Genetica delle malattie complesse

LA MALATTIA DI ALZHEIMER

Corso di Genetica Umana Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Torino

Alberto Piazza

• La probabilità statistica che un individuo La probabilità statistica che un individuo possa contrarre la sindrome è pari al possa contrarre la sindrome è pari al 20%20% : :

• il rischio di ricorrenza nei il rischio di ricorrenza nei casi di famiglie casi di famiglie con soggetti affetticon soggetti affetti è pari 50% è pari 50%

Caratteristiche generali della Caratteristiche generali della malattia (AD)malattia (AD)Descrizione clinicaDescrizione clinica

- si tratta di una delle più comuni forme - si tratta di una delle più comuni forme neurodegenerative, che inizia a manifestarsi neurodegenerative, che inizia a manifestarsi fenotipicamente prima con una fenotipicamente prima con una lieve lieve ma ma progressiva perdita di memoria per poi esordire progressiva perdita di memoria per poi esordire con una severa incapacità a ricordarecon una severa incapacità a ricordare..- oltre alla perdita di memoria, AD è oltre alla perdita di memoria, AD è caratterizzato da caratterizzato da demenza progressivademenza progressiva associata ad atrofia corticale cerebrale, associata ad atrofia corticale cerebrale, formazione di placche b amiloidi extracellulari e formazione di placche b amiloidi extracellulari e fusi neurofibrillari intraneuronali.fusi neurofibrillari intraneuronali. - altri sintomi comuni sono confusione mentale, - altri sintomi comuni sono confusione mentale, mancanza di giudizio, disturbi nel linguaggio, mancanza di giudizio, disturbi nel linguaggio, stati di agitazione e persino allucinazioni... sono stati di agitazione e persino allucinazioni... sono individui non più autosufficientiindividui non più autosufficienti

Categorie della malattia di AlzheimerCategorie della malattia di Alzheimer

TypeType Proportion of all ADProportion of all AD

SporadicSporadic 75%75%

Associated with Down syndromeAssociated with Down syndrome < 1%< 1%

Familial Familial • Late onset familial AD (AD2)Late onset familial AD (AD2)• Early onset familial AD (AD3,AD1, e AD4)Early onset familial AD (AD3,AD1, e AD4)

25%25%

- 15-25%- 15-25%

- < 5%- < 5%

  Late-onset Familial Alzheimer Late-onset Familial Alzheimer Disease: Molecular GeneticsDisease: Molecular Genetics

Disease Disease NameName

Proportion Proportion of all ADof all AD

Gene Gene SymbolSymbol LocusLocus

Normal Normal Gene Gene

ProductProduct

Test Test AvailabilityAvailability

AD2AD2 15-25%15-25%ApoEApoE (risk (risk

factor)factor)19q1319q13

ApolipoApolipo

protein protein EE

ClinicalClinical

Disease Name

Proportion of EOFAD

Gene Symbol

LocusNormal Gene

ProductTesting

AD3 20-70% (?) PSEN1 14q24 Presenilin 1 Clinical

AD1 10-15% (?) APP21q21.3

-q22

Amyloid precursor

proteinResearch

AD4Rare

(< 5%?)PSEN2

1q31-q42

Presenilin 2 Clinical

Early-Onset Familial Alzheimer Disease (EOFAD): <5% (?)

Molecular Genetics

Geni coinvoltiGeni coinvoltiPSEN1 (AD3)PSEN1 (AD3)

locus: 14q24locus: 14q24

Varianti alleliche normali:Varianti alleliche normali:

