Glasilo Zavoda za javno zdravstvo Istarske županije

Godina: VIII Broj: 33 – 34 ISSN 1334-4145 siječanj – lipanj 2008.

arh. Lino Moscheni, 1940.god.

U ovom broju donosimo:

1. Imuno-epidemiološke korelacije humane i „ptičje” A/H5N1/ gripe

2. Epidemija gripe u Istarskoj županiji (1998-2008)

3. Procijepljenost protiv gripe u Istarskoj županiji (1996-2007)

4. Nadzor nad zaraznim bolestima u Istarskoj županiji u razdoblju siječanj – lipanj 2008. godine

impresum

IZDAVAČ Zavod za javno zdravstvo Istarske županije

Nazorova 23, 52100 Pula www.zzjziz.hr

RAVNATELJICA

Ljubomira Radolović, dr.med.

UREDNIŠTVO Vladimira Nazora 23, 52100 Pula tel. 052 529018; fax 052 222151

e mail: socijalna@zzjziz.hr

GLAVNA UREDNICA Mr.sc. Danijela Lazarić-Zec, dr.med.

ZAMJENICA GLAVNE UREDNICE

Ljiljana Lazičić-Putnik, dr.med.

STRUČNI KOLEGIJ Višnja Luić, dr.med.

Vlasta Skopljak, dr.med. Aleksandar Stojanović, dr.med.

Mr.sc. Mirna Vranić-Ladavac, dr.med. Katarina Velkova-Mešin, dr.med.

TISAK

ORIGINAL Pula

NAKLADA 200 kom

IIMMUUNNOO--EEPPIIDDEEMMIIOOLLOOŠŠKKEE KKOORREELLAACCIIJJEE HHUUMMAANNEE II „„PPTTIIČČJJEE““ AA//HH55NN11// GGRRIIPPEE

Uvod – epidemiologija – povijest Nazivi: Gripa, Influenza, La grippe (prehlada), „Malattia di freddo“, potječu iz prve polovice 19-og stoljeća. Oni su sinonimi za akutnu infekcioznu bolest virusne etiologije.

• 1933. godine u Engleskoj, Smith i Andrews otkrivaju u ždrijelu bolesnika specifičan virus gripe „A“.

• 1940. godine u SAD, Francis i Magil otkrivaju virus gripe „B“. • 1949. godine Taylor otkriva srodan virus gripe „C“ čime je definiran rod (genus) influenza

virus. • 1946. godine otkriveni su nestabilni površinski antigeni (H i N-antigen) koji iz godine u

godinu mijenja svoja antigenska svojstva. Tijekom infekcije antigen potiče stvaranje specifičnih antitijela (heminhibirajuća – hemaglutinirajuća i antitijela protiv neuraminidaze) na kojima se temelji imunitet protiv virusa gripe.

Uzročnici gripe su humani sojevi virusa gripe A, B i C koji pripadaju velikoj obitelji Orthomyxoviridae. Njihovi su prirodni rezervoari najvjerojatnije animalni habitati virusa infuence kod raznih životinja: svinja, ovaca, koza, konja, miša, hrčka, zamorca, ptica selica, a od 1997. godine i peradi, pilića, purana. Ekološka istraživanja virusa influence „A“ rasvijetlit će ulogu životinja i raznih vrsta ptica selica u epidemiologiji influence. Glavne epidemiološke osobitosti gripe su dinamična kinetika replikacije (razmnožavanja) virusa, kapljični put prijenosa, kratak inkubacijski period, visoka kontagioznost i prijemčivost za sve populacijske skupine. Gripa je kozmopolitska, transmisivna, epidemijsko-pandemijska bolest.

Slika 1. Infekcija I replikacija virusa influenze

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Virus_Replication_large.svg

Klinički se prezentira kao brutalna bolest, generalizirana, s odlikama općeg infekcioznog sindroma i izraženom toksemijom. Radi se o eksplozivnoj febrilnoj bolesti sa slabo izraženim lokalnim simptomima. Prenosi se na osjetljive osobe virusnim infekcioznim aerosolom iz nosa i grla zaražene osobe koja kiše i kašlje, u bliskom kontaktu i neizravno preko kontaminiranih predmeta, površina, ubrusa, maramica, dodirivanjem spojnica oka, usta, nosa. Infekcioznost je izražena 2 dana prije pojave simptoma i 5 dana nakon pojave manifestnih simptoma bolesti. Djeca izlučuju virus kroz duže vrijeme (do 10 i više dana). Visoka incidencija (nakupljanje) oboljelih naglašenija je u srednjoj dobnoj populaciji, osobito u školskoj (50-70%). Stopa smrtnosti je najveća među kroničnim bolesnicima. Takozvani fenomen „viška smrti“ u kronično-oboljeloj populaciji je posljedica njihove primarne bolesti s teškim gripoznim komplikacijama. Najčešće su to rane, primarne virusne pneumonije ili sekundarne stafilokokne, lobarne ili apscedirajuće upale pluća. Gripa je bolest produženog stadijuma rekonvalescencije, visokog absentizma u školskoj i radno-aktivnoj populaciji (visoke stope bolovanja) te nepredvidivih ekonomskih gubitaka. Gripa je bolest od visokog javnozdravstvenog značaja. Prirodni rezervoari virusa gripe „A“ među pticama i peradi (farme Hong Konga, Guang Donga, Fujiana i drugih areala u Kini) su u stalnom perpetuiranju (staništa infekcije koja se „nikada ne gase“). Najznačajnije imuno-epidemiološke karakteristike virusa gripe „A“ su:

• imanentna povezanost endemo-epidemijskih animalnih habitata s ljudskom populacijom, • antigenska srodnost ljudskih i životinjskih podtipova virusa gripe „A“ (npr. neuraminidaza

N2 u podtipu A/H3N2 kod čovjeka, svinje i purana), • očekivane humano-animalne koinfekcije, • antigenska „skretanja“ i imunogenetske izmjene (drift“ i „shift“).

Sve navedene „mutacijske“ osobine hemaglutinina i neuraminidaze, rekombinacijski (interspecijski) prijenos virusa influence „A“ sa životinje na čovjeka, mogući su uvod u nastajanje novog, nama nepoznatog pandemijskog soja – mutanta. Te osobine svrstavaju gripu u nepredvidivu - enigmatsku bolest. Promatranje kako animalnih habitata i cirkuliranja raznovrsnih ptičjih podtipova unutar njih (H5N1-H9N2-H3N7-H7N7), tako i izravnog prijenosa na bliske ljudske kontakte antigenskom „razmjenom“ i genetskim „reasortimanom („preslaganjem“ humano-animalnih antigena) od osobite je važnosti jer omogućuje kreiranje antigenskih „mapa“ i simuliranje rekombinantnih sojeva. Time je otvoren put za predviđanja masovnih epidemija s visokim morbiditetom ili pandemija s visokom stopom mortaliteta u mlađim dobnim skupinama i teškim komplikacijama u kroničnoj populaciji s fatalnim ishodom. Neprekinuta eko-antigenska, humano-animalna povezanost objašnjava još upečatljivije da priroda i imunoepidemiologija virusa gripe tipa „A“ ima atribute nepredvidivosti.

Nesumnjivo je najznačajnija imuno-epidemiološka osobina virusa gripe „A“ sklonost promjenama površinskih antigena. Od 1933. godine do danas, zapažene su 3 veće antigenske izmjene virusa gripe „A“.

I. izmjena, 1946; A/HoN1 u A/H1N1/ II. izmjena, 1957: A/H1N1 u A/H2N2/ „Azijska gripa“ / Singapoore“/

oboljelih = 80 milijuna umrlih = 3 milijuna

III. izmjena, 1968: A/H2N2/ u H3N2/ Hongkonška gripa

oboljelih = 23 milijuna umrlih = više od 1 milijuna

Slika 1. Transmisijska elektronska mikroskopija (TEM) negativno obojenih virona influenza s uvećanjem oko 100000x http://wikipedia.org/wiki/Influenza

