GENÉTICA EN DIAGNÓSTICO Y GENÉTICA EN DIAGNÓSTICO Y PREVENCIÓN DE OSTEOPOROSISPREVENCIÓN DE OSTEOPOROSIS

Dr. Mario Stoll

Los factores genéticos Los factores genéticos contribuyen virtualmente a contribuyen virtualmente a

cualquier enfermedad humana cualquier enfermedad humana confiriendo susceptibilidad o confiriendo susceptibilidad o resistencia o influenciando la resistencia o influenciando la

interacción con factores del interacción con factores del ambienteambiente

Entender la contribución genética a Entender la contribución genética a la enfermedad está cambiando el la enfermedad está cambiando el

diagnóstico, el tratamiento y la diagnóstico, el tratamiento y la prevenciónprevención

La sociedad humana mantiene genomas no adaptados a nuevas condiciones ambientales, migración, cambios en estilos de vida, comportamientos, alimentación etc..

Nuestros ambientes cambian mas rápido que Nuestros ambientes cambian mas rápido que nuestros genomasnuestros genomas .

Esto contribuye a la emergencia , propagación y mantenimiento de la enfermedad en individuos,

familias y poblaciones. Patologías como diabetes, dislipemias, hipertensión, osteoporosis etc..,

incrementan su prevalencia.

La historia lejana de la realidad cercana

Una buena parte del genoma humano actual tomó forma en la evolución pre-agricultural, 50 000 a 10 000 años atrás en el paleolítico tardío.

La ingesta de calcio se calcula el doble que la actual por el alto contenido de calcio de las plantas silvestres.

La exigencia de ejercicio físico comenzó a disminuir con la estratificación social

La interpretación evolutiva de la emergencia de enfermedades crónicas La medicina darwiniana o evolutiva*

*Evolution in Health and Disease. Ed. E. Sterns 1999. Oxford U.Press

La medicina darwiniana. Prof.F. Mañé Garzón

Inadapatación genómica a nuevos ambientes

• La acelerada desviación de los estándares paleolíticos en dieta y actividad fisica y postural pueden explicar la aparición de la susceptibilidad a la osteoporósis :

• como una enfermedad degenerativa crónica por exigencias de adaptación del genoma a nuevos ambientes

• La frecuencia de fracturas relacionada a la edad se duplicó desde la generación pasada

*

Genética vs ambiente

• Factores no modificables

• Genéticos hereditarios

• Genéticos somáticos

• Epigenéticos

• Factores modificables

• Ambientestransitorios o

continuos

• Comportamientos» Tabaquismo

» Sedentarismo

» AlimentarioEstados

regulados

Interacciones discretas o continuas

Algunos son difíciles de modificar

Son cada día más

modificables

El componente genético

• Agregación familiar de la patología

• Ocurrencia o resistencia en familias, poblaciones o etnias. Procedencia geográfica

• Concordancia clínica entre parientes

• Monocigotos >hermanos > medios hermanos >adopciones> no relacionados

Complejidad genética

• Múltiples genes

• efecto pequeño o moderado

• heterogeneidad genética

• Heterogeneidad clínica

• mayor énfasis en la diversidad de presentación y la familia

Los antecedentes familiares

• El instrumento mas común de la clínica actual

• explora la agrupación familiar de caracteres o patologías

• presume el componente genético eventualmente hereditario por comparación con la población general

• Es actualmente el instrumento mas valioso

Clínica• Expresividad:• Edad de comienzo• Forma de evolución, progresión• Complicaciones• Gravedad• Respuesta a la medicación• Envejecimiento-Longevidad

Genealogía médica: la historia social y la salud familiar

• Recaba la historia social: • Identifica los núcleos familiares• Origen étnico y geográfico• Establece las relaciones de parentesco • Las expresa gráficamente: la genealogía

descriptiva

Es crítica para un adecuado asesoramiento de riesgo y necesaria antes Es crítica para un adecuado asesoramiento de riesgo y necesaria antes de indicar cualquier test genéticode indicar cualquier test genético

Genera información basada en la memoria familiar

Revela el número de generaciones informativas• Patrón de herencia• Diagnóstico• Expresividad en la familia. Adelantamiento

generacional.

• Explora otras patología de agregación familiar:

Cáncer, Cardiocascular, Hipertensión, Diabetes, Obesidad, Retraso mental etc.

Dinámica familiar

Identifica comportamientos familiares:Permite determinar los roles en la educación

sanitaria y la prevención

Establece el comportamiento alimentario nuclear: Permite vislumbrar la historia nutricional familiar

TabaquismoDrogadicciónComportamiento reproductivo• Exposición ambiental

• Establece el riesgo de recurrencia• Identifica los Individuos en riesgo• Establece el tipo de test genético

eventual• Involucra a la familia en los

comportamientos preventivos

La masa ósea es menor en hijos de padres con antecedentes de fracturas osteoporóticas que en hijos en la población general

La pérdida ósea es menos determinada genéticamente que la masa ósea máxima

La heredabilidad en estudios de gemelos es muy alta: entre 70 y 85%

La correlación en el riesgo de fracturas es alta entre madres e hijas y entre abuelas maternas e hijas

No hay patrón mendeliano

Presentación esporádida

Los datos actuales sugieren que son varios genes con efecto pequeño

Poligénica y multifactorial

•Identificar Polimorfismos en genes que sean consistentemente predictivos

de baja densidad ósea

fractura osteoporotica

•Predecir el mejor efecto terapéutico de suplementos dietarios, tratamiento hormonal, bifosfonatos, ejercicio

