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Genetica umana 03 – Malattie genetiche e genetica di popolazione 1

Genetica umana 03 – Malattie genetiche e genetica di popolazione

Malattie Mendeliane (Monogeniche o Monofattoriali)

Le Malattie Mendeliane, Monogeniche o Monofattoriali sono dovute solo a fattori genetici, cioè a mutazioni in geni specifici che sono necessarie e sufficienti a determinare il fenotipo clinico, non sono influenzate da fattori ambientali, per cui sono ad altissima penetranza ma a bassa prevalenza, cioè sono rare nella popolazione perché sono correlate solo a fattori genetici. Le malattie monogeniche sono classificate in:

malattie autosomiche dovute a mutazioni di geni localizzati sugli autosomi.

malattie legate all’X o Y dovute a mutazioni di geni localizzati sui cromosomi sessuali X o Y. Inoltre, sono distinte in malattie dominanti quando è sufficiente una sola copia del gene a determinare la malattia e malattie recessive quando sono necessarie entrambe le copie del gene, per cui gli schemi di ereditarietà mendeliana sono: eredità autosomica dominante AD, autosomica recessiva AR, eredità legata all’X recessiva (XR) o dominante (XD), eredità legata all’Y. Per cui i caratteri mendeliani, fisiologici o patologici, sono trasmessi all’interno di una famiglia secondo i modelli di trasmissione mendeliana che possono essere riconosciuti analizzando l’albero genealogico, partendo dall’anamnesi per valutare la storia clinica della persona che rappresenta il caso indice (probando), integrandola con quella dei suoi familiari. La costruzione di un albero genealogico avviene usando una serie di simboli standardizzati. E’ opportuno raccogliere i dati di almeno 3 generazioni: le persone che appartengono a una stessa generazione sono indicate mediante simboli disegnati in successione, sullo stesso piano orizzontale, in ordine di nascita. Le generazioni sono indicate con numeri romani, partendo dalla generazione più remota: ad esempio “I” indica la generazione dei nonni, “II” quella dei figli, “III” quella dei nipoti. I numeri arabi (1, 2, 3…) sono usati per indicare ogni persona appartenente a una specifica generazione e sono utilizzati in ordine progressivo procedendo da sinistra verso destra, ad esempio “II,1” indica la persona più anziana della seconda generazione. I rapporti genetici tra i consanguinei, cioè le persone geneticamente correlate, sono definiti dal grado di consanguineità:

consanguinei di I grado: genitori e figli.

consanguinei di II grado: nonni, zii rispetto ai nipoti, fratellastri e sorellastre.

consanguinei di III grado: primi cugini.

consanguinei di IV grado: primi cugini, che si trovano su generazioni sfalsate, l’uno rispetto all’altro.

consanguinei di V grado: secondi cugini.

Malattie Autosomiche Dominanti

Le malattie autosomiche dominanti (AD) si manifestano in seguito alla mutazione di un solo allele, mentre il cromosoma omologo porta l’allele normale. L’Albero Genealogico nelle famiglie affette da malattie AD presenta varie caratteristiche:

i caratteri AD in genere si esprimono in soggetti eterozigoti (Aa), portatori di un gene mutato.

la malattia può essere trasmessa dal padre o dalla madre ai figli M e F, mediante un meccanismo di trasmissione verticale.

il fenotipo di solito è presente in tutte le generazioni. Tra le malattie AD ce ne sono alcune relativamente comuni con frequenza compresa tra 1/500 e 1/1000 nati, come l’otosclerosi con sordità da irrigidimento della membrana timpanica, l’ipercolesterolemia familiare con deposito di colesterolo a livello della cornea, il rene policistico tipo adulto. Le altre malattie sono più rare: sindrome di Ehlers-Danlos, neurofibromatosi, distrofia miotonica, sclerosi tuberosa, corea di Huntington,


poliposi del colon, sindrome di MEN2, atassia spino-cerebellare AD, acondroplasia, sindrome di Marfan, osteogenesi imperfecta. Essendo malattie molto rare è difficile che si abbia il matrimonio tra 2 persone affette. La Valutazione delle malattie AD può essere difficoltosa in caso di:

Una nuova mutazione: può favorire l’espressione di un carattere o l’insorgenza di una malattia in una famiglia con anamnesi familiare negativa per quel carattere o patologia (esempio acondroplasia). Il soggetto che nasce con la nuova mutazione ha un rischio di trasmetterla al 50% dei figli. Le nuove mutazioni non sono prevedibili, anche se un potenziale fattore di rischio è l’età paterna avanzata poiché col passare degli anni aumenta il numero delle divisioni cellulari che precedono la meiosi nella spermatogenesi.

La penetranza ridotta o incompleta (minore 100%) indica che la malattia non si esprime in tutti gli individui che hanno ereditato il gene mutato (esempio polidattilia con dito sovrannumerario).

L’espressione variabile indica che la stessa malattia può manifestarsi con diversi gradi di severità in vari membri della stessa famiglia, dovuta a fattori non genetici, come età, sesso e ambiente, correlati a fattori genetici, come l’espressione di altri geni, eterogeneità delle mutazioni e mutazioni somatiche, come nel caso della neurofibromatosi di tipo 1 che si manifesta con macchie cutanee caffè-latte, neurofibromi, gliomi del nervo ottico, alterazioni scheletriche, noduli di Lisch sull’iride.