Il gene PSEN1 noto anche come s182 (Sherrington et Il gene PSEN1 noto anche come s182 (Sherrington et al., 1995) è composto da 10 esoni numerati da 3 a 12 al., 1995) è composto da 10 esoni numerati da 3 a 12 e codifichi per una proteina per 467 r.a.a..e codifichi per una proteina per 467 r.a.a..Gli esoni 8 ed una parte dell’esone 3 a livello di Gli esoni 8 ed una parte dell’esone 3 a livello di trascritto sono sottoposti a fenomeni di splicing trascritto sono sottoposti a fenomeni di splicing alternativo, cosicché si presuppone l’esistenza di alternativo, cosicché si presuppone l’esistenza di isoforme più corte per una stessa proteina.isoforme più corte per una stessa proteina.Inoltre si suppone che particolari fenomeni di splicing Inoltre si suppone che particolari fenomeni di splicing possano introdurre un ulteriore esone fra quelli già possano introdurre un ulteriore esone fra quelli già noti come 10 e 11.noti come 10 e 11.PSEN1 e PSEN2 sono geni altamente omologhiPSEN1 e PSEN2 sono geni altamente omologhi.

Prodotto Prodotto normale: normale: presenilina 1 presenilina 1 (467 r.a.a.)(467 r.a.a.)

- La proteina - La proteina presenta 7-10 presenta 7-10 domini domini transmembrana transmembrana idrofobici idrofobici (probabilmente (probabilmente 8), N e C-8), N e C-terminali rivolti terminali rivolti verso il verso il citoplasma e citoplasma e piccoli loop piccoli loop rivolti verso il rivolti verso il lumen del RE e lumen del RE e dell’apparato dell’apparato del Golgi.del Golgi.

E’ omologa alla presenilina 2:E’ omologa alla presenilina 2:differiscono principalmente per due loop a differiscono principalmente per due loop a carattere idrofilico, l’uno sistemato all’N carattere idrofilico, l’uno sistemato all’N terminale, l’altro nel dominio citosolico fra il VI terminale, l’altro nel dominio citosolico fra il VI e VII dominio transmembrana (Doan et al e VII dominio transmembrana (Doan et al 1996, Li & Greenwald et al 1996). Questo 1996, Li & Greenwald et al 1996). Questo dominio citosolico contiene un sito di dominio citosolico contiene un sito di restrizione proteolitico (Podlisny et al 1997).restrizione proteolitico (Podlisny et al 1997).

Correlazioni fra genotipo mutato e Correlazioni fra genotipo mutato e fenotipofenotipo

gene PSEN1 (AD1):gene PSEN1 (AD1):

Prodotto genico alterato: ignoto!Prodotto genico alterato: ignoto!

Più di 40 mutazioni per EOFAD sono state descritte in Più di 40 mutazioni per EOFAD sono state descritte in più di 50 famiglie: tutte le mutazioni sono missense più di 50 famiglie: tutte le mutazioni sono missense eccetto eccetto unauna..Si tratta dell’eliminazione di un sito di splicing dove Si tratta dell’eliminazione di un sito di splicing dove l’esone 9 è perduto, ma l’ORF rimane inalterata e la l’esone 9 è perduto, ma l’ORF rimane inalterata e la proteina si suppone più corta di 29 r.a.a..proteina si suppone più corta di 29 r.a.a..In ultima analisi, 9 mutazioni si riscontrano nel dominio In ultima analisi, 9 mutazioni si riscontrano nel dominio citosolico fra i domini 6 e 7, le altre negli altri domini citosolico fra i domini 6 e 7, le altre negli altri domini idrofobici e a livello delle regioni di confine fra i domini idrofobici e a livello delle regioni di confine fra i domini idrofobici-idrofilici, specie nel dominio transmembrana idrofobici-idrofilici, specie nel dominio transmembrana 2.2.

• mutazione mutazione Leu113ProLeu113Pro: demenza : demenza frontotemporale con cambiamenti nel frontotemporale con cambiamenti nel comportamento e nella personalità oltre a comportamento e nella personalità oltre a differenze riscontrate in tema di età di differenze riscontrate in tema di età di insorgenza e durata di vita (Raux et al., 2000).insorgenza e durata di vita (Raux et al., 2000).

• mutazione mutazione Leu392ProLeu392Pro: sintomi di natura : sintomi di natura psichiatrica riscontrata in una famiglia (Tedde psichiatrica riscontrata in una famiglia (Tedde et al., 2000).et al., 2000).

