Prof Dr M Tamer MUNGANtdmungan@gmail.com

GEBELİKTE PROBİYOTİK KULLANIMI

Primun Non Nocere

Konu’nun Felsefesi Son yıllarda, insan Mikrobiatası ile, yaşam boyu

gelişen kronik Otoimmün ve İnflamatuvar hastalık ilişkisi üzerinde durulmaktadır. İnsan barsak mikrobiyatasının; immüm sistem

modülasyonu yaparak, Otoimmün, Kardiovasküler, Allerjik hastalıklar üzerinde preventif etkileri söz konusu olmuştur.

Barthow et al. BMC Pregnancy and Childbirth 2016, 16:133Cénit MC, et al. Biochim Biophys Acta. 2014;1842:1981–92.

Prescott SL. J Allergy Clin Immunol. 2013;131:23–30.

Bu kolonizasyonun, barsak florasına yerleşimin yanı sıra, antikor veya yönlendirici faktörlerin sağlanması ile de yararlı etkileri olabileceği düşünülmektedir.

Gebelikte Probiyotikler Zararlı mı? Yararlı mı? Nasıl verilebilir?

Kanıta Dayalı Tıp ! Eldeki bilgiler ? Öneriler……

Off-Label

PROBİYOTİK

Yeterli miktarda alındığında konağın sağlığı vefizyolojisi üzerinde yararlı etkileri olan canlımikroorganizmalardır.

PREBİYOTİKBir tür veya sınırlı sayıda birkaç türmikroorganizmanın çoğalma ve/veya aktivitesini seçiciolarak stimüle ederek konağı olumlu yöndeetkileyebilen ve sindirilmeyen besin bileşikleridir.

Simbiyotik: Probiyotik ve prebiyotiklerin etkinliğininbirlikte olması durumudur.

J Am Diet Assoc,2008;108-510-521

Probiyotik: Çalışmaları

ProbioticsWatch 2010; Sayı 4: 3

Probiyotik Probiyotik olarak adlandırılan, çoğu bakteri olan, ajanlar

normalde barsak florasında var olan ajanlardır.

Sağlıklı insanda; laktobasiller normalde, oral kavite,ileum, kolon ve vajende bulunur.

Oral veya vaginal alındığında, emniyetli bir şekilde tölareedilirler Nadiren probiyotik bağımlı bateriemi ve fungemi rapor

edilmiştir.Snydman DR. The safety of probiotics. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl 2):S104-11.

500 – 1000 species

Stomach104 CFU/g

Candida albicansHelicobacter pylori

LactobacillusStreptococcus Duodenum

103-104 CFU/gBacteroidesCandida albicansLactobacillusStreptococcus

Jejunum105-107 CFU/g

BacteroidesCandida albicans

LactobacillusStreptococcus Ileum

107-108 CFU/gBacteroidesClostridiumEnterobacteriaceaeEnterococcusLactobacillusVeillonella

Colon1010-1011 CFU/g

BacteroidesBacillus

BifidobacteriumClostridium

EnterococcusEubacterium

FusobacteriumPeptostreptococcus

RuminococcusStreptococcus

GASTROİNTESTİNAL SİSTEM DOĞAL FLORASI

Probiyotik Laktobasillus bakteriemisi: 1/1.000.000 Saccharomyces boulardii :1/5.6 milyon bifidobacterium sepsis :0

Clin Infect Dis 2003;36(6):775-80. Epub 2003 Mar 5.

Karpa KD. Probiotics for Clostridium difficile diarrhea: putting it into perspective.Ann Pharmacother2007;41(7):1284-7.

Boyle RJ, et al. Probiotic use in clinical practice: what are the risks? Am J Clin Nutr 2006;83(6):1256-64

Bakteriemi-Septisemi-Fungemi RİSKİ: İmmünosupresyon Santral sinir sistemi kateterizasyonu İntestinal epitel barierinin bozulması Şiddetli ağır hastalık varlığı

Gebelikte Probiyotik kullanımı Probiyotik bakteriemisi ve fungisemisi ihtimalinin çok az

olması nedeni ile, gebelik kullanımının zararlı olma ihtimali çok azdır.

Meta analiz: N>1500 gebe, (32-term) Lactobacillus spp, Bifidobacterium spp kombine, placebo Bulgular: Malformasyon artışı yok Doğum ağırlığı, gebelik haftası, C/S oranı benzer

Dugoua JJ, et all. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542-52.