L’esordio tardivo, come nella corea di Huntington o nel rene poliscistico di tipo adulto (in cui c’è una buona probabilità che una persona clinicamente non affetta, appartenente alla famiglia, erediti il gene-malattia e che questo ancora non si sia espresso). Il rischio di sviluppare una malattia in un soggetto portatore si riduce man mano che l’età media di esordio della malattia avanza. Bisogna ricordare che molte malattie sono caratterizzate dal fenomeno dell’anticipazione tipico delle malattie da mutazioni dinamiche con espansione instabile delle triplette.

Malattie Autosomiche Recessive

Le Malattie Autosomiche Recessive AR si manifestano quando entrambi i cromosomi omologhi hanno una copia mutata del gene. L’Albero Genealogico nelle famiglie affette da malattie AR presenta varie caratteristiche:

i caratteri AR si esprimono solo negli omozigoti (aa).

i genitori sono eterozigoti (Aa) portatori o carrier sani, asintomatici della mutazione, indicati con simboli metà pieni e metà vuoti; la malattia può essere trasmessa ai figli M o F.

la trasmissione nella famiglia è orizzontale, cioè la malattia può colpire figli M e F della stessa famiglia e altri parenti della stessa generazione, ma non è presente nelle generazioni precedenti o successive (collaterali, ascendenti e discendenti).

Tra le malattie AR abbiamo: fibrosi cistica o mucoviscidosi, talassemia, sordità congenita, atrofia muscolare spinale, fenilchetonuria, mucopolisaccaridosi, albinismo oculo-cutaneo, atassia-teleangectasia. Il principale Fattore di Rischio per le malattie AR è rappresentato dal matrimonio tra consanguinei che sono piuttosto frequenti in vari paesi dell’Africa e Asia correlati a fattori culturali, religiosi e sociali. In questi casi i genitori possono condividere la stessa mutazione ereditata da un antenato comune (talassemia) con rischio pari al 30-50% per i consanguinei di I grado, come in caso di incesto padre-figlia o fratello-sorella, che scende


progressivamente fino a meno dell’1% per i consanguinei di V grado (secondi cugini). Se all’interno di una famiglia, in cui più persone sono affette da una malattia AR, si ripetono i matrimoni tra consanguinei, si può verificare una segregazione verticale della malattia e non orizzontale, per cui si parla di eredità quasi-dominante.

Malattie X-linked

Le Malattie Legate al Cromosoma X sono dovute a mutazioni in geni presenti sul cromosoma X e possono essere recessive (più frequenti) o dominanti. Nei maschi un gene mutato legato al cromosoma X è sempre di origine materna, cioè può essere trasmesso ai figli maschi solo dalla madre e si parla di trasmissione diaginica. I maschi sono detti emizigoti perché hanno solo 1 cromosoma X di origine materna che presenta pochi geni omologhi con il cromosoma Y, per cui in caso di mutazione di un gene localizzato sul cromosoma X, la sua funzione non può essere rimpiazzata da un gene omologo presente sul cromosoma Y, per cui la malattia si manifesterà indipendentemente dal fatto che il gene sia dominante o recessivo. Le femmine sono emizigoti naturali in seguito al meccanismo di inattivazione di un X, possono essere omozigoti o eterozigoti per il gene, avendo 2 cromosomi X, per cui il cromosoma X di origine paterna maschererà gli effetti del gene mutato del cromosoma X materno.

Malattie X-linked recessive

Le malattie X-linked recessive (XR) presentano varie caratteristiche:

l’incidenza della malattia è più alta nei soggetti di sesso maschile (emizigoti).

la malattia viene trasmessa al 50% dei figli maschi dalla madre eterozigote, portatrice sana del gene mutato, asintomatica, per cui si parla di trasmissione diaginica, cioè trasmissione per via F.

la malattia non può essere trasmessa da padre affetto a figlio maschio.

la trasmissione nella famiglia non è né verticale (AD) né orizzontale (AR) ma è diagonale, a zig-zag con interessamento di un numero più o meno elevato di M in generazioni diverse.

Tra le malattie XR abbiamo: distrofia muscolare di Duchenne, emofilia A e B da deficit dei fattori della coagulazione VIII e IX, sindrome X fragile, deficit di G6PD, daltonismo.

Malattie X-linked domianti

Le malattie X-linked dominanti (XD) sono rarissime e presentano varie caratteristiche:

colpisce entrambi i sessi, anche se le femmine sono più colpite dei maschi (2/1) ma nelle F il fenotipo clinico è più lieve e variabile rispetto ai maschi (grazie all’inattivazione del cromosoma X).

se il padre è affetto e la madre è sana, si hanno solo figlie femmine affette.

se la madre è affetta il 50% dei figli saranno affetti.

Tra le malattie XD abbiamo: rachitismo vitamina D-resistente, incontinentia pigmenti con alterazioni della pigmentazione cutanea, disturbi agli occhi, denti e neurologici.


