gareis mason article

8/8/2019 Gareis Mason Article

1/4

5 4 97Med G e n e t1 9 9 5 ; 3 2 : 5 4 9 - 5 5 2

B r i e fp a p e r s

M u t a t i o n si n Li-CAM i n two f a m i l i e sw i t hX

l i n k e d c o m p l i c a t e ds p a s t i cp a r a p l e g i a ,MASAs y n d r o m e ,a n d HSAS

J u a n C a r l o s R u i z , H ar r y C u pp e n s ,E r i c L e g i u s , J e a n - P i e r r eF r y n s , Thomas G l o v e r ,P e t e r M a r y n e n ,J e a n - J a c q u e sCassiman

A b s t r a c tThe s u g g e s t i o n t h a t t h e t h r e e X l i n k e ds y n d r o m e sX l i n k e d s p a s t i c p a r a p l e g i a(MIM 3 1 2 9 0 0 ) ,MASA syndrome (MIM3 0 3 3 5 0 ) ,an d X l i n k e dh y d r o c e p h a l u so w i n gt o s t e n o s i s o f t h e a q u e d u c to f S y l v i u s(MIM3 0 7 0 0 0 ) a r e v a r i a b l e c l i n i c a lmani-f e s t a t i o n s o f m u t a t i o n sa t t h e same l o c u sa t Xq28 was c o n f i r m e db y t h e f i n d i n go fm u t a t i o n si n t h e LI-CAM g e n ei n t h e t h r e es y n d r o m e s . R e c e n t l y , two f a m i l i e s i nwhich d i f f e r e n t s u b j e c t s showed a c l e a r l yd i f f e r e n tp h e n o t y p ew i t h i nt h e same f a m i l yo f t h e t h r e e X l i n k e d syndromes were d e -s c r i b e d . A r e v e r s e t r a n s c r i p t i o n PCRa s s a y was d e v e l o p e df o r t h e a n a l y s i s o f t h eLI-CAM cDNA i n two o f t h e members o ft h e s e f a m i l i e s . RNA i s o l a t e d f rom EBVt r a n s f o r m e dc e l l l i n e s an d a c o l o n c a r -cinoma d e r i v e dc e l l l i n e was u s e d a s as t a r t i n gm a t e r i a l . The Li-CAM cDNA o ftwo male p a t i e n t s f rom e a c h f a m i l ywass e q u e n c e d .We r e p o r t two n ew m u t a t i o n si n t h e LI-CAM g e n e i n t h e s e two f a m i l i e ss h o w i n gt h a t t h e t h r e e d i f f e r e n t p h e n o -t y p e s o b s e r v e d i n d i f f e r e n t g e n e r a t i o n sw i t h i nt h e same f a m i l ya r e v a r i a b l ep h e n o -t y p i c e x p r e s s i o n so f t h e same m u t a t i o n .

( JMed G e n e t1 9 9 5 ; 3 2 : 5 4 9 - 5 5 2 )

[ }A413_ _ +

I I I

L bA5 6 7

+ _

2 _ 1 3

1

I V

6 7 8 9 1 0

5 6 7 8_+

-+ - +

F i g u r e1

P e d i g r e eo f f a m i l y 1 w i t hmu t a t i o n

I l7 9 S . 8 T h e s e q u e n c e dp a t i e n t s ar e

i n d i c a t e db y an arrow. C a r r i e r so f t h emutation ar e i n d i c a t e dw i t h (+ ) an d o f t h ew i l d t y p esequence ( - ) .

X l i n k e d s p a s t i cp a r a p l e g i a( S P G 1 ) ,MASAs y n d r o m e ,a n d X l i n k e dh y d r o c e p h a l u so w i n gt o s t e n o s i so f t h e a q u e d u c to f S y l v i u s( H S A S )w e r e o r i g i n a l l yr e p o r t e d a s t h r e e s e p a r a t e X

