastbares Ergebnis, und Sie können den Vorteil von Empagliflozen, mit einer relativen Risikoreduktion um 14 % ggü. Liraglutid mit einer relativen Risikoreduktion um 13 % vergleichen, was hoch signifikant ist.


16 17

Aus: N Engl J Med, Marso SP, et al., Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes, Vol 375, 311-322. Copyright ©2016 Massachusetts Medical Society. Nachdruck mit Genehmigung von Massachusetts Medical Society.

LEADER: Ergebnisse für kardiovaskulären TodTod aus kardiovaskulären Gründen

Monate seit Randomisierung

Patie

nten

mit

eine

m E

reig

nis

(%)

HR 0,78 (95 % Cl, 0,66−0,93) P = 0,0007

Anzahl gefährdetLiraglutid 4668 4641 4599 4558 4505 4445 4382 4322 1723 484Placebo 4672 4648 4601 4546 4479 4407 4338 4767 1709 465

Bei den wichtigsten Daten, jene über die Todesfälle, gab es eine relative Reduktion der kardiovaskulären Todesfälle um 22 %, und bei der Gesamtmortalität lag dieser Wert genau so hoch − wenn Sie sich das gleiche Konzept für die Herzinsuffizienz ansehen, wobei einige der Medikamente eine Auswirkung auf den GLP-1-Wert haben können. Bei GLP-1 lässt sich zudem auch eine Reduktion ausmachen, eine Reduktion der Herzinsuffizienzereignisse in der Liraglutid-Gruppe. Dies war nicht signifikant, aber die Studie war nicht darauf ausgelegt, eine Antwort auf diese Frage zu finden. Es war jedoch beruhigend zu sehen, dass es eine nicht signifikante Reduktion der Herzinsuffizienz um 13 % gab.

Dr. Montanya: Ja, das war sehr beruhigend.


18 19

Verma S, et al. Circulation. 2018;137:2179-2183.

Analyse der LEADER-Untergruppen: Wirkung von Liraglutid auf Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer polyvaskulären Erkrankung

Abbildung zeigt einen Wald-Plot der kardiovaskulären Outcomes pro Anzahl der beteiligten vaskulären Gebiete (z. B. koronar, zerebrovaskulär und peripher)

n mit Ereignis/N analysiert (%)Liraglutid Placebo

HR[95 % Cl]

Primäres MACE

Gesamtpopulation der Studie

608/4668 (13,0) 694/4672 (14,9) 0,87 [0,78−0,97]

Polyvaskulär 142/757 (18,8) 173/779 (22,2) 0,82 [0,66−1,02]Monovaskulär 338/2646 (12,8) 398/2593 (15,3) 0,82 [0,71−0,95]

Erweitertes MACEGesamtpopulation der Studie

948/4668 (20,3) 1062/4672 (22,7) 0,88 [0,81−0,96]

Polyvaskulär 220/757 (29,1) 255/779 (32,7) 0,86 [0,71−1,03]

Monovaskulär 541/2646 (20,4) 633/2593 (24,4) 0,82 [0,73−0,92]Nicht-letaler Herzinfarkt

Gesamtpopulation der Studie

281/4668 (6,0)317/4672 (6,8) 0,88 [0,75−1,03]

Polyvaskulär 61/757 (8,1) 94/779 (12,1) 0,65 [0,47−0,89]

Monovaskulär 173/2646 (6,5) 174/2593 (6,7) 0,96 [0,78−1,19]

HR[95 % Cl]

Behandlung nach Untergruppen-

Interaktion

Bevorzugt Liraglutid Bevorzugt Placebo

Dr. Marre: Für Sie als Diabetiker wäre der Nutzen zwischen den einzelnen Gruppen relativ homogen. Sie haben eventuell eine polyvaskuläre oder monovaskuläre Erkrankung oder es kann, wie manche sagen würden, eine Diskrepanz vorliegen. Der Nutzen kann in einigen Gruppen etwas höher liegen. Wenn Sie sich zum Beispiel das erweiterte MACE anschauen, also kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt, Schlaganfall oder instabile Angina, die im Notfall medizinisch versorgt werden müssen, dann ja. Es hat eine etwas höhere Wirksamkeit, aber das gilt für jene mit einer monovaskulären Erkrankung, insgesamt ist der Nutzen bei allen Untergruppen jedoch etwa gleich groß.