Malattie Y-linked

Le Malattie Legate al Cromosoma Y sono dovute a mutazioni di geni presenti sul cromosoma Y per cui sono definite malattie olandriche perché possono essere trasmesse solo da padre affetto a figli M, a meno che non si tratti di una nuova mutazione (esempio orecchio peloso).

Malattie Non-Mendeliane

L’Ereditarietà non Mendeliana comprende l’ereditarietà mitocondriale, imprinting, disomia uniparentale, malattie da triplette, ereditarietà digenica.

Ereditarietà mitocondriale

L’Ereditarietà Mitocondriale viene definita matrilineare perché il genoma mitocondriale viene ereditato per via materna, cioè maschi e femmine ereditano i mitocondri tramite gli oociti materni, mentre i mitocondri non sono trasmessi dagli spermatozoi: durante la mitosi, i mitocondri, e quindi le molecole di mtDNA vengono distribuite in maniera casuale nelle 2 cellule figlie. Per cui le malattie mitocondriali possono essere ereditate solo da una madre affetta, mentre avremo figli sani se la mamma è sana e il papà malato. Si parla di omoplasmia quando le cellule presentano un solo tipo di mtDNA, cioè contengono molecole di mtDNA tutte uguali, sane o mutate, mentre si parla di eteroplasmia quando le cellule presentano una popolazione mista di molecole mtDNA, sane e mutate. Il tasso di mutazione del mtDNA è spiccato, 10 volte maggiore di quello nucleare, perchè:

il 93% del mtDNA è codificante.

il mtDNA è sottoposto costantemente ad una serie di danni ossidativi da parte dei radicali liberi dell’O2 derivanti dalla catena respiratoria, considerando che, rispetto a quello nucleare, il DNA mitocondriale non è protetto dagli istoni.

l’mtDNA subisce più cicli di replicazione rispetto a quello nucleare, durante la vita di un individuo, per cui è più soggetto ad errori che spesso risultano patogeni perché i sistemi di riparazione dell’mtDNA non sono molto efficienti (mutazioni puntiformi, delezioni).

Le malattie mitocondriali aumentano progressivamente con il passare dell’età, interessando i tessuti che sono maggiormente dipendenti dalla produzione di ATP, come la retina, cervello, miocardio e muscoli scheletrici (malattie neuromuscolari).

Malattie da imprinting

L’Imprinting Genomico è un meccanismo di regolazione dell’espressione genica che determina l’espressione differenziale di un gene in rapporto alla sua origine paterna o materna. In caso di imprinting paterno i geni attivi sono quelli di origine materna che vengono trasmessi mediante l’oogenesi, mentre in caso di imprinting materno i geni attivi sono quelli di origine paterna che vengono trasmessi mediante la spermatogenesi. L’imprinting si manifesta subito dopo la formazione dello zigote, non interessa tutti i geni umani ma circa 200 geni, soprattutto i geni che giocano un ruolo importante nel differenziamento e sviluppo, regolando la quantità di prodotti necessari per lo sviluppo embrio-fetale. Gli alleli sottoposti ad imprinting restano inattivi in tutte le cellule somatiche ma in alcuni tessuti e durante alcune fasi dello sviluppo possono essere riattivati. L’imprinting si deve ad una serie di modifiche epigenetiche cioè modifiche geniche ereditabili da cellula a cellula, senza variazioni della sequenza nucleotidica del gene perché non sono dovute a mutazioni, ma le modifiche epigenetiche sono dovute a reazioni di metilazione del DNA (dinucleotidi CpG) e acetilazione degli istoni che provocano un’inattivazione funzionale dell’allele di origine materna o paterna, durante la gametogenesi, mentre l’altro allele viene espresso nei tessuti, per cui si parla di espressione monoallelica e


viene trasmessa a tutte le cellule figlie dopo la divisione cellulare. In genere, i geni che hanno subito l’imprinting restano inattivi per diversi cicli di duplicazione, poi vengono riattivati nella gametogenesi successiva e si ha un nuovo imprinting che interessa altri geni di origine materna o paterna. L’imprinting è regolato da elementi di regolazione detti centri di imprinting (IC) che agiscono in cis anche a distanza dal sito di azione (PWS-IC, AS-IC). Le Malattie da Imprinting sono dovute a mutazioni dei centri dell’imprinting con mancata espressione dei geni di regolazione dell’imprinting sul cromosoma di origine materna o paterna. Tra le malattie da imprinting abbiamo la Sindrome di Prader-Willi e la Sindrome di Angelman. La Sindrome di Prader-Willi (PWS, 1/15.000) nel 70% dei casi è causata da una delezione prossimale del braccio lungo del cromosoma 15 di origine paterna con perdita della regione 15q11-q13, mentre la Sindrome di Angelman (AS, 1/20.000) nel 70% dei casi è causata sempre dalla stessa delezione ma sul cromosoma 15 di origine materna. La Sindrome di Prader-Willi si manifesta con obesità grave da iperfagia (alimentazione incontrollata), bassa statura, dimensioni ridotte delle mani e dei piedi, ipogonadismo e ritardo mentale, mentre la Sindrome di Angelman si manifesta con ritardo mentale e motorio, disturbi o assenza completa del linguaggio (afasia), tendenza a ridere all’improvviso, senza motivo. Il diverso fenotipo è dovuto al fatto che i geni presenti nella regione del cromosoma 15 colpita dalla delezione sono espressi in maniera diversa sul cromosoma 15 di origine paterna e materna:

la AS si deve alla mancata espressione solo del gene UBE3A sul cr. 15 materno.

la PWS si deve alla mancata espressione di più geni dell’imprinting sul cr. 15 paterno, cioè dei geni ZNF127, NDN, MAGEL2 e il gene SNRPN.