• delezione dell’esone 9delezione dell’esone 9: precoce paraparesi : precoce paraparesi spastica (incapacità di muoversi) (CrooK et al. spastica (incapacità di muoversi) (CrooK et al. 1998, Verkkoniemi et al., 2000). 1998, Verkkoniemi et al., 2000).

• formazione di placche amiloidi, fusi formazione di placche amiloidi, fusi neurofibrillari e caratteri neuropatologici neurofibrillari e caratteri neuropatologici vanno associati a numerose mutazioni nel gene vanno associati a numerose mutazioni nel gene in questione (Gomez-Isla et al., 1999).in questione (Gomez-Isla et al., 1999).

PSEN2 (AD4)PSEN2 (AD4)locus: 1q31-q42locus: 1q31-q42

variante allelica normalevariante allelica normale::

Come già detto tale gene è altamente omologo Come già detto tale gene è altamente omologo rispetto a PSEN 1. E’ costituito da 12 esoni, di cui 10 rispetto a PSEN 1. E’ costituito da 12 esoni, di cui 10 codificanti mentre i primi due codificano per il 5’ codificanti mentre i primi due codificano per il 5’ UTR (Levy-Lahad et al 1996).UTR (Levy-Lahad et al 1996).

prodotto normale: presenilina 2prodotto normale: presenilina 2 (448 r.a.a.) (448 r.a.a.)

- sembra che codifichi per una proteina di 448 r.a.a. - sembra che codifichi per una proteina di 448 r.a.a. e presenti 8 domini transmembranari.e presenti 8 domini transmembranari.- differisce da PSEN 1 per l’N terminale ed il dominio - differisce da PSEN 1 per l’N terminale ed il dominio citosolico sistemato fra i domini transmembranari 6 citosolico sistemato fra i domini transmembranari 6 e 7.e 7.

Correlazioni fra genotipo mutato e Correlazioni fra genotipo mutato e fenotipofenotipo

gene: PSEN 2 (AD4)gene: PSEN 2 (AD4)

Prodotto genico alterato: Prodotto genico alterato: ignoto!ignoto!

Sono state descritte solo due tipi di mutazione per la Sono state descritte solo due tipi di mutazione per la forma EOFAD ed interessano un range poco definito di forma EOFAD ed interessano un range poco definito di età di insorgenza (40-75 anni):età di insorgenza (40-75 anni):

• una mutazione è stata riscontrata in molte famiglie una mutazione è stata riscontrata in molte famiglie Volga German (origine: Europa Orientale) a conferma Volga German (origine: Europa Orientale) a conferma dell’effetto fondatore in quella popolazione:dell’effetto fondatore in quella popolazione:

Asn141Ile Asn141Ile (Levy-Lahad et al 1995)(Levy-Lahad et al 1995)

• L’altra mutazione riguarda una famiglia italiana:L’altra mutazione riguarda una famiglia italiana:

Met239ValMet239Val (Rogaev et al (Rogaev et al 1995)1995)

- Beyer et al 1998, Cruts et al 1998 riportano altre Beyer et al 1998, Cruts et al 1998 riportano altre due possibili mutazioni responsabili.due possibili mutazioni responsabili.

- mutazioni nei domini transmembra 2,4 e 6 non - mutazioni nei domini transmembra 2,4 e 6 non solo in PSEN1 ma anche in PSEN2 comportano solo in PSEN1 ma anche in PSEN2 comportano differenze in tema di età di insorgenza e di durata differenze in tema di età di insorgenza e di durata di vita (Lippa et al., 2000).di vita (Lippa et al., 2000).

APP (AD1) Proteina Precursore per APP (AD1) Proteina Precursore per peptidi Amiloidipeptidi Amiloidi

locus: 21q21.3-q22locus: 21q21.3-q22

Variante allelica normale:Variante allelica normale:

Il gene presenta 19 esoni e codifica per una proteina Il gene presenta 19 esoni e codifica per una proteina precursore di peptidi precursore di peptidi ββ--amiloidi (APP).amiloidi (APP).