Epidemije gripe „A“ se javljaju kod antigenskih „skretanja“ tj. spontanih „mutacija“ uz pojavu novih varijanti podtipova virusa humane gripe „A“. Javljaju se u pravilnim „ciklikama“ svake 2. ili 3. godine, niske aktivnosti do aktivnosti srednjeg intenziteta u obje hemisfere. Kod gripe „B“ epidemije se javljaju svakih 4 ili 5 godina. Dominantni cirkulirajući virus u cijelom svijetu, uzročnik većine epidemija je podtip A/H3N2/. Era podtipa A/H3N2/ traje i danas, što znači da od 1968. godine nema velikih intraspecijskih antigenskih izmjena. Uz podtip A/H3N2/ cirkulira i podtip A/H1N1/. Da li nas očekuju novi humani podtipovi virusa gripe „A“: A/H3N3/ ili A/H3N1/ ili, … ? Pandemije su posljedice korjenitih antigenskih izmjena jednog ili oba antigena (hemaglutinina i neuraminidaze) poznatih kao antigenski „drift“ ili „shift“. Stalne intraspecijske i interspecijske antigenske izmjene u rekombinantnom „modelu“ omogućuju međuvrsni prijenos virusa influenze „A“ od životinje na čovjeka. Poznati pandemijski potencijali animalnih sojeva gripe „A“ zbog stalnih intraspecijskih antigenskih promjena, (npr. A/H5------A/H7-----A/H9 ili N2------N3-----N7 itd.) „temelj“ su nastanka nepoznatog pandemijskog soja koji snagom adaptivne mutacije i nezaobilaznog genetskog reasortimana može biti konačno „implantiran“ u stanice respiratornog epitela čovjeka. Tada čovjek postaje izvorom infekcije i luči virus u procesu nastanka pandemijske gripe. Pandemije humane gripe javljaju se u dužim vremenskim razmacima od 10 godina i više, a prema nekim epidemiološkim promatranjima svakih 40 godina. Podsjetimo se: Hongkonška pandemija je zabilježena 1968. godine – da li nam se nakon 40 godina „primiče“ nova pandemija humane gripe? Samo virusi influence tipa „A“ mogu uzrokovati pandemije. Pandemija iz 1989. i 1918/1919. godine izazvane su virusom influence tipa A (vjerojatno ptičji podtip A/H1N1/) a u pandemijama 1957., 1968. godine s podtipovima A/H2N2/ i A/H3N2/ najvjerojatnije kao „produkt“ humano-animalne koinfekcije. Ovi su pandemijski sojevi influence tipa „A“ poznati kao nove antigenske „varijante“ prema modelu promjena jednog antigena („drift“) ili obadva antigena („shift“): 1918/19.g. - „Espagnol gripa„ A/H1N1/, Europa, Azija, Sj. Amerika 1957.g. - „Azijska“, Singapoore gripa A/H2N2 / „shift“ / 1968.g. - Hongkonška gripa, A/H3N2/ „drift“/

Pandemijski sojevi iz 1957. i 1968. godine (H2N2 i H3N2) predstavljaju zapravo „preuređene“ viruse koji su također sadržavali gene porijeklom od ptičjih virusa: tri iz 1957.g. (HA, NA, RNA polimeraza PB1) i dva iz 1968.g. (HA, PB1). Dobivanje genomske RNA virusa iz 1918. godine omogućilo je potpuno kodiranje sekvenci od 8 segmenata virusa A/H1N1 iz 1918. godine (Taubenberger, 1997; 2005.). Prema ovom istraživanju virus iz 1918 godine nije bio reasortiran („preuređen“) kao što se dogodilo s pandemijskim sojevima iz 1957. i 1968. godine, nego se radilo najvjerojatnije o „ptičjem“ virusu koji je brzo „preskočio“ barijeru i adaptirao se na čovjeka. Soj A/H1N1/1918 bio je ekstremno kontagiozan te je izazvao najtežu pandemiju gripe s više od 50 milijuna umrlih, najviše od sekundarnih bakterijskih pneumonija u mladoj populaciji (između 15-35 godina života). Humani podtipovi gripe „A“ Među dominantne humane podtipove gripe „A“ svrstavaju se: A/H3N2/Moscow/10/99-slični soj A/Panama/2007/99; A/H1N1/New Caledonia/20/99, odnosno gripe „B“: B/Hong Kong/330/2001- slični soj B/Shangdong/7/97. Međutim, recentno izolirani A/H3N2/ virusi u najbližoj su korelaciji sa A/H3N2/Fujian/41/2002 izolatom/podtipom. A/H3N2/Fujian/411/2002/2003 je predominantni podtip, glavni uzročnik epidemija u većini zemalja Sjeverne i Južne hemisfere. U 2003. godini je u „totalu“ zabilježen u 73 zemlje svih kontinenata (Afrika – 10 zemalja, Sjeverna i Južna Amerika – 14, Azija – 13, Oceanija – 4, Europa – 32 zemlje). Visok stupanj aktivnosti i epidemijski potencijali ovog podtipa zapaženi su u Kanadi među školskom djecom sa smrtnim slučajevima. Veliki broj oboljelih registriran je u prihvatilištima produžene skrbi u Alberti, Saskačevanu, Britanskoj Kolumbiji, regijama Ontario, Manitoba i Nova Škotska. Laboratorijskim testiranjem seruma oboljelih, kod 83 % potvrđen je antigen A/Fujian/411/2002; kod 16 % A/Panama / 2007/99 i kod 1 % A/H1N1/ New Caledonia / 20/99. U SAD pogoršanje širenja i aktivnosti bilježi se u Teksasu, Koloradu, Luisiani, Montani, Nevadi. Centar za kontrolu i prevenciju bolesti u Atlanti je u 82% uzoraka detektirao A/H3N2/Fujian, a u 18% uzoraka A/Panama/2007/99. Visoke razine pogoršanja aktivnosti ovog podtipa zabilježene su i u Izraelu, Španjolskoj (regionalne epidemije s incidencijom od 177/100.000 u Kastilji) među djecom od 3-14 godina. U Engleskoj je također najučestalije identificiran A/Fujian koji je cirkulirao među populacijom svih regija i izravno je povezan sa šest smrtnih slučajeva među djecom. U serološko-epidemiološkoj depistaži provedenoj u Škotskoj 78% uzoraka se odnosilo na A/Fujian influencu (smrt 16-godišnjeg dječaka). Druga nađena varijanta A/H3N2/ bio je podtip A/Panama/2007/99. U Finskoj su registrirane epidemije širom zemlje a Fujian podtip gripe je dominirao u vojnim garnizonima i populaciji srednje dobi. Dominacija gripe A/H3N2/Fujian registrirana je u 13 regija Francuske. Norveška bilježi pogoršanje A/Fujian gripe regionalnog tipa u predškolskoj i školskoj populaciji do 15 godina starosti, osobito u Trondheimu. U Portugalu se registriraju epidemije među školskom djecom. Virusi u 84% testiranih uzoraka genetski su odgovarali podtipu A/H3N2/Fujian/411/2002, a ostalo je bio A/H3N2/Panama/2007/99. Svoju visoku patogenost i dominaciju, A/Fujian podtip pokazao je u prosincu 2003. godine u Rumunjskoj i to kao izravni uzročnik epidemija virusnih pneumonija s više od 100.000 oboljelih od sindroma gripe što je dovelo do zabrane posjeta bolnicama. Kod najučestalijih uzročnika smrti od pneumonija zabilježenih u Ruskoj Federaciji i Švicarskoj, serološki je potvrđena antigenska pripadnost A/H3N2/Fujian podtipu.