La sindrome di Prader-Willi nel 30% dei casi si deve a disomia uniparentale materna con presenza dei 2 cromosomi 15 omologhi di origine materna, mentre la sindrome di Angelman nel 2% dei casi si deve a disomia uniparentale paterna per il cromosoma 15, con presenza dei 2 cromosomi 15 omologhi di origine paterna.

Disomia uniparentale

La Disomia Uniparentale (UPD) si verifica quando entrambi i cromosomi omologhi sono ereditati da uno stesso genitore che si verifica come meccanismo di recupero di una trisomia. In pratica lo zigote eredita 3 cromosomi omologhi, di cui 2 dallo stesso genitore, con conseguente trisomia, spesso incompatibile con la vita (aborto). Per cui si verifica un meccanismo di recupero della trisomia che determina la perdita del cromosoma sovrannumerario in genere da non-disgiunzione alla I o II divisione meiotica, da cui deriva la disomia uniparentale che consente lo sviluppo embrio-fetale fino al termine della gestazione, per cui avremo un individuo con cariotipo normale 46,XY o 46,XX ma con fenotipo anomalo, tra cui ritardo della crescita intrauterina e raramente difetti congeniti. In caso di non-disgiunzione alla meiosi I si ha una eterodisomia uniparentale cioè il soggetto eredita dallo stesso genitore una coppia di cromosomi diversi tra loro perché hanno subito il processo di crossing-over e assortimento indipendente, mentre in caso di non-disgiunzione alla meiosi II si ha una isodisomia uniparentale cioè il soggetto eredita dallo stesso genitore una coppia di cromosomi identici.

Mutazioni dinamiche

Le Mutazioni Dinamiche sono mutazioni instabili che si modificano passando da una generazione alla successiva, tra cui abbiamo le malattie da triplette instabili dovute a mutazioni che provocano l’espansione


instabile di specifiche triplette nucleotidiche. In pratica nelle popolazioni normali il numero delle ripetizioni è compreso in un certo range di normalità ed è stabile, mentre nelle malattie da triplette si ha prima una premutazione poi la mutazione definitiva che determinano un aumento graduale o espansione del numero delle triplette che diventano progressivamente più lunghe e instabili passando da una generazione a quella successiva, ecco perché sono dette mutazioni dinamiche. Al di sotto di una certa soglia l’espansione delle triplette è stabile e non patogena, mentre se tale soglia viene superata diventano instabili e patogene. Le malattie da triplette sono caratterizzate dal fenomeno dell’Anticipazione cioè passando da una generazione a quella successiva si ha una progressiva espansione della tripletta con anticipazione della malattia in termini di età di comparsa e gravità dei sintomi clinici, cioè la malattia insorge in età sempre più precoce rispetto alla generazione precedente e si manifesta con un quadro clinico progressivamente più severo, per cui una malattia dell’adulto può diventare nella stessa famiglia una malattia pediatrica o addirittura congenita con diagnosi prenatale. Le Malattie da Triplette possono essere dovute a:

mutazioni di geni contenenti modeste triplette CAG ripetute con formazione di tratti di poliglutammina: normalmente il codone CAG specifica l’acido glutammico, mentre in caso di espansione si forma un tratto di poliglutammina con formazione di aggregati molecolari dannosi per la cellula, come nell’atrofia muscolare spinale e bulbare e Corea di Huntington.

mutazioni di geni contenenti estese espansioni di ripetizioni non codificanti come le triplette CGG, CCG, CTG nei i geni dei promotori, regioni non tradotte o introni, come nel caso della distrofia miotonica e sindrome del cromosoma X-fragile.