Prodotto normaleProdotto normale: proteina A4 amiloide AD (APP) : proteina A4 amiloide AD (APP) (695/751/770 r.a.a.)(695/751/770 r.a.a.)

Prodotto genico alterato: Prodotto genico alterato: ignoto!ignoto!

Prodotto normaleProdotto normale: Proteina A4 amiloide AD (APP) : Proteina A4 amiloide AD (APP) (695/751/770 r.a.a.)(695/751/770 r.a.a.)

- APP è sintetizzata nel - APP è sintetizzata nel RE e nell’apparato del RE e nell’apparato del Golgi, dalla quale la Golgi, dalla quale la molecola di membrana molecola di membrana si dirige verso la si dirige verso la superficie cellulare per superficie cellulare per poi essere poi essere reinternalizzata per reinternalizzata per endocitosi.endocitosi.- Si suppone che - Si suppone che interagisca con le interagisca con le PSEN1, ritenute come PSEN1, ritenute come le probabili le probabili responsabili del responsabili del traffico della molecola traffico della molecola oppure della sua oppure della sua associazione con associazione con proteasi, note come proteasi, note come αα, , ββ, e , e γγ..

Intracellular pathway implicated in pathogenesis of AD Intracellular pathway implicated in pathogenesis of AD involves the metabolism of APPinvolves the metabolism of APP

Number of

families Mean age of Onset

Mutation Reference

1 Gly 692 Ala Hendriks et al., 1992

2 55 Lys 670 Asn Met 671 Leu

Mullan et al., 1992

Ile 716 Val Hutton and Hardy 1997 2 Val 717 Ile Naruse et al., 1991 1 Val 717 Ile Yoshioka et al., 1991 1 43 Val 717 Phe Murrell et al., 1991 1 Val 717 Gly Chartier-Harlin., et al 1991b 2 54 Val 717 Ile Goate et al., 1991 1 Val 717 Ile Fidani et al., 1992 1 48 Val 717 Ile Karlinsky et al., 1992 1 Val 717 Ile Yoshizawa et al., 1993 2 54 Val 717 Ile Sorbi et al., 1993 1 Val 717 Ile Sorbi et al., 1995 1 49 Val 717 Ile Brooks et al., 1995 1 55 Val 717 Ile Matsumura et al., 1996 3 Val 717 Ile Campion et al., 1996

APP mutations associated with ADAPP mutations associated with AD

ApoE (AD2 e AD1?)ApoE (AD2 e AD1?)

locus: 19q13locus: 19q13

Varianti alleliche normali:Varianti alleliche normali:

Il gene presenta quattro esoni e codifica per una Il gene presenta quattro esoni e codifica per una proteina di 299 r.a.a.. Presenta tre forme alleliche: proteina di 299 r.a.a.. Presenta tre forme alleliche: e2, e3 ed e4.e2, e3 ed e4.

Prodotto normaleProdotto normale: ApoE (299 r.a.a.): ApoE (299 r.a.a.)

E’ espressa in quasi ogni tessuto (SNC compreso) e E’ espressa in quasi ogni tessuto (SNC compreso) e principalmente nel fegato.principalmente nel fegato.Strutturalmente presenta un Strutturalmente presenta un lipid binding domainlipid binding domain al al C-term ed un C-term ed un receptor binding domainreceptor binding domain all’N-term. all’N-term. Ciò conferisce ad essa la capacità di trasportare i Ciò conferisce ad essa la capacità di trasportare i lipidi, renderli solubili nel sangue ed internalizzarli a lipidi, renderli solubili nel sangue ed internalizzarli a livello cellulare.livello cellulare.