Kao epidemiološki kuriozum navode se oskudna izvješća o gripi /A-Fujian iz Azije gdje je inače prvi put detektiran, i to najvjerojatnije zbog visoke stope prokuženosti domicilnog stanovništva regije Fujian putem inaparentnih i asimptomatskih infekcija. U epidemiološkoj analizi „Influenza in the world“ istaknut je epidemijski potencijal virusnog podtipa (varijante) A/Fujian. Dominacija ovog podtipa u serološkim pretraživanjima uzoraka oboljelih, izražene epidemijske aktivnosti i proširenosti, upućuju na intraspecijsko antigensko „skretanje“ ove varijante virusa gripe A/H3N2/, odnosno spontane „mutacije“ površinskih antigena ili smo upozoreni na antigensku izmjenu, jednog od dva antigena. Smrtni slučajevi u predškolskoj, školskoj i mlađoj populaciji izazvani ovom varijantom virusa govore o dinamičkim antigenskim skretanjima pratećih „pik-epidemija“ humane A-influence. Uporabom visoko-osjetljivog virus-neutralizirajućeg testa (VN-assay) u detektiranju neutralizirajućih antitijela i metodom polimerazne lančane reakcije (PCR-The Polymeraze Chain Reaction) jasno će biti označena „mjesta-sekvencije“ intenzivnih intraspecijskih „varijacija“ polipeptidnog lanca aminokiselina virusnog soja gripe A. Rezultat ovih intenzivnih intraspecijskih „varijacija“ pojava je epidemija visoke aktivnosti svake 2. ili 3. godine. A/H1N2/2002/Vel. Britanija, Egipat, SAD i druge zemlje/ je „novi podtip“ na „pozornici“ humanih podtipova gripe „A“. Uzročnik je sporadičnih slučajeva obolijevanja od gripe u mnogim zemljama Sjeverne i Južne hemisfere, a prvi put je detektiran u Velikoj Britaniji, Egiptu, i SAD-u. Pretpostavlja se da je geneza ovog podtipa također posljedica intraspecijskih antigenskih „skretanja“ u neuraminidaza antigenu. Poznata srodnost humanog i animalnog neuraminidaza (N2) antigena čovjeka (H3N2 : H2N2, a sada H1N2), svinja (H3N2), purana (H5N2), druge peradi i ptica (H9N2) zauzima posebnu ulogu u realnim „koinfekcijama“, interspecijskim rekombinacijama i nepredvidivom nastanku novih podtipova ili epidemijskih i pandemijskih sojeva gripe „A“. Ne zaboravimo da površinski neuraminidaza, N-antigen ima ključnu ulogu u infekciji čovjeka virusima gripe. N-antigen ima mukolitičko djelovanje na „otapanje“ zaštitnog sloja mucina bronhalnog stabla, i „ogoljavanje“ receptora (mjesta vezivanja) stanica respiratornog epitela. Na taj način je otvoren put „oslobađanja“ viriona „potomaka“ sa površine stanice, omogućen njihov ulazak u stanicu, enormna infekcija, korištenje staničnih struktura u procesu intenzivne replikacije virusnih čestica i pojava manifestnih simptoma gripe. Zbog svih imunogenetskih i epidemioloških karakteristika ova varijanta, A/H1N2/ zauzima značajno mjesto na paleti dominantnih humanih podtipova influence „A“. „Ptičja gripa“ / La grippe aviaire, Avian influenza, Flu birds Prirodni rezervoari Genetske osobitosti podtipova Prirodni rezervoari humanih sojeva virusa gripe „A“ su animalni habitati, te infekcije čovjeka s animalnim podtipovima influenze „A“ govore o neprekidnoj eko-antigenskoj povezanosti humane i animalne („ptičje“) gripe. Od davne 1959. godine pa sve do 1997. od Škotske, Engleske, Ontaria, Australije, Pensilvanije, Njemačke, Irske, Meksika, Pakistana, Novog Južnog Velsa, Italije, registrirane su epidemije visoko-patogene avian influence kod peradi, pilića, prepelica, purana izazvanih raznovrsnim podtipovima virusa gripe: A/H5N1/; A/H5N2/, A/H5N8/, A/H5N9/, A/H7N1, A/H7N3,A/H7N4, A/H7N7, A/H9N2/. Od 1997. godine do 2004. godine zabilježene su infekcije čovjeka s dominantnim animalnim podtipovima influence „A“: A/H5N1/, A/H9N2/, A/H7N7/, A/H7N3/, A/H5N2/ u Hong Kongu, Kini (sa 6 poznatih provincija „ptičje gripe: Anhui, Fujian, Guangxi, Hunan, Jangxi, Lianoning), Kanadi (Britanska Kolumbija), Nizozemskoj, Pakistanu, Tajvanu. Prirodni rezervoari virusa primarno su bila perad (pilići, prepelice, purani), a dominantan podtip visoko-patogeni A/H5N1/.

Slika 2. Elektronska mikrografija virusa ptičje gripe A/H5N1/ u MDCK kulturi stanica http://phil.cdc.gov/Phil/home.asp Od studenog 2003. do 19. rujna 2007. godine prijavljeno je 328 humanih slučajeva „ptičje gripe“ s 200 smrtnih slučajeva u 12 zemalja svijeta (Kambodža, Kina, Indonezija, Laos, Viet-Nam, Tajland, Republika Koreja, Istočna Turska, Irak, Azerbaidžan, Egipat, Nigerija, Nizozemska). Još uvijek nije zamijećen inter-humani prijenos virusnih podtipova „ptičje gripe“. Kontrola i nadzor nad animalnim habitatima peradi, ptica selica, plivalica i močvarica kao „izvorištima“ humanih sojeva-podtipova virusa gripe „A“, ali i prijenos infekcije sa životinje na čovjeka („jumping from animals to men“) od velikog je eko-epidemiološkog značaja. Detekcija površinskih antigena animalnih podtipova, posebice A/H5, A/H7, A/H9 obavlja se PCR metodom, odnosno dokazivanjem heminhibirajućih antitijela i antitijela za neuraminidaza antigen pomoću mikroneutralizacijskog, visoko-osjetljivog serološkog VN-assay-a (testom konfirmacije neutralizacijskih antitijela). PCR predstavlja blagovremenu intervenciju u pripremi „pandemijskih – rekombinantnih cijepnih sojeva. Kako se virus (sada endemičan kod peradi u nekim arealima svijeta) bude širio među pticama u novim arealima, tako će se nastaviti sporadično pojavljivanje humanih slučajeva avian gripe A/H5N1/. Perzistentna ekspozicija ljudi „otvara“ visoke rizike za infekciju sojevima ptičje gripe. Najveća proporcija humanih slučajeva ptičje gripe je zapažena u dobi od 10-29 godina. Visoko-rizična populacija za ptičju gripu su mlade žene-kuharice (mlađe od 29 godina). One su izložene infekciji zbog najbliskijeg kontakta sa živom peradi ili obavljaju ubijanje peradi, evisceraciju organa (iznutrica) i pripremu hrane od peradi inficirane H5N1virusom. Trudnice su također pod povećanim rizikom od H5N1 infekcije. Istraživane su i statističke razlike u stopama smrtnih slučajeva. Najveće stope smrtnosti od A/H5N1/ infekcije zapažene su u skupini od 10-39 godina starosti, a najniže u dobi starijih od 50 godina. Ovaj dobni profil smrtnosti od A/H5N1/ avian gripe bitno se razlikuje od sezonske-humane gripe u kojoj se najveće stope mortaliteta zapažaju u starijim dobnim skupinama (više od 65 godina) kao fenomen „viška smrti“ (kronični bolesnici s teškim gripoznim komplikacijama). Visoko-patogeni podtipovi ptičje gripe (HPIA - high pathogenic influenza avian) i dalje su A/H5N1/) i A/H9N2/, dok su slabije patogenosti (low pathogenic influenza avian viruses) A/H7N3/, i A/H7N7/ podtipovi. Raznovrsnost „ptičjih“podtipova potkrjepljuje konfirmacija 16 i više H-antigena (hemaglutinin) i 13 N-antigena (neuraminidaza). Svjetska zdravstvena organizacija je izabrala nekoliko virusnih sojeva kao „prototipove“ za pripremu cjepiva za ljude. To su genetski rekombinirani sojevi na podlozi virusa A/H5N1/ izoliranih od oboljelih ljudi. Aktualni sojevi za proizvodnju cjepiva