L’Atrofia muscolare spinale e bulbare (Kennedy) è una rara malattia X-linked, caratterizzata da degenerazione del motoneurone ed esordio tardivo con ritardo mentale e nessuna risposta agli androgeni. E’ Causata da mutazioni nel gene del recettore degli androgeni con espansione della tripletta CAG che nella popolazione normale è presente in numero di 13-28 ripetizioni, mentre nei pazienti affetti è presente in numero di 39-60. La malattia mostra anticipazione ma la severità non è correlata al numero delle triplette. La Corea di Huntington è una malattia AD, neurodegenerativa dell’adulto, caratterizzata da movimenti involontari (corea), disturbi del comportamento e deficit cognitivo. E’ Causata da mutazioni nel gene IT15 con espansione della tripletta CAG che nella popolazione normale è presente in numero di 11-35 ripetizioni, mentre nei pazienti affetti è maggiore 39. La malattia mostra anticipazione ma la severità non è correlata al numero delle triplette: i pazienti con 36-39 ripetizioni possono avere o meno la malattia. La Distrofia Miotonica è una malattia AD e rappresenta la forma più comune di distrofia muscolare nell’adulto, caratterizzata da miotonia, debolezza muscolare progressiva, manifestazioni scheletriche, cardiovascolari e oculari (cataratta), ritardo mentale. E’ Causata da mutazioni nel gene DM-1 localizzato sul braccio lungo del cromosoma 19 che codifica per la protein-chinasi miotonica, espressa nel cervello, cuore e muscoli, con conseguente espansione della tripletta CTG localizzata all’estremità 3’ dell’ultimo esone del gene DM-1. Nella popolazione normale la tripletta CTG è presente in numero di 5-30 copie, mentre nei pazienti portatori si ha la fase di premutazione con amplificazione delle triplette fino a 45-75 ripetizioni, seguita da una mutazione completa con ripetizioni maggiore 75 e insorgenza della distrofia miotonica. La Sindrome del cromosoma X fragile o sindrome di Martin-Bell (FRAXA) è una malattia X-linked recessiva (XR) che colpisce ~ 1 M/5000, responsabile del 4-8% dei casi di ritardo mentale moderato-severo, associato a ritardo dello sviluppo, comportamento autistico. E’ Causata da una mutazione del gene FMR1 localizzato sul cromosoma X a livello di una specie di strozzatura presente nella regione terminale, detto sito fragile Xq27.3. Il gene FMR-1 è espresso nel cervello e nei testicoli e in caso di mutazione si ha una espansione della tripletta CGG localizzata all’estremità 5’ dell’esone 1 del gene FMR-1 (Fragile X Mental Retardation 1): normalmente la tripletta CGG è ripetuta 6-55 volte, nei pazienti portatori si ha l’amplificazione con fase di


premutazione caratterizzata da un numero di triplette di 55-200, seguita da una mutazione completa con ulteriore espansione con numero di triplette maggiore 200 che vengono ipermetilate, bloccando la trascrizione dell’mRNA e la sintesi della proteina codificata dal gene con insorgenza della sindrome conclamata. La malattia mostra anticipazione. La trasmissione tramite donne può maggiore il rischio per le generazioni successive. Le femmine eterozigoti e i maschi con premutazione possono mostrare un lieve difetto cognitivo.

Caratteri Multifattoriali

I Caratteri multifattoriali sono dovuti all’interazione tra fattori genetici e fattori ambientali, sia i caratteri fisiologici come peso, altezza, colore della pelle, intelligenza, sia quelli patologici, per cui si parla di Malattie Multifattoriali non mendeliane, distinte in:

malattie congenite (malformazioni): difetti del tubo neurale (spina bifida), stenosi ipertrofica del piloro, labio-palatoschisi, cardiopatie congenite, lussazione congenita dell’anca.

malattie croniche dell’adulto: ipertensione arteriosa, IMA, ictus, diabete e tumori come l’adenocarcinoma del colon non poliposico, adenocarcinoma della mammella e ovaio.

Le malattie multifattoriali differiscono da quelle monofattoriali perché:

derivano da fattori genetici modulati da fattori ambientali, per cui sono a bassa penetranza perché la mutazioni dei geni non sono sufficienti per determinare l’espressione del fenotipo clinico ma sono necessari fattori ambientali concomitanti e sono ad alta prevalenza cioè sono frequenti nella popolazione proprio perché sono dovute all’interazione tra fattori genetici e ambientali.

hanno minore rischio di ricorrenza che minore notevolmente passando dai parenti di 1° a quelli di 2°, 3°; il rischio per i familiari maggiore quando il caso indice è affetto da una forma molto grave della malattia e quando nella famiglia sono presenti più soggetti affetti.

Si parla di eredità oligogenica quando il carattere o fenotipo è determinato da un piccolo numero di geni mentre si parla di eredità poligenica quando il carattere o fenotipo è determinato dall’azione combinata di più geni in cui ogni gene ha un effetto piccolo sul fenotipo (effetto additivo). I Caratteri Multifattoriali possono essere distinti in tratti complessi, quantitativi e qualitativi. Per quanto riguarda i caratteri o tratti complessi possiamo dire che:

fenotipi diversi possono essere dovuti allo stesso genotipo.

lo stesso fenotipo può essere dovuto a genotipi diversi.

i tratti complessi sono poligenici perché derivano dall’interazione di più geni modulati da fattori ambientali; i geni segregano in maniera indipendente, ognuno di essi contribuisce al fenotipo in misura variabile e interagisce con fattori ambientali.

