Genes y moléculas con un papel emergente

en la Insuficiencia Cardiaca

Miguel A. TorralbaServicio de Medicina HCU Lozano Blesa de Zaragoza

Aspectos a Aspectos a tratartratar

• Qué es un gen.

• Qué es una proteina.

• Genómica/Proteómica.

• Algunas moléculas recientemente implicadas

en la Insuficiencia cardiaca.

ObjetivosObjetivos• Conocer algunos de los

mecanismos íntimosmecanismos íntimos a un

nivel molecular implicadosimplicados

en la Insuficiencia Cardiaca.

• Sentar las bases para la comprensión de los futuros tratamientos en IC.

Aspectos históricosAspectos históricosGregor Mendel:”leyes de la Herencia”

1910 1950 19531866 19751978

A. Kossel: “Ácidos Nucleicos”

Hershey y Chase: “ADN es material genético”

Watson y Crick: “estructura doble hélice”

<<aislamiento de 1º genes humanos>>

Science: 1ª secuenciación genoma(SV40)

Organización del Genoma Humano

1988

Genoma de Drosophila M.

2000 2001

SECUENCIA GENOMASECUENCIA GENOMAHUMANOHUMANO

KARY B. MULLIS: “PCR”

1986

• Un gen es la unidad básica de herencia de los seres vivos.

• Desde el punto de vista molecular, un gen es una

secuencia lineal de nucleótidosnucleótidos en la molécula de ADNADN,

que contiene la información necesaria para la síntesis

de una macromolécula con función celular específica:

– ProteinasProteinas..

– ARNARN..

Concepto de Concepto de GenGen

Al conjunto de Genes de una especie se le denomina Al conjunto de Genes de una especie se le denomina GenomaGenoma

TRANSCRIPCIÓN DEL DNA en RNA 1ºTRANSCRIPCIÓN DEL DNA en RNA 1º

TRANSCRIPCIÓN en RNA maduroTRANSCRIPCIÓN en RNA maduro TRANSLACIÓNTRANSLACIÓN

El Genoma El Genoma humanohumano

• 3000 millones de bp• 26588 genes codificantes• Sólo 1% del DNA se transcribe• Organización en exones e

intrones:– SNPs: 1/1250 bp (2,1millones).– Microsatélites.– ESTs

Science: 16 February 2001 (291).

CAUSAS DE LA COMPLEJIDAD DEL GENOMA HUMANO:CAUSAS DE LA COMPLEJIDAD DEL GENOMA HUMANO:

• Un GEN es capaz de construir diferentes productos Un GEN es capaz de construir diferentes productos en un proceso que es llamado en un proceso que es llamado ayuste alternativoayuste alternativo

• Existen miles de modificaciones químicas para Existen miles de modificaciones químicas para fabricarfabricar proteínas así como del repertorio de proteínas así como del repertorio de

mecanismos que regulan este proceso.mecanismos que regulan este proceso.

El Genoma El Genoma humanohumano

Ajuste alternativoAjuste alternativo

Guttmacher A et al. N Engl J Med 2002; 34: 1512-20

GenómicaGenómica: es el estudio de los genes:• estructura• función

Mecanismos por los que un Gen Mecanismos por los que un Gen puede dar lugar a múltiples puede dar lugar a múltiples

productos génicosproductos génicos

Proteómica:Proteómica: es el estudio a gran escala de los productos génicos de un Genoma

De expresión

Estructural

Funcional

TRANSCRIPCIÓN PROCESAMIENTO TRADUCCIÓN TRANSLACIÓN

DNADNA RNARNA mRNAmRNA PROTEINAPROTEINA

Regulacióntranscripcional

•Procesamiento de Intrones.•Edición de mRNA•Poliadenilación

Regulacióntranduccional

Proteolisis

ModificaciónPost-transduccional

Compartimentalización

Genómica/proteómica e Genómica/proteómica e Insuficiencia CardiacaInsuficiencia Cardiaca

• Mecanismos por los que se llega a la IC:– Hiperplasia.– Fibrosis.– Necrosis.– Apoptosis.