•Puedan ser usados como una herramienta de screening temprano sobre población en riesgo

Población familiar relevada: 20

Informativa: 16

En riesgo presuntivo: 9 mujeres

4 varones

consultante

Concordancia entre

familiares de primer grado

I

II

III

IV

• El antecedente familiar de fractura puede ser considerado aun en la presentación aislada para la investigación de factores de riesgo genético familiar: susceptibilidad a la osteoporosis

Genética de grupos y genética molecular

1. Evidencia epidemiológica de componente genético de la enfermedad

2. Construcción de un modelo genético a testar

3. Mapeo genético de baja resolución por estudios de ligamiento

4. Mapeo de alta resolución por estudios de desequilibrio de ligamiento

5. Identificación de genes candidatos en loci mapeados

6. Identificación de polimorfismos en genes candidatos

7. Estudios de asociación de polimorfismos con fenotipo patológico

Definir fenotipos discretos capaces de ser testados en hipótesis genéticas específicas :

la fractura osteoporótica como end point

•relacionada a la densidad ósea

•al pico de masa ósea alcanzado

•a la pérdidad de masa ósea.

es solo uno de los factores que determinan la susceptibilidad a la fractura o la fragilidad esquelética,

Parámetros esqueléticos: ubicación, tamaño, forma , micro y macro arquitectura hacen a la resistencia a la fractura a determinada edad y condiciones metabólicas y ambientales.

Parámetros no esqueléticos: función neuromuscular, visión, balance, tamaño corporal, fuerza muscular

La búsqueda es de genes cuya variación poblacional afecte estos rasgos, explique la patogenia y sea predictiva de la susceptibilidad a la fractura

De:M Brown y E. Duncan. Expert Reviews in Molecular Medicine.1999

Algunos genes candidatos que podrían contribuir a la genética de la osteoporosis

Gene estudiado Racional del estudio

Receptor de vitamina D La vitamina D regula la diferenciación celular , el turnover óseo, y la homeostasis del calcio por interacción con el receptor

Receptor de estrógenos Los estrógenos regulan el turnover oseo y el crecimiento esquelètico

TGF ß Presente en la matriz ósea y acoplaría la reabsorción y formación de hueso

Interleuquina 6 Regula la diferenciación de osteoclastos

Colageno tipo I Es la proteina mas abundante del hueso

Colagenasa Involucrada en la reabsorción dela matriz ósea

Alelos del colágeno

COL1A1

1778 mujeres mayores de 55años

Alelos S y s

SS 1194

Ss 526 2% menos DO en cuello de fémur y 1,4 x riesgo vértebras lumbares

ss 58 4% menos DO en cuello fémur y 2,8 x riesgo

6% menos en columna lumbar

COL1A1 también asociado a Peso Corporal ( homocigotas SS asociado a pesos altos)

Uitterlinden et al. 1998 NEJM 338:1016

COL1A1

Grant et al (1996) Nature Genet 14:203

Meta-análisis de 5000 individuos.Val Mann, Ralston et al ( 2001) J Clin Invest. 107;889

Mayor afinidad a Sp1 con efecto en la producción de alfa1(I)

Mas copias del alelo “s” menor densidad ósea y mayor riesgo de fractura.

El polimorfismo Sp1 es una variante genética que predispone a la fractura por reducción en la masa y calidad ósea.

Polimorfismos conocidos del gene TGF-beta1

• Localización Nucleótido Aminoácido• 5` no transcrip C -988- A• 5` no transcrip C -800- A• 5` no transcrip C -509 -T

Exón 1 T 869 – C Leu10-Pro

Exón 1 G914 – C Arg25- Pro

Intrón 4 1553- 8C del

Exon 5 C1628- T Thr 263 -Ile

Yamada Y,.Pharmacogenetics.11: 765.2001

Respuesta al tratamiento con Vit D activa asociada al polimorfismo de TGF beta1 en

T869 -C• Cambios en BMD L2-L4 ( 2,8 años)• 363 mujeres postmenopausicas• Grupo control (130) decrece según genotipo

TT>TC>CC• Grupo tratado ( 117):TT y TC pierden

hueso,CC incremento anual de 1,6%

Yamada Y,.Pharmacogenetics.11: 765.2001

Otros genes candidatos

Uso de lineas de ratones con “genes knockout”

En osteoclastogénesis: Factor de transcripción hematopoyetico PU.1= osteopretrosis

Factor de crecimiento mieloide M-CSF (osteblastos)= osteopetrosis

CBFA1: factor de transcripción previene la diferenciación de los osteoblastos= esqueleto cartilaginoso

Osteocalcina: regula la actividad de los osteoblastos

Genes de otras enfermedades óseas

• Algunas formas de osteopetrosis por mutación del gene de Catepsina K

• Catepsina K es una proteasa altamente expresada en los osteoclastos y esencial para la reabsorción de la matriz.

• Los antagonistas inhiben la reabsorción “in vitro” y pueden generar una nueva clase de droga de uso clínico

Los test genéticos.• -El producto de los test genéticos es el

asesoramiento genético médico. • -El test genético involucra la familia como

unidad de patogenia.• -Es información relevante para la toma de

decisiones de salud tanto para el médico como el paciente.

• Mejora las estrategias de prevención en pacientes asintomáticos.

• Tienen consecuencias psicosociales. • Genera nuevos pacientes y

responsabilidades médicas mayores sobre la familia