I caratteri o tratti quantitativi sono detti continui perché sono distribuiti in modo continuo nella popolazione, secondo una distribuzione normale o Gaussiana, cioè una curva simmetrica a campana che si distribuisce intorno ad una media. In questo caso l’eredità e l’espressione di un fenotipo è determinata da geni diversi, ognuno dei quali contribuisce in maniera additiva, cioè ogni gene ha un piccolo effetto sul fenotipo finale e interagisce con i fattori ambientali, nessuno dei geni è dominante o recessivo rispetto agli altri. I caratteri o tratti qualitativi sono detti discontinui (dicotomici) perché sono distribuiti in modo discontinuo nella popolazione, cioè sono presenti solo in alcune persone (“tutto o nulla”), come le malformazioni congenite e malattie croniche dell’adulto. In pratica ogni individuo presenta una propria predisposizione, suscettibilità (liability) o rischio ad esprimere un determinato tipo di carattere. La suscettibilità è l’insieme dei fattori genetici e ambientali: in pratica nella popolazione generale alcune persone hanno pochi fattori di suscettibilità (coda sinistra della curva), alcune persone hanno molti fattori di suscettibilità (coda destra della curva), mentre la maggior parte delle persone ha un numero medio di fattori (parte centrale della curva). Per cui i caratteri discontinui sono espressi solo in un numero ristretto di persone, correlati al numero di fattori di suscettibilità determinando un effetto soglia: se la soglia di suscettibilità viene superata si ha l’espressione del fenotipo poiché si tratta di soggetti predisposti, se la soglia di suscettibilità non viene superata non si ha l’espressione del fenotipo (modello di Falconer della suscettibilità). Per cui nelle malattie multifattoriali i fattori genetici non sono né necessari né sufficienti per determinare l’espressione del fenotipo ma sono importanti anche i fattori ambientali, e solo se viene superata la soglia di suscettibilità si ottiene l’espressione del fenotipo.


Infine, il rischio di ricorrenza è correlato alla gravità della malattia, grado di consanguineità e numero di persone affette dalla stessa malattia nella famiglia:

gravità della malattia: ad esempio la labioschisi monolaterale è la forma meno grave della malattia con rischio di ricorrenza nei consanguinei di I grado pari a circa il 2%, mentre la labioschisi bilaterale associata a palatoschisi è la forma poù grave e il rischio di ricorrenza raddoppia (4%); i soggetti affetti da una malattia grave si collocano all’estremità della curva di suscettibilità e i parenti ereditano un maggior numero di fattori di suscettibilità.

grado di consanguineità, cioè è più alto per i consanguinei di I grado (curva destra più spostata a sinistra) perché condividono un maggior numero di geni e di fattori di suscettibilità, più basso per quelli di IV e V grado.

numero persone affette nella famiglia: se in una famiglia sono colpiti dalla stessa malattia più persone, il rischio per gli altri membri è elevato perché condividono più fattori genetici di suscettibilità.

Genotipo e Fenotipo, Rapporto causa-effetto, penetranza, espressività, eterogeneità

Il Genotipo indica la costituzione o corredo genetico di un individuo, cioè l’insieme dei suoi geni, da cui dipende il Fenotipo cioè l’insieme dei caratteri espressi da un individuo, fisiologici come peso, altezza o patologici. Per cui il fenotipo dipende dal genotipo e non viceversa. Il rapporto causa-effetto è il rapporto tra genotipo ed espressione di uno o più caratteri o fenotipo, ad esempio è il rapporto tra mutazione di un gene e l’espressione di un fenotipo clinico associato alla mutazione. La Penetranza è la probabilità che una persona con un genotipo manifesti un determinato fenotipo o carattere, data dal rapporto tra percentuale di persone che esprimono il fenotipo, di solito associato ad una mutazione, sul numero complessivo delle persone che portano la mutazione, per cui la penetranza è un fenomeno tutto-nulla, cioè una persona ha o no una malattia. Possiamo fare una distinzione tra penetranza completa e incompleta:

penetranza completa (100%) quando i portatori di un determinato genotipo esprimono tutti lo stesso fenotipo o carattere, come nella sindrome di Marfan, Corea di Huntington...

penetranza incompleta (minore 100%) quando non tutti i portatori di un genotipo esprimono lo stesso fenotipo o carattere, come nella cardiopatia congenita AD, rene policistico nell’adulto, neurofibromatosi.

Si parla di fenocopie quando il paziente presenta un fenotipo simile a quello tipico delle malattie genetiche ma causato da fattori non genetici come nel caso della sordità da infezione del feto da parte del virus della rosolia durante la gravidanza. Le malattie monofattoriali o mendeliane sono ad elevata penetranza perché la mutazione di un gene è sufficiente a determinare un fenotipo clinico e a bassa prevalenza cioè rare nella popolazione in quanto non sono influenzate da fattori ambientali. Le malattie multifattoriali sono a bassa penetranza perché le mutazioni dei geni non sono sufficienti a determinare il fenotipo clinico e sono ad alta prevalenza cioè frequenti nella popolazione perché dovute all’interazione tra fattori genici e ambientali. Si parla di difetto di penetranza o ridotta penetranza quando una malattia pur essendo dominante (eterozigoti) con numerosi membri di una famiglia affetti dalla stessa malattia, alcune volte salta una generazione e non si manifesta; i soggetti sani sono eterozigoti obbligati perché danno origine a figli affetti. Inoltre la penetranza dipende dall’età, cioè molte malattie genetiche sono ad esordio tardivo come la Corea di Huntington, distrofia miotonica, sclerosi laterale amiotrofica (SLA), malattia di Alzheimer AD, rene policistico di tipo adulto, tumori ereditari… cioè si tratta di soggetti che pur avendo ereditato il gene-malattia esprimono il fenotipo solo in età adulta, in genere dopo i 50 anni. I test genetici in fase presintomatica consentono di stabilire i soggetti che hanno ereditato il gene-malattia e che esprimeranno il fenotipo clinico in età adulta. L’Espressività indica il grado di variabilità o estrinsecazione clinica di un fenotipo a parità di genotipo, influenzata da fattori non genetici, come età, sesso, ambiente, e fattori genetici, come nel caso della neurofibromatosi di tipo 1 (AD) che può manifestarsi in vari membri della stessa famiglia in modo variabile, con macchie cutanee caffè-latte, neurofibromi, glioma del nervo ottico, alterazioni scheletriche e noduli di Lisch sull’iride.


