Genetické choroby

MUDr. Jan Laco, Ph.D.

Genetické choroby

• 20% pediatrických pts.• 50% spontánních abortů• POUZE non-letální mutace genetická ch.

• hereditární = získané od jednoho z rodičů• familiální = děděné přes generace • kongenitální = přítomné při narození

– kongenitální syfilis, toxoplasmóza– X … Huntingtonova choroba (3.- 4. dekáda)

Genetické choroby

• 1. Mendelovské choroby– defekt jednoho genu s velkým efektem

• 2. Multifaktoriální choroby– polygenní– > 2 geny s malým efektem + zevní prostředí

• 3. Cytogenetické choroby– chromozomální aberace počtu / struktury

Mendelovské choroby

• > 5.000 chorob

• autozomálně dominantní

• autozomálně recesivní

• X-vázané (recesivní)

• pleiotropismus – různý fenotyp

Autozomálně dominantní choroby

• AA + aa Aa + Aa + Aa + Aa (vzácně)• Aa + aa Aa + Aa + aa + aa (častěji)• 1 rodič postižen (heterozygot)• dítě – heterozygot (50% riziko)• M ~ Ž

• 50% redukce genového produktu klinické symptomy

Autozomálně dominantní choroby

• Nervový systém – Huntingtonova choroba, neurofibromatóza 1 a 2

• Močový systém– polycystická choroba ledvin (adultní typ)

• GIT– familiální polypóza tlustého střeva

• Skeletální– Marfanův syndrom, Ehlers-Danlosův syndrom(y)– osteo-, dentino-, amelogenesis imperfecta, achondroplazie

• Metabolismus– familiální hypercholesterolemie, akutní intermit. porfyrie

Marfanův syndrom

• Antoine Marfan

• abnormalita fibrilinu 1 (elastická vlákna)

• FBN1 gen (15q21), > 100 mutací

• prevalence 1 : 20.000

• 75% případů familiální

• skelet + oko + CVS

Marfanův syndrom

• Skelet– elongovaný habitus + dolichostenomelia + arachnodaktylie

– gotické patro

– hyperextensibilita kloubů

– deformity hrudníku (pectus excavatum / carinatum)

• Oko– bilaterální dislokace čočky (ectopia lentis)

• Plíce – spontánní pneumotorax

Marfanův syndrom

• CVS - nejzávažnější (fragmentace elastických vláken)– aneurysma ascendentní aorty– disekce aorty – příčina smrti– aortální insuficience– myxoidní degenerace mitrální chlopně

„floppy valve syndrome“ (prolaps mitralis)

Ehlers-Danlosův syndrom(y)

• Edward Ehlers, Henri-Alexandre Danlos• defekty syntézy / struktury kolagenu 18 typů kolagenu• 10 variant E-D syndromu

• hyperextensibilita kůže (cutis laxa) a kloubů• porucha hojení ran• ruptura střeva a velkých tepen• brániční hernie

Familiální hypercholesterolemie

• prevalence 1 : 500, nejčastější• LDL receptor (19p, 150 mutací)

– na hepatocytech (75%), LDL v krvi 2,5 dne

• mutace genu – akumulace LDL v krvi (4,5 dne)

– LDL makrofágy (scavenger receptor) + cévní stěna

• heterozygoti: 2-3krát vyšší LDL• homozygoti: 5krát vyšší LDL

– smrt okolo 15. – 20. roku (infarkt myokardu)

Familiální hypercholesterolemie

• klinické příznaky– xantom = akumulace pěnitých makrofágů– xantelasmata na víčkách, arcus senilis corneae – xantomy nad extensory, ve šlachách

!!! riziko arteriosklerózy + komplikací • terapie – LDL-aferéza

• Nobelova cena (1985)– J.L. Goldstein + M.S. Brown

Neurofibromatózy• defekt buněk z neurální lišty• Neurofibromatóza 1 (F. D. von Reckinghausen)

– neurofibromin (17q), GTPáza aktivující protein, 1:3.500

– mnohočetné neurofibromy (plexiformní) + pigmentace kůže (cafe-au- lait, > 5) + hamartomy duhovky (Lischovy uzlíky)