kojim su prvi put cijepljeni ljudi su: A/Hong Kong/213/2003, A/Viet Nam/1194/2004; A/Viet Nam/1203/2004. Za proizvodnju velikih količina cjepiva protiv ptičje gripe potrebna je velika količina antigena (što je temeljni problem). Velika količina antigena potrebna je i kako bi postigli snažnu serokonverziju. Svjetski kapaciteti su ograničeni te da bi proizveli veću količinu doza cjepiva od „malih količina antigena“ razmišlja se o dodavanju odgovarajućih adjuvansa odnosno pripravi adjuvantnih cjepiva. Virus ptičje gripe H5N1 se proširio ne samo među ptičjim vrstama već i među drugim sisavcima (ljudi, tigrovi, leopardi, domaće mačke, kune-bjelice, tvorove, miševe). A/H5N1/ virusi s različitih lokacija: jezero Ćinghai - Kina, (prirodni rezervat u kojem je 2005.g. uginulo više od 6.000 ptica selica od visoko-patogenih virusa ptičje gripe što je neuobičajena pojava); Nigerija, Irak, Turska, Rusija, Kazahstan, Mongolija pokazivali su svojstvenu mutaciju udruženu s povećanom smrtnošću kod ptica i miševa. U Južnoj Africi, 1961. godine zabilježeno je uginuće migratornih ptica izazvano s virusnim podtipom A/H5N3/. Novi habitati ptičje gripe A/H5N2/ registrirani su kod purana u Azerbaijanu, Iraku, Egiptu. U veljači 2006. godine na otoku Rigen u Njemačkoj, podtip „A“/H5N1/ dokazan je kod domaće mačke i kune bjelice, a u istom periodu uginulo je više od 100 divljih ptica. Značajan je zooepidemiološki podatak da su mačke inače rezistentne na influencu, ali ako se hrane mesom peradi inficirane H5N1 virusom mogu teško oboljeti i postati izvorom infekcije za druge mačke respiratornom i digestivnom sekrecijom (izlučivanjem virusa respiratornim sekretom i infekcioznim izmetom u enormnim količinama). Domaće patke u Jugoistočnoj Aziji glavni su domaćin H5N1 virusa i imaju centralnu ulogu u održavanju virusa u svojim habitatima. U Tajlandu je zapažena snažna povezanost H5N1 virusa s patkama koje se slobodno hrane u močvarnim arealima i rižinim poljima na kojima su radili ljudi. Zbog toga su patke kritičan faktor u opstanku i širenju visoko-patogenih sojeva avian influence (HPIA). H5N1 virus se adaptirao na neke vrste migratornih plovki „putujući“ duž njihovih migratornih puteva. Prema tome prirodni rezervoari ptičje H5N1 influence su raznovrsni habitati divljih akvatičnih ptica selica, labudova i drugih vodenih ptica plivalica (Ćinghaj jezero u Kini, 2005., Italija, Islamska Republika Azerbaijan, 2006.). One su asimptomne enteralne vironoše koji ekstenzivnom fekalnom sekrecijom virusa, hidričnim prijenosom mogu inficirati ljude odnosno prenijeti virus u druge vrste akvatorija. Za sada ptičja influenca H5N1 ima sva obilježja „endemičnosti“ vezane za akvatorije. Kada znamo da su jata peradi u privatnim gazdinstvima ruralnih područja i farmama inficirana ili oboljela u velikom broju od H5N1 virusa (tzv. „chicken Ebola“ ili „Ebola du poulet“), onda je jasno da ta jata predstavljaju stalne izvore infekcije za ljude u bliskom kontaktu. Moguće je i endemična „žarišta“ ptičje gripe sa bogatstvom asimptomnih vironoša povezati sa širenjem A/H5N1/ influence i to putem migratornih vrsta kao „vektora“ u lancu širenja. A/H5N1 sojevi cirkuliraju skoro 10 godina (od 1997. godine) i postaju sve patogeniji. Neki „klonovi“ imaju osobitosti adaptacije na čovjeka iako još uvijek postoji „visoka međuvrsna barijera“ koja zasada sprječava izravni prijenos infekcije s ptica na čovjeka. Bliski kontakt s oboljelom peradi u ovom trenutku jedini je mehanizam nastanka humanih slučajeva ptičje gripe u proteklom 10-godišnjem razdoblju (1997.-2007.g.) u kojem nije zapažen interhumani prijenos bolesti. Podtip A/H5N1/ je postao visoko-patogen ptičji-endemski soj među akvatornim pticama i domaćom peradi u mnogim arealima Jugoistočne Azije te se preko Srednje Azije i bliskog Istoka proširio u Europu i Afriku. Sekvencije virusa influence A/H1N1/ iz 1918. razlikuju se od sekvenci srodnih ptičjih podtipova koji su cirkulirali u tom razdoblju samo u 10 aminokiselina. Takva korelacija i iste promjene zapažene su i u visoko-patogenom H5N1 virusu u odnosu na recentne ptičje podtipove. On je svoju dominaciju i cirkuliranje započeo 1997. godine u Kini (Taubenberger, 2005.). Iz toga možemo zaključiti da postoji genetska korelacija između pandemijskog soja A/H1N1/1918-1919/ i sadašnjeg-aktualnog A/H5N1/1997 virusa (oba soja su animalni – ptičji virusi). Za sada ptičja influenca H5N1 ostaje uglavnom endemična bolest ptica i domaće peradi u mnogim arealima, ali zauzima posebnu ulogu u pojavi humanih slučajeva zbog bliskih kontakata u infekcijskom lancu. Usprkos infekciji desetine milijuna domaćih ptica, osobito peradi u širim

geografskim područjima tijekom 2005-2006. laboratorijski je potvrđeno 203 slučaja humane H5N1 gripe bez pouzdanih epidemioloških podataka o asimptomatskim ili blagim oblicima bolesti kod ljudi. Još je uvijek nedokazana transmisija bolesti s čovjeka na čovjeka među zdravstvenim djelatnicima i članovima obitelji u kontaktu s oboljelim. Međutim, prve sero-epidemiološke studije o prisutnosti H5N1 antitijela kod zdravstvenih djelatnika u Centrima i specijalnim bolnicama za skrb o oboljelima od ptičje gripe, a koji nisu bili u izravnom kontaktu s oboljelom peradi, nego u kontaktu samo s hospitaliziranim, upozoravaju da postoje asimptomatske forme među zdravstvenim djelatnicima. Moguće je „tiho prokuživanje“ u kontaktu s oboljelim što znači da je mogućnost interhumane transmisije sasvim izvjesna i nije zanemarljiva. Adaptiranost A/H5N1/ virusa na ljude nije takva da bi se antigenski izravno transformirao u novi humani-pandemijski soj s interhumanom transmisijom. Literaturni podaci navode da je u vrijeme fatalnih humanih slučajeva ptičje gripe u Turskoj, tzv. „turkish type“ H5N1 pokušao mutirati i adaptirati se u visoko-patogeni podtip kod ljudi, ali nije uspio!!! Sero-prevalencija anti-H5 antitijela (pozitivni titrovi) potvrđena je kod 351 seljana u jednom kambodžanskom selu s epidemijom H5N1 među peradi, a zabilježena su samo 4 fatalna humana slučaja. Svi ostali seljani (radnici na rižinim poljima) iako su bili u bliskom kontaktu s oboljelom peradi nisu se razboljeli, ali su inaparentnom H5N1 infekcijom stvorili dobru serokonverziju H5 zaštitnih antitijela. Potencijalni pandemijski, H5N1-ptičji soj stoji u kompeticiji i korelaciji s cirkulirajućim humanim (H3N2 i H1N1) sojevima. Za očekivati je, stoga, mehanizam reasortimana segmentiranih genoma „dva roditelja“ virusa (humani i animalni). U istodobnoj humano-animalnoj koinfekciji (združena infekcija s ljudskim i ptičjim sojevima) kada inficiraju istu stanicu domaćina (čovjeka ili svinje) mogu stvoriti novi virus s pandemijskim potencijalom. Slijedi brza replikacija (razmnožavanje) takvog virusa u inficiranoj respiratornoj stanici modelom stvaranja „kćeri potomaka“ odnosno „oslobođenih“ viriona potomaka s visokom virulentnošću za imunološki nepripremljenu populaciju i s očekivanim visokim stopama smrtnosti. Ponovimo: virus iz 1918. godine nije bio „izdanak“ reasortimana „dva roditelja „ virusa, već je najvjerojatnije to bio novi ptičji soj, ili njemu sličan virus koji se vrlo brzo adaptirao na domaćina i izazvao pandemiju s milijunima umrlih. Korelacija H1N1 soja iz 1918. i H5N1 soja iz 1997. godine ogleda se u slijedećim istraživanjima: neke „zamjene“ aminokiselina u virusu iz 1918. godine mogu se zapaziti i kod visoko-patogenog soja ptičje influence H5N1 iz 1997. što upozorava da se u potonjem virusu odvijaju aminokiselinske zamjene ili promjene položaja aminokiselina u polipeptidnom lancu koje povećavaju patogenost i uzrokuju teže kliničke slike kod oboljelih. Klinička slika ptičje gripe Od 1959. godine humane infekcije ptičjim virusima bile su rijetka pojava. Od stotine podtipova ptičje influence „A“ većina ih je bila niske patogenosti i uzrokom blaže kliničke simptomatologije, a samo su 4 podtipa izazvali infekciju kod ljudi, 1999-2003-2004. (H9N2 u Kini, H7N3 u Kanadi, H7N7 u Holandiji). Od 1997. godine nadalje najdominantniji je H5N1 podtip, fatalan za ljude i perad. A/H5N1/ avian influenza kod ljudi zbog citopatogenetskih efekata u cilindričnom respiratornom epitelu, prekidu sinteze staničnih proteina, nekrozom stanica, proširenim tropizmom H5N1 virusa prema tkivima i „citokinskom olujom“ izaziva tešku kliničku sliku. Multivisceralne lezije i disfunkcije, povišena tjelesna temperatura, tahipnea i bradipnea, primarne viralne hemoragijske pneumonije, akutni respiratorni distres, gastrointestinalne hemoragije, diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC-sindrom) sa stvaranjem krvnih ugrušaka, leukopenijom i trombocitopenijom, hepatitisom, nefritisom, dovode do dramatičnog umiranja. Zbog profuznih krvarenja iz svih organskih sustava humana gripa ptičjeg tipa H5N1 ima sve karakteristike virusne-hemoragijske Ebola groznice. Infekcije medicinskih i laboratorijskih djelatnika virusima ptičje gripe podtipom A/H5N1/ zbog bliskog kontakta s oboljelim predstavljaju realnu opasnost. Iz tih razloga, sve profile zdravstvenih djelatnika zaposlenih u jedinicama intenzivne skrbi oboljelih od ptičje gripe, moramo staviti u prioritetne skupine zašite cijepljenjem ili ranom postekspozicijskom profilaksom s Oseltamivirom, inhibitorom neuraminidaza antigena.