Gebelikte Probiyotik kullanımı- RCT(1)

Gebelikte Probiyotik kullanımı- RCT(2)

I.Trimesterden itibaren emzirme sonuna kadar Probiyotikkullanımı:

Obstetrik outcome - RCT study

2 çalışma mevcut Lactobacillus rhamnosus strain GG ve Bifidobacterium lactis - plasebo.

Malformasyon: YOK

Huurre A, et al . Impact of maternal atopy and probiotic supplementation during pregnancy on infant sensitization: a double-blind placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2008;38(8):1342-8. Epub 2008 May 8.

Luoto R, et al . Impact of maternal probioticsupplemented dietary counselling on pregnancy outcome and prenatal and postnatal growth: a double-blind, placebo-controlled study. Br J Nutr 2010;103(12):1792-9.

J E Lee, J Y Han, J.S Choi et al.J Obstet Gynecol 2011,

Pregnanacy outcame after exposure to the probiotic Lactobacillus in early pregnancy

N=100 (Kontrol:200) (GIS sorunlar nedeni ile)

1,9-17,6W arasında gebeliklerde (mean:5,2w), 1-90 gün Laktobasil 510 mg/gün

ANOMALİ Prevalens% Probiyotik(+) 2 (%2,1) paramedian yarık dudak, dış kulak anomalisi

Kontrol 5 (%2,7) %1,5-5 Edward send, Kloakal ekstrofi, Polidaktili, DandyWalker, fetal hidrops

J E Lee, J Y Han, J.S Choi et al.J Obstet Gynecol 2011,

Pregnanacy outcame after exposure to the probiotic Lactobacillus in early pregnancy

Probiyotik kullanımı: Yan etki(1) 1 x 10⁸ - 1 x10¹⁰ (colony-forming units (cfu) per 10 ml/kg)

10 ml/kg, Lactobacillus brevis 6 – 19 günlerde fare 6 – 28 günlerde Tavşan

(Yakabe et al. 2011)

“Lactobacillus ve bifidobacteria”, >36W Atopik Dermatit prevensiyonu, Yan etki YOK

(Dugoua JJ, et al. JObstetrics and Gynaecology Canada31:542 – 552.)

“Lactobacillus and bifidobacteria”, 1 x 10¹⁰ cfu/gün, dozda Gebeliğin son 4 haftasında, Yan etki: YOK

(Allen SJ, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews(2):CD003048.)

Clinical implications of basic research“Inducing Tolerance to Pregnancy”(1)

Uzun yıllar Tekrarlayan gebelik kayıplarının, immün bir rejeksiyonolduğu düşünülmüştür.

Bu nedenle İmmün sistemde supresyon yapan Steroidler, Immünglobulinler kullanılmış, ancak düşükler önlenememiştir.

Vücuttaki regülatuvarT hücreleri (Treg), CD4+ T helperhücrelerinin , inflamasyon, infeksiyon ve otoimmünite de immüncevap oluşturmasının fren mekanizmalarıdır.

Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012

Samstein RM, et al. Cell 2012;150:29-38.

Clinical implications of basic research“Inducing Tolerance to Pregnancy”(2)

Treg fonksiyonları, konjenital veya akkiz bozularak fetalimmün cevap üzerinde etkili olabilir.

Treg; Timik (tTreg) OTOİMMÜNİTE

SUPRESYONU

Periferal (pTreg)…(FOXP3) YABANCI ANTİJENERE

KARŞI İMMÜNKISITLAMA

DİYETBAKTERİ

ALLERGEN

Clinical implications of basic research“Inducing Tolerance to Pregnancy”(4)

Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012

pTreg

Probiyotik

?

Probiotic Safety in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials(1)

Gebelikte Probiyotik kullanımı Sezaryen oranlarının arttırmıyor.

Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542–552

Gebelikte Probiyotik kullanımı doğum ağırlığını değiştirmiyor.

Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542–552

Probiotic Safety in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials(2)

Gebelikte Probiyotik kullanımı gebelik süresini değiştirmiyor.

Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542–552

Probiotic Safety in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials(3)

Gebelikte probiyotik kullanımı ve Kazanımlar(1) N=256, I. Trimester, 24 ay kontrol double-blind study, SONUÇLAR:

Probiyotik+ Plasebo Kontrol

GDM %13 %36 %34 Gelişme Geriliği BENZER Makrosomi P=0,035

Luoto R,et al. British Journal of Nutrition (2010) 103, 1792–1799

Luoto R,et al. British Journal of Nutrition (2010), 103, 1792–1799

GDM RİSKİ:

Diyet/probiyotik alan grupta : R=0,27 CI:0,11-0,62 (%95) P=0,002Diyet/Plasebo alan Grupta : R=1,08 CI:0,55-2,12 (%95) P=0,8

• Çift- Kör, Plasebo-kontrollu çalışma• Laktobasillus ramnosus, Bifidobakterium laktis•10¹⁰ koloni, 1x1/gün, ilk trimesterden-emzirme sonuna kadar• N=256 n=85,

Update on Gestational DiabetesDiabetesObstet Gynecol Clin N Am 37 (2010) 255–267

GDM prevensiyonu Risk gruplarında Tarama testlerinde sınırda risk olabilecek olgularda DM ?

PROBİYOTİKProtokol ?

Gebelikte probiyotik kullanımı ve Kazanımlar(2)

Maternal mukozanın, Acinetobacter lwoffii, ile uyarılması sonucu, plasentalTLR gen ekspresyonu ile , fetal astma prevensiyonusağlanmaktadır.

Conrad ML,et all. J Exp Med 2009; 206: 2869–2877.

Gebelikte probiyotik kullanımı ve Kazanımlar(3)

Gebelikte probiyotik kullanımının, yenidoğan ve sonrasında atopik dermatit gelişimini azalttığı gösterilmiştir.

Cochrane 2009; Cochrane Database Syst Rev.

2007;(4):CD006475 N=5 çalışma Probiyotik kullanan/kullanmayan RR=0,82

CI %95 ( 0,70-0,95 )

Zhu DL, et al . 2010;12:734 –739. RR= 0.80 (95% CI 0.70–0.90) atopik dermatitis 0.78 (0.64–0.97) IgE-associated atopik

Gebelikte maternal beslenmenin, fetal gelişim üzerine etkili olduğu gösterilmiştir.

Erken beslenme şeklinin, prenatal ve post natal gelişimde etkisi vardır.

“chronic life-style-related diseases” durumlar üzerinde etkisi vardır.

Clinical Nutrition 30 (2011), 156-164

I. Trimesterde, N=256 gebe

Amaç: maternal antropometrik değiş üzerine etki? Lactobasillus rhamnosus GG , Bifodobakteriumlaktis

kapsülleri – Plasebo

Çift kör çalışma SONUÇ: Probiyotik kullanımı ile santral adipozite azalıyor OBEZİTE AZALIYOR NNT(Number Needed toTreat):4

Gebelikte probiyotik kullanımı ve Kazanımlar(4)

Gebelik süresinde aşırı kilo alınımı sonucu, istenmeyen obstetrik sorunlar yanında, makrosomia olabilmektedir.

Probiyotik kullanımı ile: Fekal mikrobik ortam, kilo kazanımında etkilidir. Adipozite, barsak mikrobik ortamı ile ilişkilidir. Lipoprotein lipaz aktivasyonu İntestinal permeabilite değişimi Yağ asitlerinin immünomodilatör etkisi, probiyotik ajanlarca

modüle edilmektedir.

Collado Mcet all . Distinct composition of gutmicrobiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am J Clin Nutr2008;88:894e9

Cani PD, , et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007;56:1761e72.

Isolauri E, et al . Modulation of the maturing gut barrier and microbiota: a novel target in allergic disease. Curr Pharm Des2008;14:1368e75.

de Vries A, et al . High-fat feeding redirects cytokine responses and decreases allergic airway eosinophilia.

Clin Exp Allergy 2009;39:731e9.

Probiotics Modulate Host-Microbe Interactionin the Placenta and Fetal Gut: A Randomized,Double-Blind, Placebo-Controlled Trial

Rautava S, ColladoCM,, Salminen S, Isolauri E

Research Council (IATA-CSIC), Valencia , Spain

Amaç: geç gebelikte alınan spesifik probiyotiklerin, fetal immüngen ekspresyonu üzerine etkisi?