Dr. Montanya: Wenn ich das zusammenfassen darf, gab es positive Ergebnisse bei der Zusammensetzung der 3 wichtigsten Endpunkte, den kardiovaskulären Ereignissen, die im Grunde durch die sehr signifikante Reduktion des sehr starken Endpunktes, also des kardiovaskulären Tods, angetrieben wurden. Und es gab auch einen Hinweis auf eine Tendenz zu einem möglichen Vorteil für Herzinsuffizienz in der Untergruppenanalyse unterschiedlicher Populationen − eindeutige homogene Ergebnisse. Etwas Weiteres in dieser Studie sollte erwähnt werden: die Auswirkungen auf die Nieren. Könnten Sie das für uns kurz einordnen?


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Mann J, et al. N Engl J Med. 2017;377:839-848.

LEADER: Zeit bis zum zusammengesetzten Endpunkt (Makroalbuminurie, Verdopplung des Serum-Kreatinins, Nierenerkrankung im Endstadium, Nierenversagen)

Die kumulativen Inzidenzen wurden anhand der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, und die HR unter Verwendung des Cox-proportionalen Hazard-Regressions-Modells

Die Datenanalysen sind ab 54 Monaten trunkiert, da < 10 % der Patienten eine Beobachtungszeit von mehr als 54 Monaten hatten.

Nachdruck mit Genehmigung des Autors, Johannes Mann

Patie

nten

mit

eine

m E

reig

nis

(%)

HR: 0,7895 % Cl (0,67−0,92)

p = 0,003

RisikopatientenLiraglutid 4668 4635 4561 4492 4400 4304 4210 4114 1632 454Placebo 4672 4643 4540 4428 4316 4196 4094 3990 1613 433

Nachdruck mit Genehmigung des Autors, Johannes Mann

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Dr. Marre: Absolut, denn dies war eine Kombination dessen, was mit der Niere passiert. Das heißt, Beginn einer klinischen Proteinurie, Verdopplung des Serum-Kreatinins und/oder Endstadium der Nierenerkrankung. Insgesamt gab es dabei eine Risikoreduktion von 22 %, und diese hauptsächlich aufgrund der Verhinderung einer Proteinurie. Verhinderung einer Proteinurie bedeutet die Verhinderung dessen, was mit einer Proteinurie assoziiert ist, und das ist natürlich das Endstadium der Nierenerkrankung, vorzeitiger Tod, Gesamtmortalität und auch alle kardiovaskulären Ereignisse, die durch dieses kuriose Phänomen gefördert wurden, die Exudation des gesamten mikrovaskulären Bettes, die durch eine Proteinurie signalisiert wird.

Dr. Montanya: Das sind sehr interessante Ergebnisse, denn uns fehlen neue Behandlungsnmöglichkeiten zur Prävention von Nierenerkrankungen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Damit können unsere Patienten

von zusätzlichen Vorteilen profitieren.


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Das war eine schöne Zusammenfassung der Ergebnisse der LEADER-Studie. Ich möchte nur kurz darauf hinweisen, dass wir auch die SUSTAIN-6-Studie mit Semaglutid haben. Diese ergab ebenfalls positive Ergebnisse. In dieser kleinen Studie mit einer Reduktion der schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisse um 26 % haben wir die bis dato größte Reduktion der CVOTs. In diesem Fall lag das hauptsächlich an der signifikanten Reduktion der Schlaganfälle.