l i n k e dc o n d i t i o n s . ` 5H o w e v e r ,f a m i l y s t u d i e sh a v e s u g g e s t e dt h a tS P G 1 ,MASA, a n dHSASa r e v a r i a b l ec l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n so f m u t a t i o n sa t t h e same l o c u s a t X q 2 8 , " 9a n d i n d e e d as e r i e so f m u t a t i o n si n t h e Li-CAM g e n eh a v eb e e n i d e n t i f i e di n s u b j e c t sw i t h t h e t h r e e s y n -d r o m e s . A t t e m p t st o c o r r e l a t et h e v a r i a b l ep h e n o t y p i cm a n i f e s t a t i o n s( S P G 1 ,MASA, a n dHSAS) w i t ht h e n a t u r eo r t h e l o c a l i s a t i o no f t h ed i f f e r e n tm u t a t i o n sh a v e b e e n u n s u c c e s s f u l . 6The m o l e c u l a ra n a l y s i so f t h e Li-CAM g e n e

i n t w o f a m i l i e sw i t h s u b j e c t ss h o w i n gd i f f e r e n tp h e n o t y p e sw i t h i no n e f a m i l yi s r e p o r t e dh e r e .

M a t e r i a l san d methodsB l o o ds a m p l e s f o rDNA e x t r a c t i o n w e r e o b -t a i n e d f r o ma f f e c t e da n d n o r m a ls u b j e c t sf r o mt w o p r e v i o u s l yr e p o r t e d f am i l i e s . 8 9F a m i l y 1( f i g1 )w a s r e p o r t e db y F r y n s e t a 1 8a s a t h r e eg e n e r a t i o n f a m i l y w h i c h s u g g e s t e d t h a t Xl i n k e d s p a s t i cp a r a p l e g i a ,MASA s y n d r o m e ,a n d X l i n k e d h y d r o c e p h a l u so w i n gt o c o n -g e n i t a ls t e n o s i so f t h e a q u e d u c to f S y l v i u sa r ev a r i a b l ec l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n so f m u t a t i o n sa tt h e same l o c u s a t X q 2 8 .The s e c o n d f a m i l y( f i g2 ) w a s r e p o r t e db y K a e p e r n i c ke t a l . 9I nt h i sf a m i l ys i m i l a rv a r i a b l em a n i f e s t a t i o n so fc l i n i c a ls y m p t o m sw e r eo b s e r v e d ,v a r y i n gf r o m

h y d r o c e p h a l u st oMASAs y n d r o m ei n a f f e c t e dm e m b e r s ,w h i l e t w o o b l i g a t ec a r r i e rf e m a l e sh a d m i l d m e n t a lr e t a r d a t i o n a n d a d d u c t e dt h u m b s .I n a d d i t i o n ,EBV t r a n s f e c t e dc e l ll i n e sw e r ea v a i l a b l ef r o ma t l e a s tt w oa f f e c t e dp e o p l ei n e a c h f a m i l y .T h e s e c e l ll i n e sw e r e u s e df o rRNA e x t r a c t i o nu s i n g t h e R N A z o l T mK i t(TEL-TEST I n c ,Te x a s , USA) f o l l o w i n gt h er e c o m m e n d a t i o n so f t h e m a n u f a c t u r e r s .Ahuman c o l o n c a r c i n o m a c e l l l i n e SW480(ATCC CCL 2 2 8 )w a s u s e d a s a c o n t r o l s i n c et h e e x p r e s s i o no f Li-CAM i n t h i sc e l ll i n eh a sb e e n d o c u m e n t e d . ' 0RNA ( 2, g ) w a s r e v e r s et r a n s c r i b e dw i t hM-MLV r e v e r s et r a n s c r i p t a s e( B R L )a c c o r d i n gt o t h e r e c o m m e n d a t i o n so ft h e m a n u f a c t u r e r .The cDNA w a s t h e n amp-l i f i e di n f o ur o v e r l ap pi n gf r a g m e n t sb y a h e m i -

C e n t r ef o rHuman G e n e t i c s ,U n i v e r s i t yo fL e u v e n ,CampusG a s t h u i s b e r g ,O&N,H e r e s t r a a t 49 ,B - 3 0 0 0L e u v e n ,BelgiumJ C R u i zH C u p p e n sE L e g i u sJ - P F r y n sP M a r y n e n

J - JC a s s i m a nDepartment o fP e d i a t r i c san d HumanG e n e t i c s ,U n i v e r s i t yo f M i c h i g a n ,An n A r b o r ,M i c h i g a n ,USAT G l o v e r

C o r r e s p o n d e n c et o :P r o f e s s o rC a s s i m a n .R e c e i v e d2 1 N o v e m b e r1 9 9 4R e v i s e dv e r s i o na c c e p t e df o rp u b l i c a t i o n6 F e b r u a r y1 9 9 5

4


2/4

R u i z ,Cup p e n s ,L e g i u s ,F r y n s ,G l o v e r ,Ma r y n e n ,C a s s i m a n

7 7 7 8

F i g u r e2 P e d i g r e eo ff a m i l y2 w i t hmu t a t i o nG 3 7 0 R . 9T h e s e q u e n c e dp a t i e n t sa r ei n d i c a t e db y a n a r r o w.Ca r i e r so ft h emu t a t i o na r ei n d i c a t e dw i t h( + ) a n d o ft h ew i l d t y p es e q u e n c e( - ) .