Geç gebelikte, C/S yapılacak gebelere 14 gün süre ile probiyotikverildikten sonra doğumda amniotik sıvı ve plasentada :

TLR( Toll-like Receptor), ile bakteri varlığı araştırıldı. N=29 olgu tamamlandı;

Fetal mekonyumTLR:+

Sezaryen doğumlarında, Probiyotik kullanımı ile fetal barsak konilizasyonu erken olarak sağlanabilir !

Sezaryen doğum insidansı artıyor!

Vaginal doğum ile vaginal flora-fetusteması azalıyor !!!!!

Preterm eylem & Enfeksiyon Erken doğum prevalensi, enfeksiyon ile artmaktadır. Anormal vaginal flora Aerobik vajinitis Bakteriyel vajinosis İmmün sistem ?

McDonald HM,et al. Br J Obstet Gynaecol 1991;98:427–35

Donders GG,et al . Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:496–7

Donati L,et alArch Gynecol Obstet 2010;281:589–600

Holst RM,et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2006;28:768–74

Hassan S,et al. J Perinat Med 2006;34:13–9

Carey JC,et al. Am J Obstet Gynecol2005;192:1341–6

McDonald HM, et al. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD000262

Bakteriyel DNA ekspresyonuNeonatology 2012;102:178–184

PLASENTA AMNİON-FETAL MEKONYUM

TLR : Toll-like receptor

E ffect of prenatal maternal probiotic supplementation ongene expression patterns for TLR1-7, MD-2 and TIRAP in the placenta .

Neonatology 2012;102:178–184

Plasenta-Amnion bakterial DNA(+)

Fetal barsaktaTLR ekspresyonu

Amniotik sıvı Laktobasillus DNA

Fetal barsak TLR2 ve TLR3 ekspresyonu

Plasenta Laktobasillus DNA

Fetal barsak TLR5ve TLR6 ekspresyonu

Mukozal İmmün cevabın gelişmesi

MaternalPROBİYOTİK

Suplementasyonu

Probiyotik /Gebelik sonuçları /

N=19 çalışma, 7 tanesi uygun SONUÇLAR: GDM sıklığı azalıyor Maternal açlık kan şeker düzeyi azalıyor Preeklampsi sıklığı azalıyor C reaktif protein düzeyi azalıyor Yan etki= YOK Maternal lipit profili üzerinde etkisi yok

Güncel Literatür(1) N=341 (kontrol: 2491) Probiyotik kullanımı: %13,7 Nonselektif olgularda rutin probiyotik kullanımı yararlı değil !.

Rutten N, et al. Maternal use of probitics during pregnancy and effects on their offspring’shealth in an unselected population. Eur J Pediatr 2016;75:229-235

PIP Study (The Probiotics in Pregnancy Study) Randomize,Çiftkör-Kontrollü çalışma N=400 (Allerjik hastalıklar için yüksek riskli gebeler) 14-16w’den itibaren, tüm gebelik boyunca ve postpartum 6. aya kadar

Probiyotik kullanımı+ (SONUÇLAR DEĞERLENDİRME AŞAMASINDA)

Egzema ve Atopik Duyarlık? Maternal GDM, Bakterial vajinosis,Beta hemolitik strep. Konoliasyonu, post partum

depresyon anksiyete?

«Pregnancy Complications - A Probiotic Interventional Study» Sahlgrenska University Hospital, Sweden. Tahmini Birincil Tamamlanma Tarihi Aralık 2017 Double Blind study Lactobacillus rhamnosus ile tedavi edilen grupta preeklampsi sıklığı ne? Preterm doğum öyküsü olan kadınlarda Lactobacillus rhamnosus'un

preterm doğum sıklığını ne? Preeklampsi öyküsü olan kadınlarda Lactobacillus rhamnosus'un

preeklampsi insidansını azaltıyormu? «Levels of Toll-like receptors»

Güncel Literatür(2)

SONUÇ(1) Maternal probiyotik uygulaması ile, TLR gen ekspresyonu

üzerinden feto-plasenter ünitede birtakım , immün ve metabolik programda ,olumlu etkiler olmaktadır. GDM Preterm Eylem ve Doğum C/S fetal barsak kolonizasyon stimülasyonu

Kullanıma bağlı ZARARLI ETKİ gösterilmemiştir.

Yeni çalışmalara ve Cesaret’e ihtiyaç var !

Teşekkürler,