Diese positiven Ergebnisse sind so eindeutig und überzeugend, dass bereits einige der Richtlinien und Empfehlungen geändert wurden. Dafür gibt es einige Beispiele. Wohl das aktuellste Beispiel sind die neuen Richtlinien, die gerade auf der ADA und der EASD vorgestellt wurden. Diese enthalten eine nachdrückliche Empfehlung zur Verwendung der Wirkstoffe, die nachweisbar einen kardiovaskulären Nutzen zusammen mit Metformin haben, wenn die Behandlung von Metformin-Patienten intensiviert werden muss. Das wird in diesen Richtlinien nun deutlich formuliert, und daneben gibt es weltweit weitere Richtlinien, die geändert worden sind.

Aus: N Engl J Med, Marso SP, et al., Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes,Vol 375, 1834-1844. Copyright ©2016. Massachusetts Medical Society. Nachdruck mit Genehmigung von Massachusetts Medical Society.

SUSTAIN-6 (Semaglutid): Ergebnisse des primären Outcomes

Erstes Ereignis von: kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Herzinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall

Patie

nten

mit

eine

m E

reig

nis

(%)

HR 0,74 (95 % Cl, 0,58−0,95) p < 0,001 für Nichtunterlegenheit p = 0,02 für Überlegenheit

Wochen seit Randomisierung

Primäre Ergebnisse

Semaglutid

Anzahl gefährdetPlacebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479Semaglutid 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524


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Trotz belegter Vorteile bleibt die Akzeptanz neuartiger blutzuckersenkender Medikamente weiterhin gering

• Es gibt wohl eine Vielzahl von Gründen für die relativ geringe Akzeptanz von GLP-1-Rezeptor-Agonisten und SGLT2-Inhibitoren − trotz der mit der Verwendung dieser Wirkstoffe bei Typ-2-Diabetes-Patienten assoziierten, belegbaren kardiovaskulären Vorteile

– Es gibt offenbar kaum Erfahrungen mit diesen Wirkstoffen, insbesondere unter Allgemeinmedizinern

– Es existiert die Vorstellung, dass man für Spritzbesteck zusätzlich eingewiesen bzw. angeleitet werden sollte

– Für die SGLT2-Inhibitoren gibt es Kontraindikationen bezüglich der Nieren

Ich glaube dennoch, dass es eine Diskrepanz zwischen der Eignung von Patienten für einen GLP-1-Rezeptor-Agonisten und der tatsächlichen Verwendung dieses Medikaments gibt. Daher würde mich interessieren, Michel, welches Ihrer Ansicht nach die Gründe für diese geringe Akzeptanz dieser neuen Medikamente sind und wie die jeweiligen Allgemeinmediziner diese erhöhen können. Wo könnten Ihrer Meinung nach die Schwierigkeiten liegen? Was können wir zur Erhöhung der Akzeptanz tun?

Dr. Marre: Es gibt wohl eine Vielzahl von Gründen für die relativ geringe Akzeptanz von GLP-1-Rezeptor-Agonisten und SGLT2-Inhibitoren − trotz der mit der Verwendung dieser Wirkstoffe bei Patienten mit Typ-2-Diabetes assoziierten, belegbaren kardiovaskulären Vorteile. So kann etwa die Erfahrung mit diesem Medikament fehlen, sodass bei einer erstmaligen Verschreibung eines neuen Arzneimittels eine gewisse Verunsicherung besteht. Nach der ersten Verschreibung ist es dann meist nur noch Routine. Ich glaube, dass zur Überwindung dieser Hindernisse die Allgemeinmediziner über die Anwendung dieses Medikaments aufgeklärt werden müssen.