Ta b l eA P r ^ im e r su s e df o rt h ea m p l i f i c a t i o na n d s e q u e n c i n go fLi-CAM cDNAF r a g m e n tA ( 1 - 1 2 7 3b p )P LLA5P L 1 . A 3PBL1 . A 5 *PFLI . A 3 a tPFLI . A 3 b tPFL1 . A 3 c tPFLI . A 3 d t

F r a g m e n tB( 9 9 3 - 2 2 2 9b p )P L 1 . B 5PL1.B3PBL1 . B 5 *PFL1 . B 5 a tPFL1 . B 5 b tP F L 1 . B 5 c tPFLI . B 3 d t

F r a g m e n tC

( 2 1 2 7 - 3 2 6 5b p )P L I. C 5P L 1 . C 3PBL1 . C 5 *PFL1 . C5 a tPFL1 . C 3 b tPFL1 . C 5 c tPFL1 . C 3 d t

F r a g m e n tD( 2 9 4 9 - 3 9 5 5b p )PL1.D5PL1.D3PBL1 . D 3 *PFL1 . D 5 a tPFL1.D5btPFL1 . D 3 c t

5'-CGCGGTGCCGCCGGGAAA-3'5'-AACGTAGATGTAGGCATTGGC-3'5'-Biotin-CCGGGAAAGATGGTCGTG-3'5'-FITC-CCTGGAACCTCTGAGCAA-3'5'-FITC-GCGTGGCAGATGTAGTCT-3'5'-FITC-TGAGTTCTCGGCCAGGCA-3'5'-FITC-GTCACCATTGTGTCACTG-3'

5'-TACTATGTCACCGTGGAGGCT-3'5'-GCTTCCACGTGATGACCATAT-3'5'-Biotin-GTCTCATTTCCTTCCCCCTTC-3'5'-FITC-CAGAGGTCACCTGGAGAA-3'5'-FITC-TGGACGAGGATGGGACAA-3'5'-FITC-GATGTGGTGGAGAGTAGG-3'5'-FITC-ACCTGGCTCTGCGTCAG-3'

5 ' -GTCTCTGAGACTGTGGTCACA-3 '5 ' -GGATCTCGTAGTCAGTGTCAG-3 '5'-Biotin-AGGCAGCCCCAGAGAAGAA-3'5'-FITC-ACTCTGGAGAGACTACC-3'5'-FITC-TTGACCAGCACGGCACTT-3'5 ' -FITC-CTTTAACGGGCGAGGATC-3'5'-FITC-CTGACATACTGTGGCGAA-3'

5'-ACACACAACCTGAACCGATCTC-3'5 ' -GCAGCTGGGTTTTGGCAATAA-3 '5'-Biotin-CGGGTGGTAAGGAAGGGGAT-3'5'-FITC-GCAACATCTCAGCCACAG-3'5'-FITC-TGACAACGAGGAGAAGGC-3'5'-FITC-TGAACATCCACGCTGCCC-3'

* N e s t e db i o t i n y l a t e dp r i m e r .t FITC labelled s e q u e n c i n gp r i m e r s .

Ta b l el B O l i g o n u c l e o t i d e su s e df o rd o t b l o t t i n g

S 1 7 9I 1 7 9R370G370

5'-TTGCACAGCAAGCAGG-3'5'-TT-GCACATCAAGCAGG-3'5 ' -GAATCAACAGGATCCC-3 '5 ' -GAATCAACGGGATCCC-3 '