Le funzioni di APOE nel cervello non sono state ancora Le funzioni di APOE nel cervello non sono state ancora ben identificate, ma sono emerse alcune ipotesi…ben identificate, ma sono emerse alcune ipotesi…

La presenza dell’isoforma ApoE e4 all’interno del neurone, La presenza dell’isoforma ApoE e4 all’interno del neurone, causerebbe la fuga della causerebbe la fuga della tau proteintau protein dal dominio protettivo di ApoE dal dominio protettivo di ApoE e4 e la sua successiva omodimerizzazione in filamenti elicoidali e4 e la sua successiva omodimerizzazione in filamenti elicoidali appaiati (PHF) e a seguito del loro accumulo, la formazione di fusi appaiati (PHF) e a seguito del loro accumulo, la formazione di fusi neurofibrillari intracellularineurofibrillari intracellulari

ApoE (AD2 e AD1?)ApoE (AD2 e AD1?)

locus: 19q13locus: 19q13

ApoE E2: NH2--------Cys112-----Cys158-------COOH ApoE E3: NH2--------Cys112-----Arg158-------COOH ApoE E4: NH2--------Arg112-----Arg158-------COOH

Polimorfismo nell’ ApoEPolimorfismo nell’ ApoE

(Wild type)

In sintesi, esistono due ipotesi principali:In sintesi, esistono due ipotesi principali:

(a) Amyloid hypothesis:(a) Amyloid hypothesis:

Amyloid precursor protein (APP)Amyloid precursor protein (APP)

-amyloid-amyloid

Amyloid plaquesAmyloid plaques

Nerve cell deathNerve cell death

DementiaDementia

Tau proteinTau protein

Neurofibrillary tanglesNeurofibrillary tangles

(b) Tau protein hypothesis: sono fenomeni indipendenti!hypothesis: sono fenomeni indipendenti!

Amyloid Amyloid PrecursorPrecursor

protein (APP)protein (APP)

-amyloid-amyloid

Amyloid plaquesAmyloid plaques

Nerve cellNerve cell deathdeath

DementiaDementia

Tau proteinTau protein

Neurofibrillary tanglesNeurofibrillary tangles

Causal linkPredicted link to AD

DiagnosiDiagnosi

Per stabilire un sottotipo specifico di FAD per un dato Per stabilire un sottotipo specifico di FAD per un dato paziente in genere sono necessari dettagliate paziente in genere sono necessari dettagliate storie storie familiarifamiliari e e l’impiego di test genetici molecolaril’impiego di test genetici molecolari..

Storia familiareStoria familiare

Sono richieste almeno la storia familiare di almeno tre Sono richieste almeno la storia familiare di almeno tre generazioni in particolare la storia degli individui generazioni in particolare la storia degli individui affetti (discriminante: età dell’insorgenza).affetti (discriminante: età dell’insorgenza).

LOFAD: dopo 65 anniLOFAD: dopo 65 anniEOFAD: prima dei 65 anniEOFAD: prima dei 65 anni

Tutti con molteplici casi di Tutti con molteplici casi di AD familiariAD familiari

LOFAD (AD2)LOFAD (AD2)(ApoE)(ApoE)

Risulta ben documentata l’associazione fra Late-onset Risulta ben documentata l’associazione fra Late-onset Familial AD (AD2) e l’allele Familial AD (AD2) e l’allele e4e4 di di ApoE, che presenta ApoE, che presenta un grado di associazione piuttosto elevato, ma sotto il un grado di associazione piuttosto elevato, ma sotto il profilo diagnostico e di stima del rischio ancor oggi i profilo diagnostico e di stima del rischio ancor oggi i test sono poco attendibili (Roses 1995):test sono poco attendibili (Roses 1995):

- in generale si può dire che il grado di associazione - in generale si può dire che il grado di associazione fra ApoE fra ApoE e4 e4 e AD è particolarmente elevato quando il e AD è particolarmente elevato quando il soggetto affetto presenta casi di demenza nella storia soggetto affetto presenta casi di demenza nella storia familiare, ma conoscere il genotipo di Apo E di un familiare, ma conoscere il genotipo di Apo E di un soggetto è un dato di indicativo, ma soggetto è un dato di indicativo, ma nonnon predittivo e predittivo e perciò perciò nonnon permette ancora di formulare diagnosi ed permette ancora di formulare diagnosi ed elaborare forme di prevenzione: elaborare forme di prevenzione:

la forma allelica e4 e genotipica e4/e4 la forma allelica e4 e genotipica e4/e4 non sononon sono una una condizione necessaria e sufficiente affinché insorga condizione necessaria e sufficiente affinché insorga

AD!AD!