Dijagnoza VN-ASSAY / Virus neutralizing assay/virus neutralizacijski test/ /Dresden, Germany, 18-19. Mart 2003/ U konfirmiranju tipa gripozne infekcije koristi se „algoritam“ standardiziranih metoda i postupaka kao što su:

• uzorkovanja obrisaka nazofarinksa i lavaže nosa kod oboljelih, • postupci izolacije (virusni izolati) iz kulture embrioniranih kokošjih jaja, • serotipizacije uporabom komercijalnih brzih testova (ELISA, IFA, RIH-HI test inhibicije

hemaglutinacije, NI-test inhibicije neuraminidaze, VN-assay/), • PCR metode genotipizacije i sekvencioniranja nukleinskih kiselina.

Oni predstavljaju laboratorijski „kit“ pouzdane i promptne potvrde gripozne infekcije. VN-ASSAY danas predstavlja visoko-osjetljivu metodu u detekciji, konfirmaciji i kvantifikaciji virus-neutralizirajućih antitijela (VI-antibodies) u humanim i animalnim serumima tijekom infekcije (oboljelih od gripe) ili nakon cijepljenja. Ova antitijela su kriterij i „vjerna slika“ izravne korelacije protektivnosti (imunološke zaštite). Ovaj test je značajno osjetljiviji od HI-testa (test inhibicije hemaglutinacije). Također je validniji u detekciji specifičnih antitijela na cirkulirajuće viruse gripe „A“ i njihove podtipove, odnosno u detekciji postcijepnih antitijela, u odnosu 80%: 46%! U mehanizmu VN-serološkog testa kao antigen koriste se humani fibroblasti. U međunarodnim okvirima prihvaćeno je da je protektivna razina specifičnih neutralizirajućih antitijela u titrovima 1:40 u izravnoj korelaciji sa zaštitnim imunitetom stečenim tijekom bolesti ili nakon cijepljenja. VN-esej detektira postcijepna antitijela u 80% pretraženih uzoraka seruma. Signifikantniju osjetljivost u odnosu na HI-test osobito je pokazao za hemaglutinin antigen animalnih podtipova A/H5 i A/H9 kao i za humani podtip /A/H2N2/ nakon cijepljenja. Dijagnostičku vrijednost VN-esej potvrđuje i dokazivanjem antitijela protiv neuraminidaza antigena (u odsutnosti hemaglutinirajućih antitijela). U serološkoj dijagnostici VN-esej je metoda izbora „indirektne“ detekcije antigenskih („mutacijskih“) varijanti influenza virusa, osobito gripe tipa „A“. Od velikog je značaja u kontroli i nadzoru cirkulirajućih, „divljih“ virusa i selekciji virusnih „sekvencija“ polipeptidnog lanca aminokiselina. Kapitalnu vrijednost ima u dokazivanju antitijela vezanih za A/H5 i A/H9 antigene virusa ptičje gripe koji su od potencijalne pandemijske značajnosti, a za koje HI-test ne pokazuje adekvatnu osjetljivost. Visoka validnost VN-eseja u antigenskoj analizi virusa influence „A“ (humanog i ptičjeg tipa) ogleda se u mogućnosti odabira najkvalitetnijih antigena za promptnu proizvodnju efikasnih, sigurnih i nereaktogenih cjepiva. Time se omogućava cijepljenje visoko-rizičnih i drugih populacijskih skupina što je najučinkovitija zaštita pred očekivanom pandemijom humane ili „varijanti“ srodne ptičje gripe. Tijekom gripozne infekcije stvaraju se antitijela i na druge poznate površinske antigene te ona također mogu pridonijeti neutralizaciji virusa. Ova su antitijela također detektibilna VN-esejom. Ove pretrage razotkrivaju značaj M2-proteina, njegovu „poziciju“ i ulogu u stvaranju rezistencije na inhibitore neuraminidaze, osobito na kemoprofilaktik-antivirotik Oseltamivir (Tamiflu) kao lijek izbora u liječenju teških oblika pandemijske gripe. Blagovremeno otkrivanje rezistencije M2-virusnog proteina (antigena) na inhibitore neuraminidaze (Oseltamivir i Zanamivir), kod različitih podtipova ili „varijanti“ humanih i animalnih sojeva, ima veliko farmako-epidemiološko značenje te pokazuje svu vrijednost VN-eseja u procesu sintetiziranja novih antivirotika. Ilustracije radi: skoro 80% virusnih izolata humanog A/H3N2/ podtipa u Norveškoj pokazuju rezistenciju na M2-inhibitore neuraminidaze. VN-assay egzaktno tumači korelaciju između razine antitijela i osjetljivosti na infekciju kod cijepljenih osoba. To je značajan kriterij imunogenosti primijenjenih cjepiva i eventualnih nuspojava te buduće A/H5 i A/H9 „vakcinologije“. VN-esej je od velike epidemiološke signifikantnosti u detekciji antigenske varijante humanih i animalnih influenza virusa (serokonverzijom specifičnih antitijela), njihovoj analizi te odabiru cijepnih sojeva kao „conditio sine qua non“ u pripremi djelotvornog cjepiva.Zbog svoje važnosti u razvoju i evaluiranju novih gripoznih cjepiva te stabilnosti cijepnog imuniteta, VN-esej u serološkoj dijagnostici

gripe zauzima najrespektabilnije mjesto kao nezaobilazna metoda za kontrolu i nadzor nad gripom. Cijepljenje i postcijepni imunitet Sve epidemije gripe izazvane „divljim“ sojevima influenze „A“ i „B“ u svakoj populaciji induciraju stvaranje individualnog i solidnog kolektivnog imuniteta. Prirodna „prokuženost“ („susreti“ s cirkulirajućim sojevima gripe) pruža visoku zaštitu na širem planu. Preboljela bolest kao i asimptomatske infekcije kriterij su, također, stabilnog imunološkog odgovora. Imunološka „memorija“ („sjećanja“, „zapisi“, „engrami“) cementira obrambene snage i predstavlja snažan - kontrolni mehanizam epidemijskih incidenata u okolnostima kada cirkuliraju „divlji“, od ranije memorirani virusi (T-limfocitna memorija, „pamćenje“ agensa, antigena). Međutim, kod antigenskih skretanja i izmjene jednog ili oba površinska antigena virusa gripe „A“ ili pak kod očekivane pojave rekombinantnih - pandemijskih sojeva, globalna populacija ne posjeduje imunološku memoriju (nije bilo „susreta“ i upoznavanja s novim sojem virusa gripe „A“). Tada je jedina efikasna zaštita brza izolacija, serotipizacija i genotipizacija (ukupna identifikacija) virusa u cirkulaciji, u cilju promptne pripreme djelotvornog cjepiva i cijepljenja vulnerabilnih skupina. U okviru Svjetskog Influenza Programa, četiri kolaborativna Centra (u Australiji, SAD, Velikoj Britaniji, Japanu), kao i 119 nacionalnih Centara za gripu budno prate habitate („izvorišta“) divljih virusa i cirkuliranje različitih varijanti podtipova gripe „A“, predviđaju intenzitete epidemija, odabiru antigenske tvari s ciljem pripreme djelotvornog cjepiva. Cijepljenje je najefikasnija mjera individualne i kolektivne zaštite protiv gripe. Postcijepni imunitet se postiže kontinuiranim cijepljenjem koje „učvršćuje“ individualni i ukupni kolektivni imunološki odgovor, izravno u cijepljenoj populaciji, ali, i djelomično „transferiran“ na necijepljene skupine užeg ili šireg područja. Postcijepna antitijela prisutna su u serumu već 15-tak dana nakon cijepljenja s trajanjem zaštite od 6-12 mjeseci. Primjena cjepiva je indicirana za sve osobe kod kojih je poželjno smanjiti rizik od gripe i mogućih popratnih komplikacija. Zaštita kroničnih bolesnika s povećanim rizikom obolijevanja od gripe zbog njihove primarne - osnovne bolesti, visoki je prioritet u provedbi kontinuiranog cijepljenja protiv sezonske gripe. Široka je „paleta“ indikacija za obvezno cijepljenje a to su:

• oboljenja i funkcionalni poremećaji dišnih putova i pluća (kronični bronhitis, bronhalna astma, kronične obstruktivne bolesti pluća, bronhiektazije, plućni emfizem, kronični sinusitisi i dr.);

• bolesnici sa srčanim oboljenjima (infarkt miokarda, povišen arterijski tlak, koronarna insuficijencija, miokardiopatije i dr.);

• bolesnici s kroničnim bubrežnim oboljenjima, dijabetičari, bolesnici s akutnim stafilokoknim infekcijama, bolesnici s endogenim i jatrogenim imunodeficijencijama;

• maligna hematološka tanja; bolesnici na produženoj imunosupresivnoj terapiji s kortikosteroidima, citostaticima, radio i kemoterapiji;

• bolesnici na kroničnoj hemodijalizi i transplantiranim organima. U širokom obuhvatu, cijepljenje protiv gripe treba proširiti i na djecu visokog rizika koja boluju od spastičnog bronhitisa, kroničnih upala sinusa, gnojnih, recidivirajućih upala srednjeg uha (otitis media purulenta recidivans), pneumopatija, djecu-dijabetičare, sklonu parainfluenza infekcijama i dr. Školska populacija je najvulnerabilnija i najprijemčivija za gripoznu infekciju zbog bliskog komuniciranja, ekstenzivnog cirkuliranja, influiranja virusa i kapljičnog prijenosa. Epidemije se brzo razbuktavaju te školska djeca postaju najvećim izvorima infekcije. Njihovo „siromaštvo imunološke memorije“ i imunološke „nezrelosti“ te visoka osjetljivost za infekciju predstavljaju epidemiološke indikacije za cijepljenje školske djece visokog rizika u što većem cijepnom obuhvatu. Radno-aktivno stanovništvo u dobi od 20-60 godina starosti izloženo je većoj incidenciji obolijevanja od gripe (kolektivne epidemije) zbog intenzivnih socijalnih kontakata te niskih stopa procijepljenosti koje treba povećati cijepljenjem čime bi se postigao bolji benefit na zdravstvenom i gospodarskom planu.