n e s t e d PCR. P r i m e r s u s e d f o r am p l i f i c a t i o nwere e l a b o r a t e du s i n g t h e p u b l i s h e dLi-CAMcDNA s equence " an d ar e shown i n t a b l e 1 A .The am p l i f i c a t i o nwas p e r f o r m e di n 100 p1 so -l u t i o n c o n t a i n i n g 1 6 - 6mmol/l ( N H 4 ) 2 S 0 4 ,6 7 m m o l / lT r i s - H C lp H 8 - 8 , 1 0 mmol/l P - m e r -c a p t o e t h a n o l ,6 - 7 , u m o l / lEDTA, 0 - 1 7 p t gBSA/lOl, 1 m m o l / lM g C l 2 ,0 - 2m m o l / ldNTP, 10%DMSO,2 - 5 U T a qDNA p o l ym e r a s e ,an d 20 , u l

o f c DNAr e a c t i o n .F o r f r a g m e n t sA a n d B , 3 0c y c l e so f a m p l i f i c a t i o nw e r e p e r f o r m e dw i t ho n e m i n u t ed e n a t u r a t i o na t 9 5 C , o n em i n u t ea n n e a l i n ga t 5 5 C , a n d a n e x t e n s i o n s t e pa t7 2 ' C f o rt h r e e m i n u t e s .F o r f r a g m e n t sC a n dD , 4 0 c y c l e sw e r ep e r f o r m e dw i t ha n a n n e a l i n gt e m p e r a t u r eo f 6 0 C . A l l t h e a m p l i f i c a t i o n si n c l u d e da n i n i t i a ld e n a t u r i n gs t e po f f i v em i n -u t e s a t 9 5 C a n d a f i n a le x t e n s i o n t i m e o f1 0 m i n u t e sa t 7 2 C .A l lPCR p r o du c t s w e r es e q u e n c e du s i n g a s o l i dp h a s e a p p r o a c h ( D y -n a l R ,Norway a n d P h a r m a c i a ,A u t o R e a d TS e q u e n c i n gK i t , S w e d e n )w i t h a n i n t e r n a lFITC l a b e l l e do l i g o n u c l e o t i d ep r i m e r .Whena m b i g u i t i e sw e r ep r e s e n t i n t h e s e q u e n c e ,t h ec o m p l e m e n t a r ys t r a n d w a s a l s os e q u e n c e d .A l l DNA s e q u e n c e sw e r e n u m b e r e dac -

c o r d i n g t o t h e p u b l i s h e d s e q u e n c e (GEN-BANK:M 7 7 6 4 0 ) ;t h e a m i n oa c i d n u m b e r i n gs t a r t s a tt h e f i r s tm e t h i o n i n e .To i d e n t i f yt h e m u t a t i o ni n o t h e r s u b j e c t sa

d o t b l o tassay w a s p e r f o r m e du s i n g a n e n dl a b e l l e do l i g o n u c l e o t i d ec o n t a i n i n g t h e mu -t a t e d s e q u e n c eo r t h e w i l d t y p e s e q u e n c ea s ap r o b e ( t a b l e1 B ) .PCR p r o d u c t s c o n t a i n i n ge x o n s 4 , 5 , a n d 6 f o rm u t a t i o n I 1 7 9 S , a n dPCR p r o d u c t sc o n t a i n i n ge x o n s8 , 9 ,a n d 1 0f o rm u t a t i o nG370R ( t a b l e2 )w e r eu s e d i n t h ed o t b l o tp r o c e d u r e .A f t e r h y b r i d i s a t i o nw i t h

t h e l a b e l l e dp r o b e ,a s t r i n g e n tw a s hwas p e r -f o r m e di n 2 x S S C / 0 - 5 %SD S a t 5 5 Cf o r1 0m i n u t e s .

R e s u l t sI n a l lt h e s u b j e c t sa n a l y s e da n d i n t h e c o n t r o lc e l ll i n es e ve r a l d i f f e r e nc e sf r o mt h e p u b l i s h e ds e q u e n c eo f t h e L I -CAM g e n ewere d e t e c t e d . "A 1 5 b p d e l e t i o nw a s f o u n da t c o d i n gp o s i t i o n9 7 o f t h e cDNA c o m p a r e dt o t h e p u b l i s h e ds e q u e n c e a n d a 1 2 b p d e l e t i o n a t b p 3 5 5 1 .The l a t t e rh a s a l r e a d yb e e n d e s c r i b e da s ana l t e r n a t i v es p l i c i n gf o r m o f Li-CAM. 1 2Thed e l e t i o n a t b p 9 7 m i g h t t h e r e f o r e a l s ob e t h e

r e s u l to f a n a l t e r n a t i v es p l i c i n ge v e n t i n w h i t eb l o o d c e l l s .A t n u c l e o t i d ep o s i t i o n8 7 5 a T t o