Percent of ApoE Genotypes in Percent of ApoE Genotypes in  Controls and Patients with AD 2Controls and Patients with AD 2

ApoEApoE GenotypeGenotype

Normal ControlsNormal Controls (n = 304)(n = 304)

All Patients All Patients with ADwith AD (n = 233)(n = 233)

Patients with AD Patients with AD and Positiveand Positive

Family History of Family History of Dementia (n = 85)Dementia (n = 85)

2/22/2 1.3%1.3% 0%0% 0%0%

2/32/3 12.5%12.5% 3.4%3.4% 3.5%3.5%

2/42/4 4.9%4.9% 4.3%4.3% 8.2%8.2%

3/33/3 59.9%59.9% 38.2%38.2% 23.5%23.5%

3/43/4 20.7%20.7% 41.2%41.2% 45.9%45.9%

4/44/4 0.7%0.7% 12.9%12.9% 18.8%18.8%

0

10

20

30

40

50

60

e2/e2 e2/e3 e2/e4 e3/e3 e3/e4 e4/e4

controlli(n=304)

AD (n=233)

LOFAD (n=85)

Percent of ApoE Genotypes in  Controls and Patients with AD

2

Il più alto livello di associazione fra l’allele e4 e AD è il Il più alto livello di associazione fra l’allele e4 e AD è il genotipo e4/e4:genotipo e4/e4:in termini di in termini di frequenza genotipica e4/e4frequenza genotipica e4/e4 è presente in è presente in circa 1% della popolazione normale e circa il 19% della circa 1% della popolazione normale e circa il 19% della popolazione con AD familiare.popolazione con AD familiare.In termini invece di In termini invece di frequenza allelicafrequenza allelica, si parla del 36% in , si parla del 36% in AD sporadici, 46% in AD2 (LOFAD) e 14% in soggetti AD sporadici, 46% in AD2 (LOFAD) e 14% in soggetti sani.sani.In soggetti con diagnosi clinica per AD, la probabilità che In soggetti con diagnosi clinica per AD, la probabilità che la diagnosi sia corretta cresce del 97% in presenza del la diagnosi sia corretta cresce del 97% in presenza del genotipo ApoE e4/e4.genotipo ApoE e4/e4.

Ma ciò che conta è che Ma ciò che conta è che soggetti affetti non presentino l’allele e4 e che l’allele e2 non si annovera come causa di insorgenza per AD per soggetti non facilmente classificabili come affetti da AD..

per questo motivo, test eseguiti su ApoE risultano per questo motivo, test eseguiti su ApoE risultano poco specifici!poco specifici!Si tratta solo di dati indicativi insufficienti per Si tratta solo di dati indicativi insufficienti per formulare diagnosi!formulare diagnosi!

ApoE allele frequencies in ApoE allele frequencies in Controls and Patient with ADControls and Patient with AD

ApoEApoE AlleleAllele

Normal Normal ControlsControls (n=304)(n=304)

All Patients All Patients with ADwith AD (n=233)(n=233)

Patients with AD Patients with AD and Positiveand Positive

Family History of Family History of Dementia (n=85)Dementia (n=85)

22 9.0%9.0% 3.9%3.9% 5.9%5.9%

33 76.5%76.5% 60.5%60.5% 48.2%48.2%

44 13.7%13.7% 35.6%35.6% 45.9%45.9%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

2 3 4

controlli (n=304)AD (n=233)FAD (n=85)