TODO MEDIADO POR MECANISMOS DE TRADUCCIÓN TODO MEDIADO POR MECANISMOS DE TRADUCCIÓN DE SEÑALES QUE REGULAN LA EXPRESIÓN DE GENESDE SEÑALES QUE REGULAN LA EXPRESIÓN DE GENES

PROLIFERACIÓN CELULAR

•Angiotensina II• Catecolaminas• Endotelina• TNF-• GH• IGF• Cardiotropina-I• Estiramiento mecánico

FIBROSIS

• Angiotensina II• Endotelina• Aldosterona• TGF-

APOPTOSIS

•TNF-• Fas

FACTORES CONTRARREGULADORES

• ANP• Bradicinina• Óxido Nítrico• BNPAdaptado de Harrison: principios de Medicina Interna 16ª Edición

La transmisión de señales se lleva a cabo La transmisión de señales se lleva a cabo mediante mensajerosmediante mensajeros

La molécula fundamental en la La molécula fundamental en la transducción de señales transducción de señales

extracelulares es el RECEPTORextracelulares es el RECEPTOR

Señalización asociada a Señalización asociada a RECEPTORES DE MEMBRANARECEPTORES DE MEMBRANA

(I) RECEPTORES DE MEMBRANA (I) RECEPTORES DE MEMBRANA ASOCIADOS A CANALES IÓNICOSASOCIADOS A CANALES IÓNICOS

(I) RECEPTORES DE MEMBRANA (I) RECEPTORES DE MEMBRANA ASOCIADOS A CANALES IÓNICOS en ASOCIADOS A CANALES IÓNICOS en

la INSUFICIENCIA CARDIACA: La la INSUFICIENCIA CARDIACA: La RioninaRionina

Farr et al. N Engl J Med 2004; 35: 185-87

(II) RECEPTORES DE MEMBRANA (II) RECEPTORES DE MEMBRANA ASOCIADOS A PROTEINAS GASOCIADOS A PROTEINAS G

VÍA VÍA ADENILATOADENILATO CICLASACICLASA

SÍNTESIS SÍNTESIS PROTEICAPROTEICA

(II) RECEPTORES DE MEMBRANA (II) RECEPTORES DE MEMBRANA ASOCIADOS A PROTEINAS GASOCIADOS A PROTEINAS G

VÍA VÍA FOSFOLIPASA FOSFOLIPASA

CC

Calmodulina KinasaCalmodulina Kinasa

Protein Kinasa CProtein Kinasa C

NO sintasaNO sintasa

(II) RECEPTORES DE MEMBRANA (II) RECEPTORES DE MEMBRANA ASOCIADOS A PROTEINAS GASOCIADOS A PROTEINAS G

Protein Kinasa Protein Kinasa GG

SÍNTESIS PROTEICASÍNTESIS PROTEICA

VÍA VÍA GUANILATOGUANILATO

CICLASACICLASA

Hunter J et al. N Engl J Med 1999; 341: 1276-83

RECEPTOR B1RECEPTOR B1: : aumenta aumenta contractilidad e contractilidad e HVI mediante HVI mediante Adenilato ciclasa.Adenilato ciclasa.