5 5 0


3/4

Mu t a t i o n si nLi-CAM i n t w of am i l i e sw i t hX l i n k e dc o m p l i c a t e ds p a s t i cp a r a p l e g i a ,MASAs y n d r om e ,a n dHSAS

Ta b l e2 P r i me r s u se dt o a m p l i f yg e n o m i cDNAF a m i l y1 ( e x o n s4 , 5 ,a n d6 ) I 1 7 9 SP G 1 . 5 5'-GTCCACTTCAAACCCAAG-3'P G 1 . 3 5'-GCGTGGCAGATGTAGTCT-3'

F a m i l y2 ( e x o n s8 , 9 , a n d1 0 ) G370RP G 2 . 5 5'-CCGTACTGGCTGCACAAGCC-3'P G 2 . 3 5'-GTCACCATTGTGTCACTG-3'

F i g u r e3 S e q u e n c eo fpa r t o fe x o n6 o fLi-CAM g e n es h ow i n gt h eT t o G mu t a t i o na tb p p o s i t i o n5 5 6 ( I 1 7 9 S )( i n d i c a t e db y a n a r r o w )i n t h ef a m i l yr e p o r t e db y F r yn se t a l. 8( A ) C o n t r o ls e q u e n c eS W 4 8 0 ,( B ) m u t a t e ds e q u e n c e .

d e t e c t e d .Dot b l o ta n a l y s e so f g e n o m i cDNAo f t h e o t h e rmembers o f t h e f a m i l ys h o w e dt h a tt h e m u t a t i o ns e g r e g a t e di n a l l f e m a l ec a r r i e r s( I I - 3 ,I I I l ,1 , I I I 9 ,I V - 5 , I V - 6 ,a n d I V- 8 )asd e t e r m i n e dp r e v i o u s l yb y l i n k a g ea n a l y s i s , 8a n da l l a f f e c t e dm a l e s ( I I - 5 ,s p a s t i cg a i ta n d b o r -d e r l i n ei n t e l l i g e n c e ;I I I 3 ,s p a s t i cp a r e s i s ,men-t a l l yr e t a r d e d ,a n d a d d u c t e d t h u m b s ; I I I 8s p a s t i cp a r e s i sw i t h o u t i n v o l v e m e n to f t h et h um b s ) .

A d i f f e r e n tp o i n t m u t a t i o nw a s f o u n di n t h et w o p a t i e n t so f f a m i l y 2 ( f i g2 ) , a G t o At r a n s v e r s i o na t n u c l e o t i d ep o s i t i o n1 1 2 8o f t h eLi-CAM g e n e s e q u e n c e , r e s u l t i n gi n t h ec h a n g eo f g l y c i n ei n t oa r g i n i n ea t p o s i t i o n3 7 0o f t h e a m i n oa c i d s e q u e n c e( G 3 7 0 R )( f i g4 ) .

I n f a m i l y2 t h e m u t a t i o nG370Rw a sd e t e c t e db y d o t b l o ta n a l y s i so f g e n o m i cDNA i n t h et w op a r t i a l l ye x p r e ss i n g f e m a l e s( s am p l e s6 a n d3 0 ) ,i n a l lo b l i g a t ef e m a l ec a r r i e r s( s a m p l e s1 0 ,1 3 ,2 0 , 2 6 , a n d 5 1 ) ,i n t h e f e m a l e sp r e d i c t e dt o b e c a r r i e r sb y l i n k a g ea n a l y s i s( s a m p l e s4 5 ,5 3 , 5 4 ,a n d 6 2 ) ,a n d a l l t h e a f f e c t e dm a l e s( s am p l e s 1 6 ,1 7 ,2 3 , 2 4 ,3 1 , 3 3 , 4 0 ,4 1 ,6 0 ,7 9 ,a n d 8 0 ) .No G370Rm u t a t i o nw a s f o u n di n t h e n o r m a lm a l e s ( p a t i e n t s1 2 ,1 4 , 1 9 ,2 5 ,2 7 , 3 5 , 4 2 , 2 6,4 7 , 5 5 , a n d 8 4 ) a n d n o n - c a r r i e r sa s d e t e r m i n e dp r e v i o u s l yb y l i n k a g ea n a l y s i s " 3( p a t i e n t s1 5 ,2 8 , 4 4 , 4 8 , 4 9 , 5 2 ,6 1 , 6 3 , 6 4 ,6 5 ,6 8 ,a n d 7 7 ) .N e i t h e r I 1 7 9 S n o r G370Rm u t a t i o n sw e r ep r e s e n ti n 1 0 0X c h r o m o s o m e sf r om n o r m a lc o n t r o l si n c l u d i n gtw o s a m p l e sw h i c hh a db e e nc o m p l e t e l ys e q u e n c e da n du s e da s n e g a t i v ec o n t r o l s .

