gli inibitori dell'endotelina nelle ulcere digitali
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CORSO DI FORMAZIONEAZIENDA OSPEDALIERA “PUGLIESE - CIACCIO”:
GLI INIBITORI DELL’ENDOTELINA
NELLE ULCERE DIGITALI•
Catanzaro 15-Dicembre 2010
ULCERE DIGITALI NELLA SCLEROSI SISTEMICA
Dr SALVATORE MAZZUCA
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VASCULOPATIA
FIBROSI
SSc
INFIAMMAZIONE
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• Occlusione Vascolare• Proliferazione dei
miociti
e dell’endotelio• Deposizione di Fibrina• Fibrosi perivascolare
Danno vascolare
Ischemia tissutale
Il danno vascolare
M.Hasegawa: Arteriographic evaluation of vascular changes of the extremities in patients with systemic sclerosis. 2006 Clin. Lab. Invest.1159-1164
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ET1/TxA2ET1/TxA2
PGIPGI22/NO/NO
Disfunzione Disfunzione EndotelialeEndoteliale
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Vasocostrizione• direttamente o attraverso altri sistemi (renina,
angiotensina, simpatico)
Proliferazione• cellule muscolari lisce/fibroblasti
Fibrosi• proliferazione dei fibroblasti proteine matrice extracellulare produzione di collagenasi
Infiammazione permeabilità vascolare• attivazione neutrofili / mastociti• promozione adesione cellulare produzione citochine
Ipertrofia• cardiaca/vascolare
L’Endotelina è il principale mediatore patogenetico
TrpIleIleAspLeuHisCysTyrVal PheCys
CysCys Ser
Glu
SerSerLeu
Met
Asp
Lys
N
C
ETET
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L’Endotelina è tra i primi mediatori prodotti nella cascata infiammatoria
ET1
Alterazioni immunologiche
PCR
IL6
TNFα, IL1, IL8; INFγ
ICAM1, VCAM1
Am. J Phisiol Lung Cell Mol Phisiol - 2001 – Vol. 280 pp 659, 665
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Morelli S, et al. Am J Med. 1995;99:255. .
Livelli medi di ET1 nei pazienti sclerodermici rispetto ai Livelli medi di ET1 nei pazienti sclerodermici rispetto ai controlli sanicontrolli sani
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Deposizione di collagene Immunolocalizzazione di ET1
Denton and Black. Rheum Dis Clin N America 2003: 335-49.
ET1 e collagene hanno la stessa localizzazione in corso di Sclerosi
Sistemica
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Distribuzione dei recettori ETA ed ETB nella struttura vascolare
Channick. JACC 2004; Verhaar. Circulation 1998; Black. Circulation 2003; Bauer. Circulation 2002; Rondelet Circulation 2003; Cardillo. Hypertension 1999; Clozel M. J Cardiovasc Pharmacol 1995; Chen. J Appl Physiol 1995, Giaid. NEJM 1995
Fisiologica
ETAETA
ETBETBETB
Cellula muscolare lisciaCellula endoteliale
Patologica
ETB
ETA
ETA
ETB
ETB
ETB
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Nei pazienti con Fenomeno di Raynaud Idiopatico la vasocostrizione indotta con il “Test del freddo” è associata
ad un aumentato livello sierico di ET (in confronto al gruppo di controllo in questi pazienti la concentrazione di
ET è già superiore al baseline, prima del test)
Livelli
Sie
rici
di ET
(pg/m
L)
Baseline (40°C)
Inizio Sintomi
(18±2.3°C)
Perdita di pulsatilità
(15±3.6°C)
0
5
25
20
15
M.R. Zamora, R. F. O’Brien, R. B. Rutherford, J. V. Weil-The Lancet Nov 10, 1990
controllo
pazienti
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Fattori di Rischio per lo sviluppo di U.D.
