Dra. Tatiana Pardo GoveaUnidad de Genética Médica

República Bolivariana de VenezuelaUniversidad del Zulia

División de Estudios para GraduadosPostgrado de Pediatría

Maracaibo, 13 de junio de 2006.

CANCER

PRINCIPALES PROBLEMAS DE SALUD

AFECTA A + DE 1/3 DE LA POBLACION

20% DE TODAS LAS MUERTES

CADA SER HUMANO POSEE UN SOFISTICADO

PROGRAMA

CONTROLA EL CRECIMIENTOY DIFERENCIACION CELULAR

CUANDO SE PRODUCENALTERACIONES

CANCER

ES UNA MASA ANORMAL DE TEJIDO CUYOCRECIMIENTO EXCEDE AL DEL TEJIDO NORMALY QUE ADEMÁS ESTE CRECIMIENTO CARECE DEFINALIDAD.

CRECMIENTO INCONTROLADO

DAÑO A NIVEL GENETICO

HEREDADO ADQUIRIDO

EXPANSIONCLONAL

GENES PRINCIPALES

ONCOGENES G. SUPRESORES T.

GENES CUYA MAYOR ACTIVIDAD OCURREEN VIDA EMBRIONARIA, POSTERIOR AL NACIMIENTO LA MAYORIA SE INACTIVA.CUANDO SE PRODUCEN MUTACIONES SETRANSFORMAN EN ONCOGENES

CUANDO UNA COPIA MUTADA DEL GEN, CONFIERE A LA CELULA CAPACIDAD DE CRECIMIENTO Y PROLIFERACIÓN EN PRESENCIA DE UNA COPIA NORMAL.

GENES RECESIVOS RESPONSABLES DE APLICAR FRENOS A LA PROLIFERACIÓN CELULAR ( No son genes que impiden el desarrollo tumoral).

*NECESITA INACTIVAR SUS DOS ALELOS PARA SUPRIMIRSU ACTIVIDAD.

PRO-O GST

MUTACIONESCARC. EXOGENOS

IMBALANCEGENETICO

CANCER

CRECIMIENTOREGULADO

1ER ONCOGEN

Phayton Rous

RETROVIRUS (SARCOMA DE ROUS)

Identificados

100 ONCOGENES

PROTEINAS DE FACTORES DEMEMBRANA TRANSCRIPCION

IMITAR FACTORES DE CRECIMIENTO: EJ: Onc. Sis – cadena β factor de crec. Plaquetas erb B2 - forma truncada del fact de crec. Epid.

IMITAN RECEPTORES DE FACTORES DE CREC. Muchos oncogenes codifican protéinas con act. Tirosina quinasa Ej: c-erb-B Fact. Crec. Epiderm.

INTERFIEREN CON LA VIA DE TRANSDUCCION DE SEÑALES DE MEMBRANA CEL. - NUCLEO EJ. H-ras, K-ras actividad de GTPasa

FACTORES DE TRANSCRIPCION (NUCLEO) EJ. N-myc – Proteina de unión a DNA. Fos, jun fact. Específicos de transcripción

• CUANTITATIVO: Aumento en la cantidad absoluta del producto del proto-oncogén o por su producción en algún tipo de célula inapropiada.

•CUALITATIVO: Cambios en la secuencia nucleotidica serían los responsables de adquirir nuevas propiedades

AMBOS MECANISMOS PROPONEN MUTACIONESGANADORAS DE FUNCIÓN

MODELO CUANTITATIVOMODELO CUANTITATIVO

•Mutagenesis Insercional: Consecuencia de la inserción de un virus oncogénico en el genoma de la célula, cerca de un proto-oncogén. Ej. Oncogén c-myc - Linfoma de Burkitt - Epstein Barr

•Amplificación del gen: Producción de multiples copias de un gen - aumentar el Nº de copias de un oncogén. Se identifican por la presencia de Crom. Dim. Dobles ó regiones homogeneamente teñidas. Aparecen en 10% de tumores – en etapas tardías. Ej: Oncogén n-myc - 30% de neuroblastomas - mal pron.

MODELO CUALTITATIVOMODELO CUALTITATIVO

3. Mutaciones en la secuencia que codifica:Sustitución de un nucleotido por otro en laCadena polipeptidica.Ej: Familia oncogenes ras

2. Translocaciones cromosómicas:Capaces de desencadenar genes quimericosNoveles con función bioquimica alterada.Ej: t(9;22) Ph. En L.M.C.

IDENTIFICADOS COMO GENES TRANSF. DE VIRUS

FORMAS ACTIVADAS DE UN GEN CELULAR

DOMINANTES A NIVEL CELULAR (Una mutación)

MUTACIONES SOMATICAS Y NO SE HEREDAN REGULADORES POSITIVOS DEL CRECIMIENTO CELULAR.