Djelatnici ustanova zatvorenog tipa (bolnice, domovi zdravlja, banke, pošte, štićenici, azilanti, pritvorenici, javni promet) kontinuiranim cijepljenjem protiv gripe, štiteći sebe, postaju „snažna barijera“ za najbliže osjetljive i necijepljene kontakte. Najniža incidencija obolijevanja zapaža se u starijim dobnim skupinama (60-65 god. starosti), a rezultat je redovitog – sezonskog cijepljenja protiv gripe i „bogatog imunološkog iskustva“ stečenog učestalim susretima s cirkulirajućim virusima (podtipovima i varijantama) influence tipa „A“. Djelotvorna, sigurna i nereaktogena cjelostanična, fragmentirana – split, adjuvantna MF59 cjepiva, kao što su Agrippal, Vaxigrip, Fluimun i FLUAD treba primijeniti na široke populacijske skupine. Eko-epidemiološka povezanost te antigenska srodnost humanih i animalnih podtipova gripe je „indikacija plus“ da lokalno, regionalno i globalno postignemo širok cijepni obuhvat i pokrivenost svih dobnih skupina kontinuiranim cijepljenjem protiv humane - sezonske gripe čime osnažujemo zaštitu i od izvjesnih heterovarijanti (podtipova) ptičje gripe.

CIJEPLJENJE JE NAJEFIKASNIJA MJERA ZAŠTITE OD GRIPE

CIJEPLJENJEM PROTIV GRIPE POSTIŽEMO 80-100%-tnu ZAŠTITU

CIJEPIMO SE PROTIV HUMANE GRIPE DA BI SE ZAŠTITILI I PROTIV „SRODNIH“ VARIJANTI PTIČJE GRIPE

Kemoprofilaksa Postekspozicijsko liječenje oboljelih Postekspozicijska profilaksa najbližih kontakata Inhibitori neuraminidaze (Oseltamivir-Tamiflu) M2 – rezistencija Kod pojave encefalopatije i kod malignog neuroleptičkog sindroma u tijeku gripe indicirana je kemoprofilaksa preparatom Amantadin (tvorničko ime Symetrel) i Rimantadinom za osobe koje zbog kontraindikacija nisu cijepljene (visoko-rizične skupine). Međutim, intenzivna istraživanja su dokazala i upozorila na globalnu prevalenciju Amantadin-rezistentnih podtipova influence tipa „A“ koja je značajno porasla sa 0,4% (1994.-1995.g.) na 12,3% u sezoni 2003./2004.g. M2 (membranski protein) igra veliku ulogu u stvaranju virusne rezistencije na inhibitore neuraminidaze: Oseltamivir (tvorničko ime Tamiflu) koji se koristi u ranoj fazi liječenja protiv gripe. U SAD-u je uočena izmjena aminokiselina na poziciji 31 u M2-proteinu koja je odgovorna za virusnu rezistenciju na Amantadin u 91% podtipova virusa influenze A/H3N2/ izoliranih u sezoni 2005-2006. godine. Centar za kontrolu bolesti u Atlanti izdao je stoga privremenu preporuku i zabranu korištenja Amantadina u SAD za profilaksu i liječenje gripe. Virusni H5N1-ptičji izolati rezistentni na Amantadin uočeni su i u Tajlandu, Vietnamu i Kambodži. Suprotno tomu, virusni H5N1 izolati kod humanih slučajeva ptičje gripe osjetljivi na Amantadin uočeni su u Kini, Indoneziji, Mongoliji, Rusiji, Turskoj, što je od velikog farmako-epidemiološkog značaja. „Ambivalencija“ otpornosti i osjetljivosti ptičjeg podtipa H5N1 govori o dinamičkim „mutagenim“ osobitostima usmjerenim na inhibitore neuraminidaze. Inhibitori neuraminidaze su antivirusni lijekovi Zanamivir (tvorničko ime Relenza) i Oseltamivir (tvorničko ime Tamiflu) koji zauzimaju značajno mjesto u postekspozicijskom liječenju oboljelih i postekspozicijskoj profilaksi najbližih kontakata u obitelji oboljelog. Tamiflu tabletama `a 75 mg dozvoljeno je liječenje bolesnika starijih od godinu dana s preporukom da se terapija primjeni što ranije, unutar 1-2 dana od pojave simptoma gripe. U slučajevima teških oblika gripe, Tamiflu se

preporuča uzimati 2 puta dnevno u dozi od 150 mg (što znači maksimalno 300 miligrama dnevno) u trajanju od 7-10 dana. Nuspojave su gastrointestinalne smetnje, mučnina i prolazni bolovi. Neki autori (terapeuti) preporučuju da se osobama starijim od 7 godina uključi Zanamivir, što prije odnosno unutar 1-2 dana od pojave simptoma gripe. Postekspozicijska profilaksa najbližih kontakata oboljelih (članovi obitelji, ukućani, medicinsko osoblje, patronažna služba i dr.) provodi se s po jednom tabletom Tamiflu-a tijekom 5-7 dana. Virusi „slični“ gripi / like influenza viruses / Obitelji i rodovi (familia et genus) virusa „sličnih“ gripi (Paramyxoviridae, Coronaviridae, Adenoviridae, Pneumovirus-RSV-respiratorni sincicijski virus, Rhinovirus, Parainfluenza virus i dr.) uzročnici su akutnih bolesti gornjih dišnih putova. To su bolesti kratke inkubacije, kapljično-kontaktnog prijenosa ždrijelnim i konjunktivalnim sekretom, a neki se prenose stolicom i mokraćom. Rašireni su po cijelom svijetu. Prijemčivi su za sve dobne skupine. Javljaju se epidemijski, najčešće u periodu jesen-zima. Ljudi obolijevaju 2-3 puta godišnje zbog kratkotrajnog imuniteta i različitosti velikog broja antigenskih tipova. Glavno obilježje je da uzrokuju većinu akutnih kataralnih bolesti gornjih dišnih putova s kratkotrajnim febrilitetom, hunjavicom, promuklošću, glavoboljom i kratkotrajnom klonulošću. Poznati su klinički sindromi faringo-konjunktivalne groznice, kataralnog nazofaringitisa, ali i težih oblika laringotraheobronhitisa (kao što je sindrom krupa djece predškolske dobi izazvan parainfluenca virusom tip 1), i pneumovirusnog RS-bronhiolitisa malene djece s obstruktivnim sindromom i vrlo teškom kliničkom slikom. Globalni nadzor nad humanom i animalnom gripom Svjetska akcija nadzora nad gripom provodi se putem 4 kolaborativna referalna Centra za gripu u Australiji, SAD, Velikoj Britaniji i Japanu te 119 nacionalnih Centara za kontrolu i nadzor nad gripom. Kontrola i nadzor nad „ptičjom“ gripom provodi se u okviru Svjetske zdravstvene organizacije i predloženih razina mjera pandemijskog plana. Temelj preveniranja ekspanzivnih epidemija i očekivane pandemije gripe su:

• neprekidna kontrola i nadzor nad animalnim habitatima peradi, ptica-selica, plivalica -močvarica (kao „izvorištima“ humanih podtipova virusa gripe „A“);

• detekcija površinskih antigena visoko-patogenih animalnih podtipova A/H5N1/ i A/H9N2/ (tzv. HPIA podtipovi - high pathogenic influenza avian viruses);

• nadzor nad prijenosom infekcije sa životinje na čovjeka; • praćenje rezistencije M2-virusnog proteina različitih varijanti humanih i animalnih sojeva na

inhibitore neuraminidaze te • priprava sigurnog i efikasnog antigripalnog cjepiva.