ApoE Allele Frequencies in Controls and Patient with AD

EOFADEOFAD

AD3AD3: sono disponibili test genetici molecolari ma sono : sono disponibili test genetici molecolari ma sono anch’essi insufficienti nel predire l’età di insorgenza, la anch’essi insufficienti nel predire l’età di insorgenza, la gravità e la velocità di progressione della sindrome in gravità e la velocità di progressione della sindrome in soggetti asintomatici.soggetti asintomatici.I test clinici per le mutazioni in PSEN 1 mettono in I test clinici per le mutazioni in PSEN 1 mettono in evidenza che il 20-70 % dei soggetti affetti da EOFAD evidenza che il 20-70 % dei soggetti affetti da EOFAD presentano come sottotipo AD3. presentano come sottotipo AD3.

AD1AD1: il test relativo non è preditivo e ricopre il 10-15 % : il test relativo non è preditivo e ricopre il 10-15 % dei casi di EOFAD (Campion et al 1999).dei casi di EOFAD (Campion et al 1999).L’allele e4 ApoE potrebbe esservi associato.L’allele e4 ApoE potrebbe esservi associato.

AD4:AD4: il test relativo non è preditivo e ricopre meno del il test relativo non è preditivo e ricopre meno del 5% dei FAD. Infatti è stato rilevato solo in poche 5% dei FAD. Infatti è stato rilevato solo in poche famiglie molte delle quali sono tedesche originarie del famiglie molte delle quali sono tedesche originarie del Volga (Volga German ancestry), altre residenti Volga (Volga German ancestry), altre residenti attualmente in U.S. (Bird et al 1988), due di origine attualmente in U.S. (Bird et al 1988), due di origine italiana (Rogaev et al 1995, Finckh et al 2000) ed un italiana (Rogaev et al 1995, Finckh et al 2000) ed un solo paziente spagnolo (Beyer et al 1998).solo paziente spagnolo (Beyer et al 1998).

Stime sul rischio di incidenzaStime sul rischio di incidenza

AD sporadicoAD sporadico

Rischio globale di contrarre la sindrome nell’arco di Rischio globale di contrarre la sindrome nell’arco di una vita è pari al 10-20% perciò si può dire che AD è una vita è pari al 10-20% perciò si può dire che AD è una sindrome piuttosto diffusa.una sindrome piuttosto diffusa.

Mentre sussiste una stretta associazione tra AD e Mentre sussiste una stretta associazione tra AD e l’allele e4 ApoE, la genotipizzazione di ApoE non è l’allele e4 ApoE, la genotipizzazione di ApoE non è utile per predire AD in soggetti privi di sintomi.utile per predire AD in soggetti privi di sintomi.Si parla di un elevato rischio in donne che sono Si parla di un elevato rischio in donne che sono omozigoti per il suddetto allele (Breitener et al 1999).omozigoti per il suddetto allele (Breitener et al 1999).

AD e sindrome di DownAD e sindrome di Down

I membri di una famiglia con individuo Down non I membri di una famiglia con individuo Down non hanno un aumento del rischio di insorgenza.hanno un aumento del rischio di insorgenza.

LOFAD (AD2)LOFAD (AD2)

Come già detto, riguarda le famiglie con storie Come già detto, riguarda le famiglie con storie importanti e la cui insorgenza risale ad un’età importanti e la cui insorgenza risale ad un’età superiore ai 65-70 anni.superiore ai 65-70 anni.Il fatto di avere due o più soggetti affetti in famiglia fa Il fatto di avere due o più soggetti affetti in famiglia fa accrescere di molto il rischio rispetto ai casi di AD accrescere di molto il rischio rispetto ai casi di AD sporadici, anche se la grandezza del suddetto aumento sporadici, anche se la grandezza del suddetto aumento non è ancora quantificabile. Indicativamente:non è ancora quantificabile. Indicativamente:Heston et al 1981 riportano i casi di soggetti che hanno Heston et al 1981 riportano i casi di soggetti che hanno un fratello con insorgenza ad un’età minore dei 70 anni un fratello con insorgenza ad un’età minore dei 70 anni e uno dei due genitori affetti: il rischio di incidenza è e uno dei due genitori affetti: il rischio di incidenza è pari al 35-45%.pari al 35-45%.Bird et al. affermano che il fatto di avere entrambi Bird et al. affermano che il fatto di avere entrambi genitori affetti implichi un rilevante aumento del genitori affetti implichi un rilevante aumento del rischio di incidenza.rischio di incidenza.