(II) RECEPTORES DE MEMBRANA (II) RECEPTORES DE MEMBRANA ASOCIADOS A PROTEINAS G EN LA ASOCIADOS A PROTEINAS G EN LA

INSUFICIENCIA CARDIACA: el INSUFICIENCIA CARDIACA: el Receptor B1Receptor B1

(III) RECEPTORES DE MEMBRANA CON (III) RECEPTORES DE MEMBRANA CON ACTIVIDAD TIROSIN KINASA (TKr)ACTIVIDAD TIROSIN KINASA (TKr)

Kenneth R et al. N Engl J Med 2006; 354: 789-90

(III) RECEPTORES DE MEMBRANA CON (III) RECEPTORES DE MEMBRANA CON ACTIVIDAD ACTIVIDAD

TIROSIN KINASA (TKr) EN LA INSUF TIROSIN KINASA (TKr) EN LA INSUF CARDIACA: el Receptor ErbB2CARDIACA: el Receptor ErbB2

Moleculas y genes Moleculas y genes implicadosimplicados::

Hayar RJ et al. N Engl J Med 2002; 347: 1196-1199

• B1 y B2B1 y B2: aumentan contractilidad e HVI mediante Adenilato ciclasa.

• B2B2: activa la protein kinasa mitógena y contrarregulación.

• B3:B3: activa la NO sintasa. postsinapsispostsinapsisactiva la protein

kinasa mitógena->HVI. presinapsispresinapsis: regulación de la

liberación de Noradrenalina.

¿NOS HEMOS PLANTEADO QUÉ HACEMOS ¿NOS HEMOS PLANTEADO QUÉ HACEMOS CUANDO SE UTILIZAN LOS ALFA-BETA CUANDO SE UTILIZAN LOS ALFA-BETA

BLOQUEANTES?BLOQUEANTES?

Hasta aquí muy bien, pero...¿cuáles son los genes activados?

Barth A et al. JACC 2006; 48: 1610-17

¿¿CUÁLES SON LOS GENES QUE SE CUÁLES SON LOS GENES QUE SE TRANSCRIBEN POR ESTOS TRANSCRIBEN POR ESTOS

MECANISMOS?MECANISMOS?

• Pro-BNP, pro-ANP.• Codificantes estructuras sarcoméricasestructuras sarcoméricas: MYH6,

MYH10.• Implicados en la ApoptosisApoptosis: CCL2, PHLDA1,

SNCA.• Implicados en el Crecimiento celularCrecimiento celular: FRZB,

SFRP4, SPOCK, CTFG.• Implicados en el control del Ciclo celularCiclo celular: G0S2,

ETV5, RARRES1.• Genes implicados en la Respuesta InmuneRespuesta Inmune:

CFHL3, FCN3, CCL2, S100A8.

Los microarraysLos microarrays

Sauter, G. et al. N Engl J Med 2002;347:1995-1996

Edison T. et al. N Engl J Med 2004;350:1595-1596

…¿ y no les vas a contar eso tan bonito que apareció el martes en una revista?...

Gullans SR. N Engl J Med 2006;November 9: 2042-44

MICROARRAYS FUNCIONALESMICROARRAYS FUNCIONALES

Se comprueba mediante microarrays el valor de un fármaco parainhibir o expresar un gen enuna determinada enfermedad

¿Qué nos deparará el futuro?¿Qué nos deparará el futuro?Hunter J et al. N Engl J Med 1999; 341: 1276-83

BE A GEN MY FRIENDBE A GEN MY FRIEND

Vacía tu mente….

…piensa en genes…

…que se expresan…

…en el núcleo…

…si una célula recibe una señal de alarma…

…siempre habrá un gen que responderá……un gen puede expresarse o puede inhibirse…

……SÉ UN GEN SÉ UN GEN AMIGO MÍOAMIGO MÍO

<<Ninguna oportunidad u obligación mayores le hubiese

tocado en suerte a un ser humano que la de ser médico. Al

cuidar a los que sufren necesita pericia técnica,

conocimientos científicos y comprensión humana. Quien

realiza su tarea con valor, humildad y sabiduría, presta un

servicio insustituible a su hermano el hombre y así elevará

un edificio perdurable en los más íntimo de su ser>>

Tinsley R Harrison

¿Qué nos deparará el futuro?¿Qué nos deparará el futuro?

Tamargo J. Rev Esp Cardiol 2004; 57: 447-64