F i g u r e4 S e q u e n c eo fpart o f exon 9 o f Li-CAM g e n e s h o w i n gt h eG t o A m u t a t i o natb pp o s i t i o n 1 1 2 8 ( G 3 7 0 R )( i n d i c a t e db y an a r r ow i n t hef a m i l yr e p o r t e dby K a e p e r n i c ke t a l . 9( A ) C o n t r o lsequence S W 4 8 0 ,( B) m u t a t e dsequence .

C t r a n s i t i o nwas o b s e r v e d ,w h i c ha t t h e p r o t e i nl e v e lw o u l db e a s i l e n tm u t a t i o n , and an i n -s e r t i o n o f a c y t o s i n ea t n u c l e o t i d ep o s i t i o n3 8 0 6w i t h i n t h e 3 ' u n t r a n s l a t e dr e g i o n o f t h e L i -CAM t r a n s c r i p twas d e t e c t e d .

I n t h e two p a t i e n t so f f a m i l y 1 ( f i g 1 )a Tt o G t r a n s i t i o na t n u c l e o t i d e p o s i t i o n 5 5 6 ,

r e s u l t i n gi n a c h a n g eo f i s o l e u c i n ei n t o s e r i n ea t amino a c i d p o s i t i o n 1 7 9 ( 1 1 7 9 S )( f i g3 ) ,was

D i s c u s s i o nLI-CAM b e l o n g s t o t h e i m m u n o g l o b u l i ns up er f a mi l y o fp r o t e i n s .T h e s ep r o t e i n sc a n b es t r u c t u r a l l yd i v i d e di n t ot h r e e s e g m e n t s :( 1 )a ne x t r a c e l l u l a rp o r t i o n c o n s i s t i n go f s i x i m -m u n o g l o b u l i n - l i k e( I g ) d o m a i n s a n d f i v ef i b r o n e c t i nI I I ( F r n ) d o m a i n s , ' 4 1 5( 2 )a t r a n s -membrane d o m a i n , a n d ( 3 ) a c y t o p l a s m i cd o m a i n .We p r e s e n t h e r e t w o n ew m u t a t i o n si n t h e

LI-CAM g e n e i n a f f e c t e ds u b j e c t sf r o m t w od i f f e r e n tf a m i l i e s :a n I 1 7 9 Sm u t a t i o nl o c a t e dw i t h i nt h e l o o po f t h e f i r s tI g - l i k ed o m a i no f L 1-CAM a n d a G370R m u t a t i o nl o c at e d w i t hi nt h e f o u r t h I g - l i k ed o m a i n .Dot b l o ta n a l y s e ss h o w e dt h a tn e i t h e ro f t h e m u t a t i o n sw e r ep o l y m o r p h i s m sf o u n di nt h e g e n e r a lp o p u l a t i o n

a n d c o n f i r m e dt h a tt h e y s e g r e g at e d w i t ht h ec l i n i c a ls y n d r o m e .Mo r e o v e r ,h y b r i d i s a t i o nt ob o t h t h e m u t a t e do l i g o n u c l e o t i d ea n d t h e w i l dt y p e o l i g o n u c l e o t i d es h o w e dt h e p r e s e n c e o fo n e a f f e c t e da n d o n e n o r m a la l l e l ei n a l lc a r r i e rf e m a l e s .I t i s i n t e r e s t i n gt o n o t e t h a tt h e s e m u t a t i o n s

w e r e o b s e r v e di n a f f e c t e ds u b j e c t sf r o m t wof a m i l i e sw h e r e we o b s e r v e d t h e t hr ee sy n -d r o m e s ,c o m p l i c a t e ds p a s t i cp a r a p l e g i a ,MASAs y n d r o m e ,a n d X l i n k e dh y d r o c e p h a l u so w i n gt o s t e n o s i so f t h e a q u e d u c to f S y l v i u s a s ap -p a r e n t v a r i a b l ee x p r e s s i o no f m u t a t i o n sa t t h esame l o c u s a t Xq 2 8 . 8 9 1 3A l lt h e r e po r t sp u b -l i s h e ds o f a r i d e n t i f i e dm u t a t i o n si n t h e L i -CAM g e n e i n f a m i l i e sw i t h o n e o f t he t hr eep h e n o t y p e s .T h e s e d a t a f u r t h e ri l l u s t r a t et h e