Visoko sofisticirane laboratorijske metode izolacije virusa humane i animalne gripe „A“, serotipizacije i genotipizacije (HI-test; VN-esej; IFA-test; PCR; „filogenetske i sekvencijalne analize“) pružaju garanciju rezultata - promptno prepoznavanje „mutacije“ tijekom epidemija, analizu opravdanosti cijepljenja, informiranje javnog mijenja, pod stalnim okriljem Svjetske zdravstvene organizacije. Pripremio: Kemal Alambašić, dr.med., spec. epidemiolog

Reference: Prijevodi

1. Zvonimir Brudnjak, Medicinska virologija, JUMENA, Zagreb 1984. 2. Ivan Soldo, Virusne bolesti – sprečavanje i liječenje, JUMENA, Zagreb 1990. 3. Fran Mihaljević, Josip Fališevac, Branko Bezjak, Boris Mravunac: Specijalna klinička

infektologija; 8. popravljeno i dopunjeno izdanje, Medicinska naklada, Zagreb 1994 4. Weekly epidemiological record; Relevé épidémiologique hebddomadaire, 2003., 2004., 2005.,

2006., 2007.: 5. Outbreaks of highly pathogenic avian influenza Worldwide, 1959-1997. 6. Avian influenza viruses – subtypes, Antigenic characteristcs 7. Influenza in the world, WER, 12 October 2007. 8. Epidemiology of who-confirmed human cases of avian influenza A/H5N1/ infection, WER,

30 June 2006. 9. WHO; Global influenza pandemic preparedness plan 10. Interview vith dr. Frederick Hayden on antiviral resistance in influenza viruses, 23 February

2006. 11. Interview with Dr. Jeffrey Taubenberger: Spanish and avian flu pandemics, Nature Podcast, 6

October 2006. 12. OMS (Organisation mondiale de la santé), Genéve, lien 19 an 21 mars 2007: La deuxième

consultation OMS sur les aspects clinique de l´infection par le virus de la grippe aviaire A/H5N1/ chez l´homme dans Antalya (Turquia), Decembre 2005 – Janvière 2006.

13. Avian influenza, China – update, WER, 9 December 2005. 14. Meeting of National Influenza Centres – Western Pacific and South – East Asia (NICs in

pandemic preparedness and implementation of the International Health Regulations – IHR, 2005; WER, 9 November 2007.

15. Production de vaccins contre la grippe pandèmique.

EPIDEMIJE GRIPE U ISTARSKOJ ŽUPANIJI (1998. – 2008.)

Grafički prikaz epidemija gripe na području grada Pule (1963-2002) za razdoblje od 1970-1973. godine, refleksija je Hongkonške pandemije gripe 1968. godine koja se u mnogim zemljama Europe proširila tijekom 1969, 1970, 1971., 1972. i 1973. godine. To je bio pandemijski „eho“ na pojavu intenzivnijih epidemija gripe u cijelom svijetu kao posljedica „susreta“ s novim, nama nepoznatim pandemijskim A/H3N2/ virusnim sojem, visoko kontagioznim za ukupnu svjetsku populaciju. Na području Istre, 1970. godine zabilježena je epidemija gripe sa dramatičnim brojem oboljelih (cca 16.000); 1971. sa 6.000, a 1973. s 8.000 oboljelih i 37 umrlih. U narednim godištima, slabljenjem virulentnosti A/H3N2/ podtipa kao i boljom prokuženosti populacije prirodnim putem (subkliničkim infekcijama gripe) te stvaranjem solidnog imuniteta, epidemijski „zupci“ su od 1973-2002. godine bili sve niži, s epidemijama niske aktivnosti i brojčano manjim brojem prijavljenih slučajeva (od 4000-3000-1000 do 500 i 300 sl.). Zapažena su jednogodišnja, dvogodišnja i četverogodišnja interepidemijska razdoblja vrlo niske incidencije oboljelih. Izuzetak su epidemije s povećanim brojem prijavljenih slučajeva (1999. – 11.808 i 2001. – 6.092) kao posljedice intraspecijskih antigenskih „skretanja“ virusa influence A.

1963/64.1965.

1966.1967.

1968.1969.

1970.1971.

1972.1973.

1974.1975.

1976.1977.

1978.1979.

1980.1981.

1982.1983.

1984.1985.

1986.1987.

1988.1989.

1990.1991.

1992.1993.

1994.1995.

1996.1997.

1998.1999.

2000.2001.

2002.

Godina

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

11000

12000

13000

14000

15000

16000

17000

Bro

j p

rija

vlje

nih

(37 umrlih)

(A/H3N2/H ong-K ong/68)

EPIDEMIJE GRIPE NA PODRUČJU OPĆINE PULA OD 1963-2002. GODINE

Slika 3 : Epidemija gripe na području općine Pula od 1963 do 2002. godine Epidemiološke karakteristike epidemija gripe u Istarskoj županiji od 1998-2008. godine (Tablica 1) su dvogodišnja „ciklička“ pojavljivanja s povećanim brojem prijavljenih slučajeva: 1999/11.808; 2001/6092; 2003/5795; 2005/8725. U pravilu su među epidemije bile nisko-srednje aktivnosti sa stopama obolijevanja od 1,3%; 1,5%, 2,5% do 3,2% od ukupne populacije. Epidemiološki „kuriozum“ predstavlja 2006. godina sa samo (2) prijavljena slučaja gripe u Istarskoj županiji. Prema izvješćima Svjetske zdravstvene organizacije o kretanju gripe, globalno, 2006. godina je bila „godina bez epidemija gripe“, tek sa sporadičnim slučajevima. Najvjerojatniji razlog k tomu je izostanak antigenskih „skretanja“ (mutacija) virusa gripe A/H3N/, niska kontagioznost i smanjena sposobnost inficiranja ljudi. Tablica 1: Epidemija gripe u Istri

GRADOVI GODINA

BUZET LABIN PAZIN POREČ PULA ROVINJ UMAG ŽUPANIJA UKUPNO

1998. 211 947 986 646 1223 700 185 4898

1999. 635 3154 2159 1507 1802 1098 1453 ***11808

2000. 97 592 436 240 484 153 238 2240

2001. 290 1137 770 717 1542 823 813 **6092

2002. 275 911 575 59 792 344 293 3249

2003. 183 1058 970 602 1545 539 898 **5795

2004. 189 1252 647 171 1343 151 382 4137

2005. 361 2250 1191 1035 2269 567 1052 ***8725

2006. - - - - 2 - - 2

2007. 211 965 754 218 789 250 376 3563

2008. 77 631 263 207 197 199 396 1970

Praćenjem incidencije oboljelih prema dobnim skupinama u Istarskoj županiji u promatranom razdoblju (1998-2008), najveći broj prijavljenih slučajeva zabilježen je u dvjema – necijepljenim skupinama u dobi od 7-19 godina (15.405) i 20-60 godina (17.129). U dobi od 0-6 godina prijavljeno je 2.935 sl., a u procijepljenoj populaciji (> 65 godina) samo 2.219 slučajeva. Ukupan broj oboljelih u desetogodišnjem razdoblju (1998-2008) iznosio je 52.479 Tablica 2: Epidemija gripe u Istarskoj županiji od 1998. do 2008. godine Incidencija oboljelih prema dobnim skupinama

Dobne skupine Epidemijske god.

0 – 6 g. 7 – 19 g. 20 – 60 g. > 60 g. Uk.broj oboljelih

1998 ** 16 560 552 40 4898

1999 *** 11 703 980 125 11808 ***

2000 16 560 552 40 2240

2001 *** 643 3122 2123 204 6092 ***

2002 192 1658 1268 131 3249

2003 *** 522 1751 2830 692 5795 ***

2004 ** 235 1596 1967 339 4137 ***

2005 *** 547 3682 4033 463 8725 ***

2006 - - 2 - 2

2007 ** 451 1278 1713 121 3563 **

2008 302 495 1109 64 1970

Ukupno IŽ 2935 15405 *** 17129 *** 2219 52479

Zaključak: Cijepjenje je najefikasnija mjera u smanjenju ukupnog pobola od gripe. Širokim cijepnim obuhvatom svih dobnih skupina (osobito visoko-vulnerabilne školske i radno-aktivne populacije) stvorit ćemo snažan kolektivni imunitet i značajnu kontrolu nad cirkulirajućim podtipovima virusa gripe A. Pripremio: Kemal Alambašić, dr.med., spec. epidemiolog

PROCIJEPLJENOST PROTIV GRIPE U ISTARSKOJ ŽUPANIJI (1996. - 2007.)