EOFAD (AD3,AD1 e AD4)EOFAD (AD3,AD1 e AD4)

Riguarda in genere i casi di soggetti la cui insorgenza Riguarda in genere i casi di soggetti la cui insorgenza avviene in età giovanile e che presentano almeno un avviene in età giovanile e che presentano almeno un genitore o un parente affetto. genitore o un parente affetto. Esistono anche casi di EOFAD apparentemente Esistono anche casi di EOFAD apparentemente sporadici o meglio casi in cui ci siano casi precedenti sporadici o meglio casi in cui ci siano casi precedenti al probando (motivi vari: decesso prematuro, al probando (motivi vari: decesso prematuro, adozione, diagnosi errate,…oppure semplicemente adozione, diagnosi errate,…oppure semplicemente una mutazione senza precedenti).una mutazione senza precedenti).

Il rischio di incidenza per i fratelli del probando Il rischio di incidenza per i fratelli del probando dipende dallo stato genetico dei loro genitori. Se uno dipende dallo stato genetico dei loro genitori. Se uno dei genitori del probando presenta un allele mutato, il dei genitori del probando presenta un allele mutato, il probabilità per i fratelli e per i figli del probando è pari probabilità per i fratelli e per i figli del probando è pari al 50%.al 50%.

E’ comune opinione che il test per l’ApoE non E’ comune opinione che il test per l’ApoE non dovrebbe essere preso in considerazione come dovrebbe essere preso in considerazione come strumento predittivo per soggetti asintomatici.strumento predittivo per soggetti asintomatici.Infatti, un individuo asintomatico che presenti un Infatti, un individuo asintomatico che presenti un genotipo e4/e4 ApoE dovrebbe avere un rischio di genotipo e4/e4 ApoE dovrebbe avere un rischio di incidenza globale pari al 30% (Breitner et al 1996): incidenza globale pari al 30% (Breitner et al 1996): dal punto di vista clinico tale rischio non è molto utile.dal punto di vista clinico tale rischio non è molto utile.Il rischio infatti dipende anche dal sesso del soggetto:Il rischio infatti dipende anche dal sesso del soggetto:

- Breitner et al. affermano che una donna con genotipo - Breitner et al. affermano che una donna con genotipo e4/e4 ApoE ha il 45% di probabilità di sviluppare AD e4/e4 ApoE ha il 45% di probabilità di sviluppare AD dai 73 anni in poi, mentre nel caso di un uomo la dai 73 anni in poi, mentre nel caso di un uomo la probabilità scende al 25%.probabilità scende al 25%.- considerando il fatto che un individuo sia in uno stato - considerando il fatto che un individuo sia in uno stato di eterozigosi, il rischio decresce e l’età di insorgenza di eterozigosi, il rischio decresce e l’età di insorgenza possibile si aggira intorno agli 87 anni.possibile si aggira intorno agli 87 anni.- l’assenza dell’allele e4 scosta l’età di insorgenza - l’assenza dell’allele e4 scosta l’età di insorgenza intorno ai 95 anni facendo decrescere ulteriormente il intorno ai 95 anni facendo decrescere ulteriormente il rischio.rischio.

ConclusioniConclusioni• I progressi compiuti nel settore della genetica

medica e molecolare si stanno ovviamente trasferendo nella pratica clinica.

• Nelle forme famigliari, che si trasmettono con modalità autosomica dominante, il rischio di ricorrenza della malattia è pari al 50%.

• Questo rischio può essere modificato se si riesce ad identificare nella famiglia la mutazione responsabile di malattia.