L’Eterogeneità Genetica è la condizione in cui genotipi diversi producono fenotipi simili o identici con distinzione tra eterogeneità allelica o mutazionale e non allelica o di locus. Si parla di eterogeneità allelica o mutazionale quando lo stesso fenotipo clinico è dovuto a mutazioni diverse nello stesso gene, come nella fibrosi cistica e β-talassemia. Si parla di eterogeneità non allelica o di locus quando lo stesso fenotipo clinico è dovuto a mutazioni diverse in geni differenti, come nella retinite pigmentosa, albinismo e sordità congenita dovuta a mutazioni di vari geni, ma se 2 persone affette da sordità AR si sposano si ha il fenomeno della complementazione cioè i figli avranno un udito normale. L’eterogeneità genetica rende difficile stabilire il modello di trasmissione della malattia, specie se si tratta di forme sporadiche in famiglie di piccole dimensioni che insorgono in soggetti che hanno genitori sani e non consanguinei, per cui è impossibile calcolare il rischio di ricorrenza, come nel caso della retinite pigmentosa (RP) che interessa 1/3500-5000 nati, responsabile di cecità progressiva per accumulo di pigmento nella retina, determinata da mutazioni in geni diversi (eredità eterogenea): nella maggior parte dei casi viene ereditata come mutazione AR con circa 20 loci, nel 20-25% dei casi come mutazione AD con 14 loci di cui un sottotipo ad eredità digenica, nel 10-20% come mutazione recessiva legata all’X (XR) con 6 loci, occasionalmente può originare da una mutazione nel genoma mitocondriale, senza dimenticare che alcune volte rappresenta solo una manifestazione di una sindrome complessa (sindrome di Bardet-Biedl, Cohen). La Pleiotropia (pleiotropismo) è la situazione in cui le mutazioni di 1 unico gene provocano effetti diversi con interessamento di vari organi e apparati, come nella sclerosi tuberosa che si manifesta con difficoltà di apprendimento, epilessia, lesioni cerebrali, macchie cutanee ipopigmentate, adenoma sebaceo con eruzione cutanea sul viso, fibromi ungueali, angiomiolipoma renale.

Genetica delle Popolazioni

La Genetica delle Popolazioni studia la distribuzione dei geni in una popolazione con l’obiettivo di valutare la variazione delle frequenze geniche (alleliche) e genotipiche di una popolazione passando da una generazione a quelle successive. Il principio su cui si fonda la genetica delle popolazioni è la Legge di Hardy-Weinberg secondo cui i genotipi si presentano in una popolazione in misura direttamente proporzionale agli alleli di un determinato locus genico e le frequenze genotipiche restano costanti nel tempo passando da una generazione all’altra. In pratica la legge di Hardy-Weinberg mette in relazione le frequenze geniche e genotipiche ed è valida quando 2 geni di una persona sono estratti indipendentemente e a caso da un pool genico, cioè da un insieme di geni. A tal proposito consideriamo un gene con 2 alleli: l’allele “A” dominante caratterizzato dalla frequenza p e l’allele “a” recessivo caratterizzato dalla frequenza q. La legge di Hardy-Weinberg consente di correlare le frequenze genotipiche e geniche mediante la formula:

p2 + 2pq + q2 = 1 Poiché le frequenze p e q rappresentano una probabilità, la frequenza di individui può essere espressa con la relazione:

f(AA) + f(Aa) + f(aa) = 1 dove le frequenze dei 3 genotipi sono:

p2 = f(AA): frequenza omozigote dominante.

2pq = f(Aa): frequenza eterozigote.

q2 = f(aa): frequenza omozigote recessivo. In pratica:

per avere un genotipo AA un individuo deve ricevere un allele A dalla madre (probabilità p) e un allele A dal padre (probabilità p), per cui la probabilità che entrambi gli alleli siano A è p2.

per avere un genotipo aa un individuo deve ricevere un allele a dalla madre (probabilità q) e un allele a dal padre (probabilità q), per cui la probabilità che entrambi gli alleli siano a è q2.

per avere un genotipo Aa un individuo può ricevere l’allele A dalla madre e l’allele a dal padre (pq), oppure ricevere l’allele a dalla madre e l’allele A dal padre (pq), per cui la probabilità di avere un genotipo Aa sarà pq + pq = 2pq.