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Überwindung des Widerstrebens der Patienten, sich selbst zu spritzen

• Eine Nadelphobie ist reell, aber als Hindernis einer optimalen Therapie überwindbar

• Die Instrumente zur Selbstinjektion sind sehr anwenderfreundlich und schmerzfrei gestaltet

• Im Grunde ist es eine Frage der Psychologie − ist der Patient davon überzeugt, dass die Behandlung durch Injektionen gut für ihn ist, dann wird er so eine Behandlungsform eher akzeptieren

Dann gibt es das Problem der Injektionen. Für Diabetiker bedeutet eine Injektion das Spritzen von Insulin. Dies kann mit Nebenwirkungen verbunden sein. Es kann schmerzhaft sein. Aber wenn Sie sich die Mühe machen und 5 Minuten dem Patienten behutsam erklären, wie er sich mit einem Pen spritzen kann, dann zahlt sich das langfristig aus und es hilft dem Patienten. Tatsächlich sollten Sie den Patienten über die Vorteile umfassend aufklären und ihm Informationen zur Verfügung stellen, damit er innerlich einverstanden ist.

Dr. Montanya: Die Sache mit der Injektion ist wichtig, denn es geht nicht nur um das Gerät für die Injektion. Das ist eigentlich einfach zu verwenden, aber anders als bei Insulin gibt es hier keine Dosisanpassung. Keine Titrierung, sodass es viel einfacher als bei einer Insulinspritze ist. Zur Erhöhung der Akzeptanz der Behandlung ist es daher wichtig, sowohl den verschreibenden Ärzten als auch den Patienten den Unterschied zu erläutern.

Wie Sie sagen, denken Patienten beim Wort Injektion an Insulin, obwohl beide Verfahren völlig verschieden sind. Einzig die Injektion ist ähnlich, aber es gibt keine Titrierung, kein Hypoglykämierisiko. Daher ist dies eine sehr wichtige und vor allem berechtigte Anmerkung. Gibt es weitere Punkte in dieser Hinsicht, zu denen Sie noch etwas bemerken möchten, Michel?

Ich glaube, das ist ganz gut. Vielen Allgemeinmedizinern wurde vor 15 Jahren oder so empfohlen, eine Basalinsulintherapie einzuleiten, und nun haben sie sich an injizierbare Wirkstoffe im Bereich der Diabeteserkrankungen gewöhnt. Eine Therapie mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten sollte sich daran anknüpfen lassen.


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Zusammenfassung und Schlussfolgerungen

• GLP-1 RAs haben pleiotropische Effekte, die zur Senkung des kardiovaskulären Risikos beitragen können

• Die Mechanismen des kardiovaskulären Vorteils sind noch nicht vollständig erforscht und können (neben Modifikationen der klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren) auch Auswirkungen auf die Endothelfunktion, Entzündungen und die Herzfunktion haben

• Die eindeutige Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten (mit Typ-2-Diabetes und einem hohen kardiovaskulären Risiko) mit SGLT2-Inhibitoren und den GLP-1 RAs Liraglutid und Semaglutid haben zu Änderungen der Richtlinien geführt, die nun die Verwendung dieser Medikamente mit einem nachgewiesenen kardiovaskulären Nutzen empfehlen

• Trotz alledem werden diese Behandlungsoptionen klinisch kaum wahrgenommen • Die aktive Rolle der Allgemeinmediziner ist von essentieller Bedeutung bei der

erfolgreichen Umsetzung dieser Richtlinienempfehlungen, um den Vorteil, der sich aus den kardiovaskulären Outcome-Studien ergibt, für ihre Patienten in der Praxis nutzbar zu machen

Dr. Montanya: Damit möchte ich unsere heutige Diskussion zusammenfassen. Wir wissen, dass GLP-1-Rezeptor-Agonisten pleiotropische Effekte haben, die zur Reduzierung des kardiovaskulären Risikos beitragen können. Wir haben gesehen, dass es eine sehr hohe Wirkung bei der Senkung des Blutzuckerspiegels gibt, aber auch bei einigen der klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren.

Wir verstehen noch nicht sehr gut den Mechanismus dieses kardiovaskulären Vorteils, aber wir wissen, dass Vorteile bezüglich der Endothelfunktion bestehen. Sie haben insbesondere die Auswirkungen auf Entzündungen und einige Auswirkungen auf die Herzfunktion genannt. Diese eindeutige Reduktion und diese Vorteile bezüglich der kardiovaskulären Ergebnisse haben zu Veränderungen der Richtlinien geführt, die heute die Verwendung dieser Medikamente mit nachgewiesenen kardiovaskulären Vorteilen bei Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko absolut empfehlen.