Služba za epidemiologiju prikuplja potrebe i distribuira cjepivo protiv gripe za cijelu Županiju, od 1996. godine. Od početnih 6700 doza, do 2008. godine potreba za cjepivom protiv gripe porasla je na 30000 doza. Porast doza cjepiva protiv gripe prati i porast procijepljenih osoba, tako da je od početnih 6516 osoba broj procijepljenih osoba porastao na 24876, što čini 12% stanovnika Istre (206000). Tablica 1: Procijepljenost protiv gripe u Istarskoj županiji od 1996. do 2007. godine

Godina Kronični bolesnici Umirovljenici Zdravstveni

djelatnici Ostali

1996/97. 6132 384

1997/98. 6637 376

1998/99. 8170 626

1999/00. 3055 6758 419 734

2000/01. 7945 7752 743 1694

2001/02. 9120 7702 628 204

2002/03. 10599 7891 685 638

2003/04. 11393 8386 642 367

2004/05. 13937 8724 717 208

2005/06. 13703 9356 1105 179

2006/07. 12938 9349 765 198

2007/08. 13643 10400 710 123

Pripremila: Vlasta Skopljak, dr.med., spec.epidemiolog Epidemiolozi Zavoda za javno zdravstvo Istarske županije sa suradnicima uvijek su dostupni liječnicima i sugrađanima naše Županije glede gripe i cijepljenja protiv gripe. O najnovijim spoznajama o virusu gripe u nas i u svijetu može se pročitati i u knjizi KNJIGA O GRIPI, Zagreb, 2006. Knjiga o gripi, Influenza Report 2006, KAMPS-HOFFMANN-PREISER, u adaptaciji i prijevodu dr. Vladimira Draženovića*, spec.virusologa, kvalitetno i sveobuhvatno prati pojavnost virusa gripe od strukture virusa i epidemiologije do kliničke slike, cijepljenja i liječenja. Određana poglavlja u knjizi obuhvaćaju i teme o ptičjoj gripi, pripreme za pandemiju, te nove protuvirusne lijekove. * Vladimir Draženović, dr.med., specijalista virusolog, Voditelj Nacionalnog centra SZO za influenzu, HZZJZ i NC SZO za influenzu, Rockefellerova 7, Zagreb. www.gripa.hr Ljiljana Lazičić-Putnik, dr.med.

NADZOR NAD ZARAZNIM BOLESTIMA SIJEČANJ - LIPANJ 2008. GODINE

Tablica 1. Prijavljene zarazne bolesti u Istarskoj županiji prema epidemiološkim područjima u razdoblju siječanj - lipanj 2008. godine

Red. broj B o l e s t BUJE BUZET LABIN PAZIN POREČ PULA ROVINJ UKUPNO preth.

razd. 1. Enterocolitis 8 4 112 20 30 63 8 245 258

2. Salmonelloses 2 13 8 1 18 3 45 75

3. Toxiinfectio alimentaris 1 3 9 1 14 12

4. Enteroviroses 1 3 4 41

5. Hepatitis virosa B (ak.) 3

6. Hepatitis virosa C (ak.) 2 2 2

7. Hepatitis virosa C (kron.) 3 3

8. Nosilaštvo HBsAg 3 1 2 6 4

9. SIDA/AIDS 1 1

10. HIV-AT poz. 1 1

11. ANTI-HCV 1 3 4 12

12. Angina streptococcica 1 1 17 7 18 73 6 123 61

13. Scarlatina 1 2 3 6 11 23 38

14. Erysipelas 5 6 3 1 16 3 34 46

15. Varicella 172 188 44 70 70 155 41 740 288

16. Herpes zoster 8 16 7 16 13 26 8 94 86

17. Tuberculosis activa 5 1 2 15 2 25 24

18. Pneumonia-Bronchopneumonia 6 1 73 9 24 37 4 154 129

19. Mononucleosis infectiosa 1 2 13 5 10 22 1 54 34

20. Parotitis epidemica 1 2 3 2

21. Chlamydiasis i ostale SPB 7 1 2 2 11 1 24 13

22. Syphilis 2

23. Meningitis 1 1 2 3

24. Meningitis virosa 1 1 4

25. Meningitis epidemica 1 1 1

26. Scabies 1 1 1 1 2 6 7

27. Pediculosis capitis/corporis 1 1 2 2 3 9 34

28. Lyme-borreliosis 1 1 9 1 12 2

29. Febris Q 1 5 5 11 1

30. Gonorrhoea 1

31. Helmintoses 1 1 1

32. Leptospiroses 1

33. Rickettsioses 3

34. Ehinococcosis 1 1 1

35. Lambliasis 1 1 1

U K U P N O 218 216 299 150 193 489 79 1644 1191

Tuberculosis activa U razdoblju od siječnja do lipnja prijavljeno je ukupno 25 oboljelih od tuberkuloze, podjednako broju prijavljenih u istom razdoblju prošle godine (25/24). Salmonellosis U prvoj polovici prošle godine prijavljeno je 45 slučajeva kliconoštva Salmonele, što je manje nego lani (45775). Hepatitis B U prvoj polovici 2008. godine nije prijavljen niti jedan slučaj akutnog hepatitisa B, dok su prošle godine prijavljena 3 slučaja. Hepatitis C Prijavljena su 2 slučaja, podjednako kao i u istom razdoblju prošle godine (2/2). Anti HCV Prijavljene su 4 anti HCV pozitivne osobe, manje nego prošle godine (4/12). HBsAg pozitivne osobe U promatranom razdoblju prijavljeno je 6 HbsAg pozitivnih osoba, nešto više nego prethodne godine (6/4). AIDS/SIDA U promatranom razdoblju prijavljena je 1 oboljela osoba. Anti HIV Prijavljena je 1 osoba nositelj HIV protutijela. Varicella Prijavljeno je više vodenih kozica nego u istom razdoblju prošle godine (740/288), s najviše prijavljenih u Buzetu (188). Lyme borreliosis Prijavljeno je 12 slučajeva, što je više nego u prvoj polovici prošle godine (12/2), a 9 prijavljenih slučajeva na području Pule.

Q groznica U razdoblju od siječnja do lipnja prijavljeno je više slučajeva Q groznice u odnosu na isto promatrano razdoblje (11/1).

Tablica 2. Neki uzročnici zaraznih bolesti dokazani u laboratorijima Službe za mikrobiologiju Zavoda u razdoblju siječanj – lipanj 2008. godine

Red. br. Uzročnik Vrsta

materijala Metoda Pozitivni nalazi

1. Salmonella (primoizolacije) stolica kultura 80

2. Mycobacterium tuberculosis razni kultura 36

3. Toxoplasma gondii serum IMF-IGM IMF-IGG

4 215

Tablica 3. Primoizolacije salmonela iz uzoraka stolica pacijenata u razdoblju siječanj – lipanj 2008.

godine – rad Službe za mikrobiologiju Zavoda za javno zdravstvo IŽ

Vrsta Pacijenti Osobe pod zdravstvenim nadzorom

S. enteritidis 57 2

S. stanleyville 5 2

S. typhimurium 4 1

S. grupe B 4

S. grupe C 3 2

S. stanley 2

S. reading 2 2

S. thompson 2 1

S. grupe C1 1 1

UKUPNO 80 11

Vlasta Skopljak, dr.med., spec. epidemiolog

ZAVOD ZA JAVNO ZDRAVSTVO ISTARSKE ŽUPANIJE, 52100 PULA, NAZOROVA 23 - www.zzjziz.hr

Tel. (052) 529 000 (centrala); Fax (052) 222 151; E-mail: zavod-za-javno-zdravstvo@pu.htnet.hr

Ravnateljica 529 003 Služba za epidemiologiju - voditelj 529 017 Služba za zdravstvenu ekologiju - voditelj 529 019 epidemiologija@zzjziz.hr ekologija@zzjziz.hr Prijemna 529 050 Vode - voditelj 529 076 Izdavanje sanitarnih iskaznica 529 055 Namirnice - voditelj 529 071 DDD 529 033 Zrak - voditelj 529 070 Ispostava Pula 529 051 Ispustava Umag - 721 140 Služba za školsku medicinu - Pula - voditelj 218 903 Ispostava Poreč - 434 909 pula1_skolska@zzjziz.hr Ispostava Rovinj - 841 655 Ispostava Buje - 772 300 Ispostava Labin - 858 014 Ispostava Poreč - 451 611 int.114 Ispostava Pazin - 624 943 Ispostava Rovinj - 830 627 Ispostava Buzet - 663 545 Ispostava Pazin - 624 379 Ispostava Labin - 858 013 Služba za mikrobiologiju - voditelj 529 020 mikrobiologija@zzjziz.hr Služba za socijalnu medicinu - voditelj 529 018 Prijem materijala 529 057 socijalna@zzjziz.hr Bakteriologija 529 084 / 529 085 Povjerenica za statistiku 529 058 Analiza stolica 529 088 / 529 089 Kvaliteta prehrane 529 052 Analiza urina 529 091 TBC 529 094 Služba za prevenciju ovisnosti –tel/fax 217 501 Serologija 529 095 Služba zajedničkih poslova - 529 016