Existencia Sugerida por: Harris y col decada 60

CELULAS HIBRIDAS SOMATICAS

Células tumorales No tumorales

CELULAS NO TUMORALES

Formadas por

LA CARCINOGENESIS RESULTA DE LA PERDIDA DE LA FUNCION DEL GEN

SE NECESITAN 2 COPIAS MUTADAS DEL GEN

MOLECULAS DE LA SUPERFICIE CELULAR.Impiden la trasmisión de señales negativas responsableDe fenomenos como la inhibición de contactos. Ej. DCC

MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSDUCCION DE SEÑALES:

Baja regulación de las señales procedentes de los factoresde crecimiento. Ej: NF1. Codifica protéina activadora deGTPasa al ras activo - actividad de GTPasa Hidrólisis de GTP - GDP finalizando la transducción de S.

MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSCRIPCION NUCLEAR.Todas las señales + ó – convergen en el nucleo

decisión

Divide o No

Ej. Gen Rb pRb Fosfoprotéina Regula elnuclear ciclo celular

Hipofosforilada (frena Go/G1) hiperfosforila: Pierde su actividad

REGULAN MUERTE CELULAR PROGRAMADA O APOPTOSIS.

Ej. Gen P53 Policia Molecular Propagacionde cel. Dañadas

Vida media corta No acción en el ciclo celular

Tipo salvaje acumula Células se detengan(agresion celular) + ADN Fase G1. (reparar)

GEN CROMOSOMA NEOPLASIA

APC 5q21-22 Poliposis Ade. FamiliarBRCAI 9q31 C. Mama y OvarioBRCAII 13q12-13 C. MamaCMAR/CAR 16q C. Mama y ProstataDCC 18q21 C. ColonP53 17p13.1 + de 50 tiposRB 13q14 Retinoblastoma, vejiga

Pulmon, mama.WT1 11p12 Tumor de WilmsNM23 17q21 Neuroblastoma, ColonNF1 17q11.2 Neurofibromatosis INF2 22q12 Neurofibromatosis IIBCNS 9q31 Meduloblastoma

Identificados como genes responsables de tumores humanos.

Recesivos a nivel celular

Casos esporádicos muestran mutación en linea germinal especialmente por deleción que produce perdida de heterocigosis.

Reguladores negativos del crecimiento celular

ADQUIRIDAS 90 - 95%

HEREDADAS 5 - 10%

-

GENES SUPRESORES DE TUMORES

MUTACIONES POCOCOMUNES

PROMUEVEN SOBRECRECIMIENTODE CELULAS NORMALES - LETALES

ABORTOSESPONTANEOS

CANCER CANCERESPORADICO HEREDITARIO

SINDROME DE LI-FRAUMENI

P53, BRCA, ETC

P 53

+ DE 50 TIPOSESPORADICOS

1. DOS O + MIEMBROS RELACIONADOS CON CANCER2. CANCER DIAGNOSTICADO < 50 AÑOS3. UN MISMO TIPO DE CANCER EN VARIOS MIEMBROS4. DIFERENTES TIPOS EN UN SOLO INDIVIDUO5. CANCER RARO EN MAS DE UN MIEMBRO DE LA FAMILIA.

HISTORIA FAMILIAR

PEQUEÑO TAMAÑOFAMILIA

PENETRACIONINCOMPLETA

MUTACION ESPONTANEA (ESPERMATOGENESIS) FAP - MEN 2

INCREMENTO DE PRUEBAS GENETICAS

RETMEN 2

BRCA 1BRCA2

< 100 MUT.SSCP

SECUENCIACION

SOCIEDAD AMERICANA DE ONCOLOGIA CLINICA

1. RIESGO RAZONABLE DE PORTAR MUTACIÓN < 10 %

2. INTERPRETAR ADECUADAMENTE LOS RESULTADOS

3. CONOCER EL MANEJO MEDICO ADECUADO

PRUEBAS GENETICAS

MANEJO MEDICOAPROPIADO

< SOBREVIDACIRUGIA PROFILACTICA

MEDICACION

MUTACIONESHPNCC

COLONOSCOPIACOLONOSCOPIA

MUJERESPREMENOPAUSICA

CA. ENDOMETRIALULTRASONIDO

MUTACIONES ENBRCAI Y BRCAII

MAMOGRAFIAANUAL O SEMESTRALANTES DE 35 AÑOS

MUTACIONESFAP

PROCTO-SIGMOIDOSCOPIA FLEXIBLE

MECANISMO DE LA CARCINOGENESIS

FactoresAmbientalesQuimicos, virus,etc

MUTACIONES EN EL GENOMA DE CEL. SOM.

Mutaciones Heredadas(F. Geneticos)

ACTIVACION DE ALTERACIONES DE GENES INACTIVACION DEONCOGENES QUE REGULAN APOPTOSIS G. SUP. DE TUMORES

EXPRESION DE PRODUCTOS ALTERADOS DE LOS GENESY PERDIDA DE PRODUCTOS GENICOS REGULADORES

NEOPLASIA MALIGNA

EXPANSION CLONAL

MUTACIONES ADICIONALES