Trotz alledem werden diese Behandlungsoptionen kaum wahrgenommen. Die aktive Rolle der Allgemeinmediziner ist eindeutig von essentieller Bedeutung bei der erfolgreichen Umsetzung dieser Richtlinien mit diesen neuen Empfehlungen, um den Vorteil, den wir in den kardiovaskulären Outcome-Studien gesehen haben, für ihre Patienten in der Praxis nutzbar zu machen.


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Bitte beantworten Sie die Fragen zur Bewertung der Schulung und erhalten Sie den Credit. Bitte füllen Sie auch die Programmbewertung aus.

Vielen Dank für die Teilnahme an dieser Fortbildungsmaßnahme.

Damit, Michel, möchte ich mich bei Ihnen für Ihre Teilnahme an dieser Diskussion bedanken. Vielen Dank für Ihre Teilnahme an dieser Fortbildungsmaßnahme! Bitte fahren Sie mit der Beantwortung der folgenden Fragen fort und füllen Sie das Bewertungsformular aus.


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Literatur1. Rigato M, Fadini GP. Comparative effectiveness of liraglutide in the treatment of type 2 diabetes Diabet Metab Syn Obes Targ Ther. 2014;7:107-120.2. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Supplement to: liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med.

2016;374:311-322.3. Liu Y, Jiang X, Chen X. Liraglutide and metformin alone or combined therapy for type 2 diabetes patients complicated with coronary artery

disease. Lipids Health Dis. 2017;16:227.4. Lorber D. GLP-1 receptor agonists: effects on cardiovascular risk reduction. Cardiovasc Ther. 2013;31:238-249. 5. Poornima I, Brown SB, Bhashyam S, et al. Chronic glucagon-like peptide-1 (GLP-1) infusion sustains lv systolic function and prolongs survival in

the spontaneously hypertensive heart failure prone rat. Circ Heart Fail. 2008;1:153-160.6. Noyan-Ashraf, MH, Momen MA, Ban K, et al. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after

experimental myocardial infarction in mice. Diabetes. 2009;58:975-983.7. Bruen R, Curley S, Kajani S, et al. Liraglutide dictates macrophage phenotype in apolipoprotein E null mice during early atherosclerosis.

Cardiovasc Diabetol. 2017;16:143.8. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015:373:2117-2128.9. Verma S, Bhatt DL, Bain SC, et al. Effect of liraglutide on cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and polyvascular

disease: results of the LEADER trial. Circulation. 2018;137:2179-2183. 10. Mann J, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:839-848.11. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844.

AbkürzungenARB = Angiotensin-Rezeptor-Blocker

BMI = Body Mass Index

BP = Blutdruck

CABG = Bypassgraft der Koronararterie

CI = Konfidenzintervall

KV = kardiovaskulär

DBP = diastolischer Blutdruck

DPP-4i = Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor

eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

ESRD = Nierenerkrankung im Endstadium

ETD = geschätzter Behandlungsunterschied

GLP-1 = Glukagon-artiges Peptid 1

GLP-1 RA = Glukagon-artige Peptid-1-Rezeptor-Agonisten

HbA1c = glykiertes Hämoglobin

HR = Hazard Ratio

LDL-C = „Low Density Lipoprotein“ [Lipoprotein geringer Dichte] -Cholesterin

MACE = schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis

MI = Herzinfarkt (Myocardial Infarction)

PG = Plasmaglukose

SBP = systolischer Blutdruck

SGLT2 = Natrium-Glukose-Cotransporter-2

T2DM = Diabetes mellitus des Typs 2

glp-1-rezeptor-agonisten: ein instrument zur senkung des ... · rezeptor-agonisten (glp-1 ras) zur...

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