– lokální komprese + maligní transformace

• Neurofibromatóza 2– merlin (22q), cytoskeletální protein, 1: 25.000

– bilaterální schwanomy n. acusticus (hluchota) + mnohočetné meningeomy + pigmentace kůže (cafe-au- lait)

Autozomálně recesivní choroby

• největší skupina• POUZE když obě alely mutantní (homozygot)• rodiče zdraví (heterozygoti, nosiči)

– příbuzenské sňatky

• aa + aa aa + aa + aa + aa• dítě homozygot (25% riziko)

• metabolické choroby - enzymopatie• hematopoetické choroby - thalasémie, srpkovitá anémie

Autozomálně recesivní choroby

• cystická fibróza

• fenylketonurie

• galaktosemie

• lysosomální střádavé choroby

• Wilsonova choroba

• hemochromatóza

• glykogenózy

Cystická fibróza (mukoviscidóza)

• velmi častá AR choroba v kavkazské populaci

• frekvence nosičů 1 : 25-30

• prevalence 1 : 2.000

• primární defekt transportu Cl- iontů přes epitel

• cAMP-dependentní CFTR– cystic fibrosis transmembrane conductance regulators

• CFTR gen (7q31-32), 300 mutací

• 70% pts.: mutace δF508

Cystická fibróza

• defektní CFTR defekt transportu Cl- přes membránu epiteliální buněk všech exokrinních žlaz epitel nepropustný pro Cl-

dehydratovaný viskózní produkt produkt s obsahem NaCl

Cystická fibróza

• GIT - pankreas (80% pts.)– viskózní hlen v dilatovaných vývodech– atrofie (Langerhansovy ostrůvky ušetřeny)– fibrocystická choroba– malabsorpce tuků + vitaminů A, D, E, K

Cystická fibróza

• GIT – malé GIT žlázky– novorozenec: viskózní mekonium obstrukce tenkého

střeva ruptura peritonitis

• GIT - žlučovody – sekundární biliární cirhóza

• M pohlavní trakt – vas deferens, epididymis– infertilita (95% mužů)– může být jediný projev (typ mutace)

Cystická fibróza

• Plíce - dilatace bronchiolů a bronchů sekundární infekce bronchiektasie + abscesy– S. aureus + P. aeruginosa + Burkholderia

cepacia plicní hypertense cor pulmonale

HCD: chronická sinusitis, nosní polypy

Cystická fibróza

• diagnostika – slané dítě - matka– potní chloridový test (iontoforéza)

• léčba – symptomatická

• délka života - 30 let

Fenylketonurie

• Asbjørn Følling (1934), gen 12q, 1: 12.000• = nedostatek Phe hydroxylázy (Phe Tyr) hyperPheemie a PKU• normální při narození 6. M symptomy• mentální retardace, křeče + poruchy chůze, řeči• albinismus• Phe intermediáty v moči + zápach potu (myšina)• screening: Guthrie test bez Phe dieta

Fenylketonurie - varianty

• mateřská PKU– matka s PKU - Phe transplacentální transport dítě – těžký mentální defekt (ačkoli heterozygot!) - DIETA!!!

• benigní hyperPheemie– částečný deficit– typické znaky PKU nepřítomny

• deficit dihydropteridin reduktázy (DHPR)– nelze léčit dietou

Galaktosemie

• = porucha metabolizmu galaktózy, 1: 57.000• chybí galakto-1-fosfát-uridyltransferáza, gen 9p• laktóza (mléko) glukóza + galaktóza glukóza akumulace galaktosa-1-fosfátu a galaktitolu• po požití mléka zvracení a průjem• ikterus + hepatomegalie• játra + oko + mozek• steatóza cirhóza + katarakta + mentální retardace• DIETA !!!