5 5 1


4/4

R u iz , C u pp e n s,L e g i u s ,F r y n s ,G l o v e r ,M a r y n e n ,C a s s i m a n

f a c tt h a tt h e t h r e ec l i n i c a le n t i t i e sar e p h e n o -t y p i cv a r i a n t so f t h e same g e n e t i c d e f e c ta n dn ot separate e n t i t i e s ,as o r i g i n a l l ys u g g e s t e db yS t r a u s s b e r ge t a l . ' 6The f i n d i n g o f a s i n g l ep o i n t m u t a t i o n i n

e a c h o f t h e m e m b e r so f t h e same f a m i l yw i t hv a r i a b l ec l i n i c a lp h e n o t y p e ss u g g e s t s t h a tt h ep h e n o t y p i ce x p r e s s i o no f t h e Li-CAM gene i si n f l u e n c e db y o t h e r g e n e t i cor e n v i r o n m e n t a lf a c t o r s .T h i s o b s e r v a t i o nmay t h e n e x p l a i n t h ea b s e n c eo f a d e f i n i t i v ep h e n o t y p e - g e n o t y p eco r-r e l a t i o n i nthese X l i n k e ds ynd r ome s .

The a u t h o r s w i s h t o t h a n k D r S u s a n K e n w r i c kf o r k i n d l yp r o v i d i n gus w i t h t h e g e n o m i cs e q u e n c e o f t h e Li-CAM gene .P e t e rM a r y n e ni s a " B e v o e gd v e r k l aa r d N a v or s e r "o f t h e " N a -t i o n a a lF o n d svoor We t e n s c h a p p e l i j kO n d e r z o e k " ,B e l g i u m .T h i si n v e s t i g a t i o nwas s u p p o r t e db y t h e I n t e r u n i v e r s i t yN e t w o r kf o r F u n d a m e n t a lR e s e a r c hs p o n s o r e d b y t h e B e l g i a nG o v -e r nmen t ( 1 9 9 1 - 1 9 9 6 ) .

1 V i t s L , V a nCamp G , C o u c k eP , e t a l .MASA s y n d r o m ei sd u e t o m u t a t i o n si nt h en e u r a lc e l la d h e s i o ng e n e L ICAM.N a t u r eG e n e t1 9 9 4 ; 7 : 4 0 8 - 1 3 .

2 R o s e n t h a lA , J o u e t M, K e n w r i c kS . A b e r r a n ts p l i c i n go fn e u r a l c e l la d h e s i o nm o l e c u l eL i mRNA i n a f a m i l yw i t hX l i n k e dh y d r o c e p h a l u s .N a t u r eG e n e t1 9 9 2 ; 2 : 1 0 7 - 1 2 .

3 V a nCamp G , V i t sL , C o u c k eP , e t a l .A d u p l i c a t i o ni n t h eLlCAM g e n e a s s o c i a t e dw i t h X - l i n k e dh y d r o c e p h a l u s .N at u re G e ne t1 9 9 3 ; 4 : 4 2 1 - 5 .

4 J o u e tM, R o s e n t h a lA . Ma c F a r l a n e ,J , K e n w r i c kS . A m i s -sense m u t a t i o nc o n f i r m st h e L i d e f e c t i nX - l i n k e dh y d r o -c e p h a l u s ( H S A S ) .N at u re G e ne t1 9 9 3 ; 4 : 3 3 1 .

5 C o u c k eP ,Vi t sL ,V a nCamp G , e t a l .I d e n t i f i c a t i o no f a 5 's p l i c es i t em u t a t i o ni n i n t r o n4 o f t h e L I CAM g e n ei n a nX - l i n k e d h y d r o ce p h al u sf a m i l y .Hu mM o lG e n e t1 9 9 4 ; 3 :6 7 1 - 3 .