• Scala di progressione della microangiopatia ≥ 1,8
• Lo skin score e la variante cutanea diffusa,
• Lo SCL-70
• Il sesso maschile
• Bassi livelli di HDL-Colesterolo
Giancotti S XV CONGRESSO NAZIONALE FADOI-2010
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CAPILLAROSCOPIA CON SCALA DI SEVERITA’ 1,2
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CAPILLAROSCOPIA CON SCALA DI SEVERITA’ 1,8
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CAPILLAROSCOPIA CON SCALA DI SEVERITA’ 2,3
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Paziente predisposto allo sviluppo di Ulcere digitali
CSURI>2,94
ScL70ScL70
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La Capillaroscopia è un esame ad elevato valore diagnostico e prognostico in particolare dopo la pubblicazione del lavoro sottostante:
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Indice prognostico per lo sviluppo delle ulcere digitali in relazione al quadro capillaroscopico (CSURI)
NN: numero totale di capillari nell’immagine dell’area periungueale
MM: numero dei megacapillari
DD: diametro del megacapillare piu grande espresso in micron
DxM/DxM/NN2 2
Se il risultato è un valore superiore a 2,94 c’è Se il risultato è un valore superiore a 2,94 c’è un’elevatissima probabilità che si sviluppino DU. Il test ha un’elevatissima probabilità che si sviluppino DU. Il test ha una sensibilità del 94,3% una sensibilità del 94,3%
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IPERCHERATOSI
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CALCINOSI
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Epidemiologia delle Ulcere Digitali
• Il 30-35 % dei pazienti affetti da Sclerodermia ha una storia di Ulcere Digitali
• Il 15-25 % manifesta Ulcere Digitali attive
Korn JH et al. Arthritis Rheum 2004; 50:3985-93. Denton CP, Korn JH. Scleroderma Care Res 2003; 1:12-20.
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J Rheumatol 2007; vol 34 pp 2423-30
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Vengono studiati 101 pazienti
• 22 Sclerodermia diffusa
• 79 Sclerodermia limitata
Distribuzione delle DU
• Forma diffusa 15 su 22 manifestano DU (68%)
• Forma limitata 29 su 79 manifestano DU (37%)
Hachulla et al. J Rheumatol 2007 vol 34 pp 2423-2430
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Il tempo medio di sviluppo del primo primo episodioepisodio di ulcere digitali dalla diagnosi di sclerodermia è di 13,5 anni
MAMA
Il 25% dei pazienti ha una media temporale di sviluppo del primo episodioprimo episodio di DU di 3,1 anni e questi sono i soggetti di giovane età e con un elevato Rodnan Skin Score
Hachulla et al. J Rheumatol 2007 vol 34 pp 2423-2430
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Il 66% dei pazienti che ha avuto più di un episodio di DU nella sua storia di malattia, recidiva in nuovi eventi ulcerativi con una media di 0,5 eventi per anno (ovvero un evento ogni 2 anni), nonostante l’utilizzo di calcioantagonisti e altri vasodilatatori
Hachulla et al. J Rheumatol 2007 vol 34 pp 2423-2430
In pazienti con storia di DU, Bosentan è stato l’unico farmaco che ha dimostrato di prevenire le recidive
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Trattamento farmacologico Calcio antagonisti:I calcio antagonisti, come la nifedipina, amlodipina e diltiazem
sono potenti vasodilatatori e sono spesso utilizzati per rilassare la muscolatura delle pareti vasali nei pazienti con FR.
A causa del loro potente effetto vasodilatatorio questi farmaci rappresentano spesso le basi del trattamento di pazienti sclerodermici che sviluppano UD anche se non esistono dati di efficacia.
33
Digital Ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis.
Rheumatology 2009, V Steen et al
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Trattamento farmacologico con iloprost
In genere è usato nei casi di UD gravi con un danno trofico evidente – tessuto cutaneo marcatamente o alterato.
L’iloprost endovena viene somministrato in day-hospital per 6-8 ore al giorno per 5-7 giorni consecutivi al mese, alla dose di 0.5-2ng/Kg/minuto, aumentata ogni 30 minuti fino a quando non si raggiunge la dose massima tollerata.
34
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La vasculopatia nelle UD, come nella PAH, implica vasocostrizione e conseguente rimodellamento vascolare fino all’occlusione.
L’ endotelina agisce sui due recettori, ETa e ETb diviene responsabile della comparsa di fenomeni fibrotici, della proliferazione delle cellule endoteliali, dell’effetto proinfiammatorio, dell’aumento della permeabilità vascolare e della vasocostrizione (ulteriormente enfatizzata dall’ipertrofia e dalla proliferazione delle cellule muscolari lisce).