Hemochromatóza

• gen HFE (6p)(C282Y), 1: 220• = vychytávání Fe v tenkém střevě depozita hemosiderinu• játra + pankreas + kůže + srdce • muži, > 40 let• pigmentovaná (čokoládová) cirhóza HCCa• fibróza pankreatu DM (bronzový diabetes)• kožní pigmentace• intersticiální fibróza myokardu

Wilsonova choroba (hepatolentikulární degenerace)

• S.A.K. Wilson• = porucha metabolizmu Cu, gen ATP7B (13)• defekt inkorporace Cu do ceruloplasminu akumulace: játra + mozek + oko• steatóza, akutní / chronická hepatitis, cirhóza• bazální ganglia (neurologické symptomy)• Kayser-Fleischerův zelenohnědý prstenec• detekce Cu: kyselina rubeanová, Timm

Glykogenózy

• = defekty syntézy / degradace glykogenu

• 12 forem

• biopsie: glykogen v bb. světlá cytoplazma, PAS +, Bestův karmín +

Glykogenózy

• Glykogenóza I (von Gierke)– glukoso-6-fosfatáza

– hepatální (hepatorenální) forma

– hepatomegalie + hypoglykémie

• Glykogenóza II (Pompe)– kyselá maltáza (lyzozóm)

– kardiomegalie (smrt do 2 let), lehká hepatomegalie

• Glykogenóza V (McArdle)– svalová fosforyláza

– myopatická forma (svalové křeče při cvičení, myoglobinurie)

Lysosomální střádavé choroby

• tesaurismózy

• lysosomy: hydrolytické enzymy

• = defektní katabolismus sfingolipidů a mukopolysacharidů

• akumulace v lysosomech makrofágů

• 35 chorob

Sfingolipidózy

• Tay-Sachsova choroba (GM2 gangliosidóza)– defekt α-podjednotky hexosaminidázy A– Židé Ashkenazi– mozek (neurony + glie) + retina („třešňová skvrna“)– mentální retardace + slepota– smrt ve 2-3 letech

Sfingolipidózy

• Niemann-Pickova choroba– defekt kyselé sfingomyelinázy– makrofágy + mozek– slezina + játra + kostní dřeň– smrt ve 3 letech

Sfingolipidózy

• Gaucherova choroba– defekt glukocerebrosidázy– makrofágy (Gaucher bb.): „wrinkled tissue

paper“, slezina (červená pulpa), játra (sinusy), kostní dřeň

– typ I: hepatosplenomegalie + dospělost– typ II: letální (CNS)– typ III: intermediární

Mukopolysacharidózy

• defektní degradace MPSs• dermatan-, heparan-, keratan-, chondroitin- sulfát• játra + slezina + srdce + krevní cévy • hrubé rysy obličeje (gargoylismus), zkalení rohovky,

mentální retardace• 7 variant• MPS I: Hurler – L-iduronidáza• MPS II: Hunter (X-vázaná) – L-iduronát sulfatáza

X-vázané choroby

• Y-vázané choroby nejsou známy• X-vázané recesivní

– xx + xy xx + xx + xy + xy– heterozygotní matky synové– dcery - 50% přenašečky, 50% zdravé – POUZE synové postiženi - 50% nemocní, 50% zdraví– xx + xy xx + xx + xy + xy– děti nemocného otce – synové zdraví, všechny dcery přenašečky

• X-vázané dominantní – vzácné– vitamin D – rezistentní rachitis (hypofosfatémie)

Hemofilie A a B

• hemofilie A: faktor VIII, 1: 10.000• 30% nová mutace• < 1% aktivity symptomy• 15% pts. protilátky x FVIII• snadno modřiny, masivní krvácení po traumatu• spontánní krvácení do kloubů (hemarthros)

deformity• hemofilie B: faktor IX (Christmasova ch.), 1: 50.000

Duchennova muskulární atrofie

• = absence dystrofinu (všechny typy svalů), 1: 3.500• porucha kontraktility svalů• svalová slabost lipomatózní atrofie• lýtka, DKK, ramena• dýchací svaly respirační insuficience

• Beckerova muskulární dystrofie – abnormální forma dystrofinu

– méně těžké postižení

Multifaktoriální choroby

• Diabetes mellitus II. typu

• Systémová arteriální hypertenze

• Dna

• Schizofrenie, bipolární porucha

• Kongenitální srdeční vady

• Muskuloskeletální abnormality (rozštěpy)

• Nádory (prs, ovarium, střevo)

Dna

• geneticky podmíněná porucha metabolismu kyseliny močové (konečný produkt metabolismu purinů hyperurikémie)

• akumulace UA krystalů ve tkáních• rekurentní ataky akutní artritidy - precipitace krystalů

monosodium urátu v kloubech• formování velkých agregátů krystalů - tofy• chronická destrukce kloubů - deformity• poškození ledvin • M > Ž