6 J o u e tM, R o se n t h al A ,A r ms t r on g G ,e t a l .X - l i n k e ds p a s t i cp a r a p l e g i a( S P G 1 ) ,MASA s yn d r o m e a n dX - l i n k e d h y d r o-c e p h a l u s r e s u l tf r o mm u t a t i o n si n t h eL I g e n e .N a t u r eG e n e t 1 9 94 ; 7 :4 0 2 -7 .

7 S c h r a n d e r - S t u m p e lC , F r y n sJ P ,C a s s i m a nJ J ,S p a e p e nA .H o w e l e rDJ . MASA s y n d r o m e( a f o r m o f c o mp l i c at e ds p a s t i cp a r a p l e g i a )a n d X l i n k e dh y d r o c e p h a l u s :v a r i a b l ee x p r e s s i o no f t h es a m em u t a t i o na tX q 2 8 ?C a l lf o rf am i l i e s .J Med G e n e t 1 9 92 ; 2 9 :2 1 5 - 6.

8 F r y n sJ P ,S p a e p e nA , C a s s i m a nJ J ,V a n d e n B e r g h eH . Xl i n k e dc om p l i c a t e ds p a s t i cp a r a p l e g i a ,MASAs y n d r o m ea n d X l i n k e dh y d r o c e p h a l u so w i n gt o c o n g e n i t a ls t e n o s i so f t h ea q u e d u c to f S i l v i u s :v a r i a b l ee x p r e s s i o no f t h es a m em u t a t i o na t X q 2 8 .J Med G e n e t 1 9 91 ; 2 8 : 42 9 - 3 2 .

9 K a e p e r n i c kL ,L e g i u sE , H i g g i n sJ ,K a p u rS .C l i n c i a la s p e c t so f t h e MASA s y n d r o m ei n a l a rg e f a mi l y ,i n c l u d i n ge x -p r e s s i n gf e m a l e s .C l i nG e n e t1 9 9 4 ; 5 : 1 8 1 - 5 .

1 0 F e a r s o nE R , Cho K R ,N i g r oJM , e t a l . I d e n t i f i c a t i o no f ac h r o m o s o m e1 8 qg e n et h a ti sa l t er e d i nc o l o r e c t a lc a n c e r s .S c i e n c e1 9 9 0 ; 2 4 7 : 4 9 - 5 6 .

1 1 H l a v i nML, LemmonV .Mo l e c u l a rs t r u c t u r ea n d f u n c t i o n a lt e s t i n go f human L i . G e no mi c s1 9 9 4 ; 1 1 : 4 1 6 - 2 3 .

1 2 R e i d RH, H e m p e r l yn I .Va r i a n t so f human c e l la d h e s i o nm o l e c u l ea r i s i n gt h r o u g ha l t e r n a t i v es p l i c i n gRNA. J MolN e u r o s c i1 9 9 2 ; 3 : 1 2 7 - 3 5 .

1 3 L e g i u s E , K a e p e r n i c kL , H i g g i n sJ V ,G l o v e rTW . F i n em a p p i n go f X - l i nk e dc l a s p e dt h u m b a n d m e n t a l r e -t a r d a t i o n(MASAs y n d r o m e )i n X q 2 8 .C l i nG e n e t1 9 9 4 ;4 5 : 1 6 5 - 8 .

1 4 K r o gL , B o c kE . G l y c o s y l a t i o no f n eu ra l c e l l a d h e s i o nm o l e c u l e so f t h e i m m u n o g l o b u l i ns u p e r f a m i l y .APMISSup p l2 1 9 9 2 ; 1 0 0 : 5 3 - 7 0 .

1 5 Wi l l i a m sA F . A y e a r i n t h e l i f eo f t h e i m m u n o g l o b u l i ns u p e r f a m i l y .I m m u n o lTo d a y1 9 8 7 ; 8 : 2 9 8 - 3 0 3 .

1 6 S t r a u s s b e r gR , B l a t tI , B r a n dN , e t a l . X - l i n k e dm e n t a lr e t a r d a t i o nw i t h b i l a t e r a lc l a s p e dt h u m b s :r e p o r to f a n -o t h e r a f f e c t e df am i l y.C l i nG e n e t1 9 9 1 ; 4 0 : 3 3 7 - 4 1 .

5 5 2

gareis mason article

Documents