La prevenzione delle ulcere digitali passa per il blocco dell’azione dell’ET1
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BOSENTANBOSENTANIl Bosentan è un duplice antagonista
dei recettori dell’Endotelina con affinità per i recettori A e B (ETA e
ETB )
TERAPIA ORALE
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Il primo Case Report sull’efficacia di Bosentan sulle Ulcere Digitali:
Il primo report di risposta positiva al trattamento con Bosentan in un caso di Ulcere digitali Ischemiche riguarda un uomo di 50 anni al quale nel 1995 viene diagnosticata Sclerosi Sistemica
Nel 2000 il paziente presenta un peggioramento della PAH diagnosticata un anno prima e viene arruolato nello studio BREATHE-1.
Nel periodo di studio peggiora la capacità funzionale e continua a sviluppare ulcere.
Alla fine del periodo in cieco si rivela che il paziente faceva parte del gruppo placebo e viene di seguito inserito nell’estensione O.L e trattato con Bosentan
Humbert M. Cabane J. “successful treatment of systemic sclerosis digital ulcers and pulmonary hypertension with endothelin receptor antagonist bosentan” Rheumatology 2003; 42:191-193
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Il primo Case Report sull’efficacia di Bosentan sulle Ulcere Digitali:
• Dopo 6 mesi di terapia I sintomi clinici sono significativamente migliorati, le ulcere guarite completamente e le teleangectasie comparse su tutto il corpo suggeriscono una marcata vasodilatazione cutanea
• Nel giugno 2002 il paziente è in classe funzionale II, il cateterismo cardiaco destro dimostra un miglioramento emodinamico e le ulcere sono completamente guarite.
• Gli Autori concludono dicendo che:
“La rapida risposta delle ulcere digitali al trattamento con Bosentan prospetta un ruolo degli ERA nel trattamento delle vasculopatie delle patologie del Connettivo”
Humbert M. Cabane J. “successful treatment of systemic sclerosis digital ulcers and pulmonary hypertension with endothelin receptor antagonist bosentan” Rheumatology 2003; 42:191-193
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RAPIDS-1: RAndomised placebo-controlled study on Prevention of Ischemic Digital ulcers in Scleroderma
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RAPIDS-1: Sviluppo di nuove ulcere
Placebo Bosentan
Nuove ulcere dopo 16 settimane
Korn JH et al. Arthritis Rheum 2004; 50:3985-93.
2.7
1.4
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
Tutti I pazienti
-48%
p = 0.008*
n = 78n =43Nu
ove
Ulc
ere
Dig
ital
i (%
)
3,6
1.8
Pazienti con UD al baseline
-50%
p = 0.008*
n = 52n =24
3,5
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RAPIDS-1 Valutazione funzionale (SHAQ test)
-0.29(p = 0.02)
-0.36(p = 0.03)
-0.24(p = ns)
-0.29(p < 0.005)
VestirsiIgiene personaleAfferrareFunzionalità della mano
pu
nte
gg
io S
HA
Q
0.3
0.2
0.1
0.0
-0.1
PlaceboBosentan
Cambiamenti dal baseline alla 16^ settimana
Korn JH et al. Arthritis Rheum 2004; 50:3985-93.