• 1. primární dna (90%)– neznámý enzymatický defekt

• 2. sekundární dna (10%)– známá příčina hyperurikémie obrat NKK – leukemie, myeloproliferace, léčba exkrece - chronická renální choroba přísun – zvěřina, červené víno

– Lesch-Nyhanův syndrom – kompletní defekt HGPRT• X-vázaný, mentální retardace, automutilace

Dna

Dna - morfologie

• 1. akutní arthritis– palec (podagra), kotník, pata, koleno (gonagra), rameno

(omagra), zápěstí (chiragra) – intenzivní bolest– deposita Na+ urátových krystalů v synovii zánět

• 2. chronická tofaceózní arthritis– dlouhodobá precipitace – tofy– + zánět (lymfocyty, histiocyty, obrovské bb.)– destrukce chrupavky, fibróza synoviální membrány,

ankylóza

• 3. dnavá nefropatie - 3 formy– krystaly v tubulech (papily) + tofy + UA konkrementy

Dna• tofy – okolí kloubů, bursa olecrani, bursa praepatellaris,

boltec• urátové krystaly rozpustné ve vodě !!!

– fixace biopsie v absolutním alkoholu, AgNo3 – otáčí rovinu polarizovaného světla

• pts. se dnou – obezita, riziko hypertenze + arteriosklerózy

• klinicky - 3 stádia– 1. asymptomatická hyperurikémie– 2. akutní artritis - ataky akutní bolesti (dny-týdny), bez bolesti

(měsíce-roky)– 3. chronické změny - tofy, ankylóza kloubů, 20% ChRI

Cytogenetické choroby

• alterace počtu / struktury chromosomů• autosomy x gonosomy• cytogenetika

– metafáze buněčného cyklu (kolchicin) - Giemsa barvení (G-proužky) - fotografie - karyotyp

• 2 sady po 23 chromosomech– 22 párů autosomů, 2 gonosomy (XX / XY)

• cytogenetické choroby relativně časté!!!– 1:160 novorozenců; 50% spontánních potratů

Cytogenetické choroby

• euploidie - norma 46 (2n)• polyploidie (3n / 4n) - spontánní abort• aneuploidie (x*n y) • trisomie (2n+1) 47

– slučitelné se životem

• monosomie (2n-1) 45– autosomální - neslučitelné se životem– gonosomální - slučitelné se životem

Downův syndrom

• = trisomie 21 (47) věk matky

< 20 let: 1 : 1.500

> 45 let: 1 : 25 !!!

• nejčastější

Downův syndrom

• vyšší riziko– akutní leukémie

• akutní megakaryocytární leukémie

– Alzheimerova choroba– srdeční komplikace

• defekt atrioventrikulárního septa

Další trisomie

• Edwardsův syndrom (1 : 8.000)= trisomie 18

• Patauův syndrom (1 : 15.000)= trisomie 13

Gonosomální choroby

• karyotypy od 45(X0) do 49 (XXXXY) - slučitelné se životem

• norma – u žen 1 z X chr. inaktivován (všechny somatické bb. Barrovo tělísko)

• ! mužský fenotyp kódován Y

Klinefelterův syndrom

• 47 XXY, 1 : 1.000• mužský hypogonadismus• další X chromozóm mateřský / otcovský• vyšší věk matky, ozáření rodičů• dlouhé DKK + eunuchoidní habitus• chybí ochlupení• gynekomastie• testikulární atrofie azoospermie sterilita

Turnerův syndrom

• 45 X0, 1 : 3.000• ženský hypogonadismus• růstová retardace, široký hrudník• tlustý krk (cystický hygrom)• infantilní prsy + zevní genitál• atrofie ovarií primární amenorea• hypotyreóza, podkovovitá ledvina• CVS – dvojcípá aortální chlopeň, koarktace

Prenatální diagnostika

• materiál– amniocentesa - analýza fetálních bb. z plodové vody– biopsie choriových klků– pupečníková krev (cordocentesa)

• cytogenetická analýza (karyotyp - Down)• biochemická aktivita enzymů (Tay-Sachs)• analýza genů (CF gen - PCR)• pohlaví fétu (X-vázané choroby - hemofilie)• USG – nuchální translucence (Down)