L’equilibrio di Hardy-Weinberg stabilisce che una popolazione non soggetta a pressione evolutiva non subisce variazioni delle frequenze geniche passando da una generazione ad un’altra se sono soddisfatti alcuni criteri:

non si verificano mutazioni.


la popolazione non è soggetta a pressione selettiva o selezione naturale.

l’accoppiamento tra gli individui avviene in modo casuale.

non si verifica flusso genico cioè non si ha la migrazione di individui fra popolazioni diverse.

la popolazione è formata da un grande numero di individui con assenza di deriva genica. In realtà è improbabile che questi criteri siano soddisfatti, per cui l’equilibrio di Hardy-Weiberg è solo teorico ed ha vari Limiti in quanto l’evoluzione di una popolazione è favorita proprio dalle variazioni dell’equilibrio genico in seguito a nuove mutazioni, selezione naturale, deriva genica, migrazione o flusso genico e accoppiamenti non casuali ma tra consanguinei (unione non-random). L’insorgenza di Nuove Mutazioni in una popolazione favorisce il cambiamento delle frequenze alleliche e genotipiche, ma non tutte le mutazioni sono letali o dannose, alcune sono neutre, altre sono addirittura vantaggiose. In caso di assenza di mutazioni le frequenze alleliche non cambiano, ma gli alleli persi dai soggetti che muoiono sono sostituiti da quelli delle generazioni successive. Dal punto di vista genetico una mutazione che impedisce la riproduzione di un soggetto adulto ha un effetto identico a quella che provoca l’aborto e in entrambi i casi la mutazione non viene trasmessa alla generazione successiva. La frequenza di una mutazione in una popolazione rappresenta un punto di equilibrio tra la frequenza di nuove mutazioni e la pressione selettiva. La Selezione Naturale è un processo graduale delle forze della natura che seleziona la forma più adeguata a sopravvivere e riprodursi in un determinato ambiente, modificando le frequenze alleliche di una popolazione attraverso la pressione selettiva che è un limite imposto dalla selezione naturale che seleziona solo le mutazioni vantaggiose per la sopravvivenza e riproduzione della specie, dando origine ad una discendenza sana, eliminando i geni dannosi o inutili. La Fitness è una misura della capacità di un individuo di riprodursi e rappresenta la probabilità di trasmettere il proprio patrimonio genetico alle generazioni successive in relazione alle probabilità della popolazione generale. La fitness più vantaggiosa si assume = 1. Le mutazioni possono minore la fitness fino a quando attraverso un meccanismo di selezione negativa viene eliminata dalle generazioni successive. Raramente una nuova mutazione rappresenta un vantaggio nel portatore o vantaggio dell’eterozigote mediante un meccanismo di selezione positiva tale da maggiore la fitness e favorire la sua trasmissione nelle generazioni successive. La Deriva Genica indica una fluttuazione o variazione casuale delle frequenze alleliche o geniche di una popolazione passando da una generazione a quella successiva in seguito ad una brusca minore della popolazione dovuta a isolamento, migrazione o catastrofe naturale, fino a causare la fissazione di un allele. La deriva genica ha un effetto maggiore nelle popolazioni di piccole dimensioni perché nonostante venga trasmessa solo una piccola frazione dei gameti, ve ne sono a sufficienza perché essi siano statisticamente rappresentativi di tutti i gameti presenti nella popolazione. Però se una popolazione è piccola, il numero dei gameti trasmessi alla generazione successiva sarà proporzionalmente ancora più piccolo e vi può essere deriva genica casuale che può determinare cambiamenti importanti nelle frequenze alleliche. In assenza di nuove mutazioni o di altri fattori che influenzino le frequenze alleliche, come ad esempio la selezione, gli alleli soggetti a deriva genica casuale possono raggiungere anche la fissazione, cioè il punto in cui la frequenza di un allele non cambia ed è pari allo 0 o 100%. Si parla di Effetto del Fondatore quando una popolazione viene stabilita da un numero limitato di individui, come in caso di isolamento geografico, in cui si ha la fissazione di alleli rari, portati da 1 o più individui con l’effetto di far permanere in quella popolazione quel determinato allele. Si parla di Effetto a Collo di bottiglia quando una popolazione subisce degli eventi sfavorevoli che minore drasticamente il numero di individui, determinando variazioni casuali nelle frequenze alleliche, per cui la popolazione presenterà frequenze alleliche differenti rispetto alla popolazione originaria. La Migrazione si ha quando gli individui si spostano da un’area geografica ad un’altra accoppiandosi con la popolazione residente, determinando un flusso genico cioè una graduale diffusione degli alleli da una popolazione ad un’altra correlata al tasso di migrazione e di accoppiamenti tra individui di aree geografiche diverse, tale da determinare il cambiamento delle frequenze alleliche nella popolazione residente e minore le differenze tra popolazioni diverse. In caso di Matrimoni tra consanguinei l’accoppiamento avviene in modo non casuale, tra individui che presentano geni simili, per cui maggiore la % che i loro figli siano omozigoti e minore la % che siano


eterozigoti, si ha una minore della fitness con riduzione della fertilità, ridotto tasso di sopravvivenza, comparsa di malformazioni, maggiore della suscettibilità alle infezioni…

genetica 03 - malattie genetiche e genetica di popolazione.pdf

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