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RAPIDS-2: RAndomised placebo-controlled study on Prevention of Ischemic Digital ulcers in Scleroderma
Tuesday, November 15, 2005, 7:30 AM -4:00 PM Convention Center -Exhibit Hall O-H Abstracts #L I -L24 Bosentan Prevents Occurrence But Does Not Speed Healing of Digital Ulcers in Patients with Systemic Sclerosis (SSc). James R. Seibold1, Christopher P. Denton2, Daniel E. Furst3, Marco Matucci-Cerinic4, Maureen D. Mayes5, Adele Morganti6, Fabrice Kramer6, Joseph H. Korn7. lUniversity of Michigan Scleroderma Program, Ann Arbor, MI; 2Royal Free Hospital, London, United Kingdom; 3UCLA, Los Angeles, CA; 4University of Florence, Florence, Italy; 5University ofTexas-Houston, Houston, TX; 6 Actelion Pharmaceuticals Ltd, Allschwil, Switz6fland; 7Boston University, Boston, MA
![Page 42: Gli inibitori dell'endotelina nelle ulcere digitali](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061111/5455c7f0af7959664b8b6da7/html5/thumbnails/42.jpg)
RAPIDS-2: Endpoint primario:Prevenzione
2.7
1.9
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
Settimana 24 – Endpoint primario
Placebo Bosentan
-30%
p = 0.035*
n = 95n = 89
Nu
ove
Ulc
ere
Dig
ital
i
Nuove ulcere dopo 24 settimane
SEIBOLD et Al. EULAR 2006
![Page 43: Gli inibitori dell'endotelina nelle ulcere digitali](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061111/5455c7f0af7959664b8b6da7/html5/thumbnails/43.jpg)
-0.25
-0.3
-0.35
0.05
0
-0.05
-0.1
-0.15
Ca
mb
iam
en
to M
edio
-0.2
0.1 Mangiare Vestirsi
p=0.16*ns*
12 settimane
Mangiare Vestirsi
p=0.03*p=0.01*
24 settimane
Placebo
Bosentan
RAPIDS-2 SHAQ test Variazione a 12 e 24 settimane
SEIBOLD et Al. EULAR 2006
![Page 44: Gli inibitori dell'endotelina nelle ulcere digitali](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061111/5455c7f0af7959664b8b6da7/html5/thumbnails/44.jpg)
Il Bosentan è indicato per la prevenzione delle ulcere digitali in pazienti affetti da sclerosi sistemica
Studi a lungo termine in aperto dimostrano un effetto del Bosentan anche nel processo di guarigione delle ulcere digitali in corso di sclerosi sistemica
![Page 45: Gli inibitori dell'endotelina nelle ulcere digitali](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061111/5455c7f0af7959664b8b6da7/html5/thumbnails/45.jpg)
• A un anno dall’inizio del trattamento con Bosentan, il 77% dei pazienti non ha nessuna nuova ulcera
• Le ulcere presenti al basale, risultano ridotte del 50% dopo un anno di terapia con Bosentan
![Page 46: Gli inibitori dell'endotelina nelle ulcere digitali](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061111/5455c7f0af7959664b8b6da7/html5/thumbnails/46.jpg)
Bosentan for Digital Ulcers in Patients with Systemic Sclerosis: A
Prospective 3-year Follow-up Study
Tsifetaki N et al., Journal of Rheumatology 2009; 36(7):1550-1551
![Page 47: Gli inibitori dell'endotelina nelle ulcere digitali](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061111/5455c7f0af7959664b8b6da7/html5/thumbnails/47.jpg)
• 30 Pazienti
• 22 donne e 4 uomini
• età media 60 anni
• durata media di malattia 20 anni
Pazienti
Risultati a 3 anni
• 65% dei pazienti sono guariti (17/26) dopo 25 settimane
• 81% dei pazienti a tre anni è libero da ulcere
• 19% dei pazienti a tre anni presenta nuove ulcere
Treatment with bosentan in patients with SSc is effective in preventing and treating DU in a longterm fashion.
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Gestione del paziente
Oggi è possibile identificare tre tipologie di pazienti:
1. Pazienti con ulcere attive
2. Pazienti con ulcere ricorrenti
3. Pazienti predisposti allo sviluppo del primo evento ulcerativo
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La gestione farmacologicadel paziente con Sclerosi Sistemica e Ulcere Digitali attive
giorni0 30 60
5 gg 1-3 gg 1-3 ggIloprost *
Bosentan 62,5 mg bid 125 mg bid 125 mg bid
* (Dosaggio 0,5-2 ng/kg/min)
Guarigione + Prevenzione
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20-12-2009
15-01-2010
30-11-2009
TERAPIA COMBINATA ILOPROST E BOSENTAN
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TERAPIA COMBINATA DiILOPROST EBOSENTAN
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TERAPIA COMBINATA DI ILOPROST E BOSENTAN
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Conclusioni
PAZIENTE SCLERODERMICO
ULCERE ATTIVE STORIA DI ULCERE
PROBABILE SVILUPPO DI
ULCERE
Controllo settimanale
Controllo mensileControllo
trimestrale
Iloprost+Bosentan BosentanIloprost
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Inaugurazione 17/12/1967