GASTROİNTESTİNA

L STROMAL TÜMÖRLER

TANIM VE TARİHSEL BAKIŞ Gastrointestinal stromal tümörler (GİST),

gastrointestinal sistemin en yaygın mezenkimal tümörlerindendir. Gastrointestinal sistem motilitesinde rol oynayan intertisyel Cajal hücreleri veya onların prekürsörlerinden türevlenirler.

Eskiden düz kas tümörleri(leiyomiyoma, leiyomiyosarkoma, leiyomiyoblastoma) olarak sınıflandırılan GİST’ ler 2000 yılına kadar nadir teşhis edilen tümörler olmuştur. Ancak yoğun çalışmaların odak noktası olmasından sonra GİST hakkındaki bilgilerin artması teşhisinde artışa sebep olmuştur.

1998 yılında Hirota ve arkadaşlarının GİST’lerde c-kit proto-onkogenindeki fonksiyon artışını raporlamasından sonra GİST tarihinde yeni bir dönem açılmış oldu.*

-KİT reseptör tirozin kinaz ve prekürsör hücreleri olan intertisyel Cajal hücrelerinin belirlenmesi

-KİT genindeki fonksiyon artışına neden olan mutasyonun belirlenmesi

2000 yılında GİST hastaları için ilk sistemik tedavinin imatinib mezilatın bulunmasına sebep oldu.

* KİT geni kök hücre faktörü olarak bilinen sitokin için transmembran KİT proteinini kodlar.

2002 yılında tirozin kinaz inhibitörü(TKİ) imatinib mezilatın FDA tarafından onaylanmasından önce GİST’ler konvansiyonel kemoterapi ve radyoterapiye dirençli ve ilk cerrahiden sonra metastatik tekrarlama riski çok fazla olan tümörlerdi.

2003 yılında bazı GİST’lerde PDGFRA genindeki aktivasyon mutasyonları saptandı.*

*PDGFRA, tip 3 reseptör tirozin kinaz ailesine ait olan ve KİT

proteinine benzeyen PDGFRα yı kodlar.

2006-2007 yıllarında Primer sekonder imatinib direncine karşı sunitinib ve nilotinib adında bulunan yeni ilaçlar kemoterapide yerlerini aldılar.

İNTERSTİSYAL KAJAL HÜCRELERİ

İnterstisyal Kajal hücreleri normalde gastrointestinal sistemde bulunan, CD117 pozitif hücrelerdir.

Virchows Arch (2001) 438:1–12

İnterstisyal Kajal hücreleri intestinal motiliteyi regüle eden, otonomik sinir ile ilişkili gastrointestinal pace maker hücreler olarak davranırlar. Bunlardan yola çıkarak ICC’lerin özelleşmiş bir tür kas hücresi olduğu ve myojenik contractile process’i başlattığı ve tipik düz kas hücrelerini çalıştırdığı düşünülür.

Yapılan deneylerde, KİT proteini defektif farelerde intestinal motilite bozukluğu ve paralitik ileustan ölüm gözlenince, fonksiyonel önemi artmıştır.

İnterstisyal Kajal hücreleri, yetişkin barsağında myenterik pleksusun içinde ve etrafında bulunurken, fetal barsakta, dış düz kas tabakasında, yoğun kemer benzeri bir formasyon içindedir.

İmmunhistokimyasal olarak ve ultrastrüktürel olarak interstisyal Kajal hücreleri ve GİST’ler benzerlikler gösterdiğinden, GİST’lerin orijininin Kajal hücreleri olduğu düşünülmektedir.

Çünkü hem GİST hem de ICC, KİT ve CD34 bakımından pozitiftir. Bu teori gastrointestinal duvarındaki hem KİT hem CD34 bakımından pozitif tek hücre tipinin ICC’ler olduğunun belirlenmesi ile desteklendi.

KAYNAKLAR1. Lasota J, Miettinen M. Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in

gastrointestinal stromal Tumours. Histopathology. 2008;53:245–266.2. Cichoż-Lach H, Kasztelan-Szczerbińska B, Słomka M. Gastrointestinal stromal tumors:

epidemiology, clinical picture, diagnosis, prognosis and treatment. Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej 2008; 118(4):216- 220

3. Joensuu H. Gastrointestinal stromal tumor (GIST). Annals of Oncology 2006;17(Supplement 10):280-286

4. Dirnhofer S, Leyvraz S. Current standards and progress in understanding and treatment of GIST. Swiss Med Wkly 2009; 139(7–8):90–102

5. Streutker CJ, Huizinga JD,Driman DK, Riddell RH. Interstitial cells of Cajal in health and disease. Part II: ICC and gastrointestinal stromal tumours. Histopathology 2007; 50: 190–202

6. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors-definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arc 2001; 438: 1-12

7. Hirota S, Isozaki K. Pathology of gastrointestinal stromal tumors. Pathology International 2006; 56: 1–9.

8. Wardelmann E, Büttner R, Merkelbach-Bruse S, Hans-Ulrich Schildhaus. Mutation analysis of gastrointestinal stromal tumors: increasing significance for risk assessment and effective targeted therapy. Virchows Arch 2007; 451:743–749

9. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal Stromal Tumors Review on Morphology, Molecular Pathology, Prognosis, and Differential Diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006; 130:1466-1478

10. . Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2004; 22: 3813–3825

11. Antonescu CR, Besmer P, Guo T, Arkun K, Hom G, Koryotowski B, Leversha MA, Jeffrey PD, Desantis D, Singer S, Brennan MF, Maki RG, DeMatteo RP. Acquired Resistance to Imatinib in Gastrointestinal StromalTumor Occurs Through Secondary GeneMutation. Clin Cancer Res 2005; 11:4182-4190.

12. Mucciarini C, Rossi G, Bertolini F, Valli R, Cirilli C, Rashid I, et al. Incidence and clinicopathologic features of gastrointestinal stromal tumors. A population-based study. BMC Cancer. 2007;7:230.

13. Tran T, Davila JA, El-Serag HB. The epidemiology of malignant gastrointestinal stromal tumors: an analysis of 1,458 cases from 1992 to 2000. Am J Gastroenterol. 2005;100(1):162–8.

14. Goettsch WG, Bos SD, Breekveldt-Postma N et al. Incidence of gastrointestinal stromal tumours is underestimated: Results of a nation-wide study. Eur J Cancer 2005; 41: 2868–2872.

15. Tuveson DA,Willis NA, Jacks T, Griffin JD, Singer S, Fletcher CD, Fletcher JA, Demetri GD STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and clinical implications. Oncogene 2001; 20:5054–5058

16. Agaram NP,Besmer P,Wong GC, Guo T,Socci ND,Maki RG, DeSantis D, Brennan MF, Singer S, DeMatteo RP, Antonescu CR. Pathologic and Molecular Heterogeneity in Imatinib-Stable or Imatinib-Responsive Gastrointestinal StromalTumors. Clin Cancer Res 2007;13:170-181

17.http://www.turkkanser.org.tr/gist/gist_tani.php