ganoderma lucidum (reishimax) inhibits invasiveness of breast cancer cells
DESCRIPTION
靈芝是一種在亞洲非常受歡迎的蕈類,在中國傳統醫學中,被廣泛用來治療各種疾病。雖然靈芝最初被用於保持長壽,但在中國古代,靈芝也被磨製成乾燥粉末,被用做癌症的化學治劑。最近的活體外及動物研究結果均顯示,靈芝具有抗癌活性,主要係透過多醣體或三萜類物質之細胞毒性作用刺激宿主免疫系統。我們的研究證明,靈芝的純化孢子或子實體下調尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)和uPA受體(uPAR)的表達,因而抑制癌細胞的活動力。在本研究中,我們探究了以營養補充品形式提供的靈芝,如何調節高侵襲性人類乳癌細胞MDA-MB-231之轉移性行為。我們的數據證明,靈芝可以抑制高度轉移性乳癌細胞的粘附性、移動性和侵襲性。此外,靈芝也可抑制MDA-MB-231細胞之非固著依賴性生長(聚落形成)。根據這些研究結果,靈芝可能藉由抑制癌細胞的粘附性、移動性、侵襲性和生長,貢獻於降低乳癌之侵襲性和轉移性。TRANSCRIPT
������������
���������� ���� �� ��� �
���������������� ��������������������� �����������������
�������� ������� ! " #�������������������� ! " $�����$���%� &�'" '����� ����� &�'
$$��������������((����������))������%%������������**��������������
) ��+��,-.�������������/�������0�0
&������������&��������%(����������
�1�!�����&�������� ������ *2���3.�
14�,433,�1��56�714�,433,�3��
888�����������%������������������
�������������������������9 : )���������� ;�+4�
: )����������5<�����0� ;��1" (�������)���������� ;�4+"
(�������)����������5<�����0� ;��4" 6����%�)����������
;�.�" 6����%�)����������5<�����0� ;�44� ��%��������9
:����� ������ ;++" (������ ;-+" 6����%�� ;1+=����9
&����������: �������0>� #����������� ������0���
������������� ����������?������� ���������9
$$��������������((����������))������%%������������**��������������� (����������
'���������� �1�!�����&�������� ������ *2
���3.� &������������������ ���������������
����������8����������?�������%�������
2����%������������ 2������?���������������0�����
������������������������ ����������������%������
�0&������������&��������%(����� �������������,
������������������������0��(��0��%��(��������
(�����=(((>� �������8���'����� '������� *2
��3�.� : 2� =314>1+�,4���� (((������������
������������������������0��%������������������
������������� *���������������� �����������������
��$$��������������((����������))������%%������������**�������������� �����
���������0�����%��������������������
&�����������:����� ������ 2������� @(��0��%�������0&����
��������&��������%(���� ����1
'���������9 #�����������������������������������,
�������0���������7��������0����������� ��������
�����������$$��������������((����������))������%%������������**����������������
��������
����������� ��� ��� �� � ���������� ����� ��
��������� �� �� ��� ���� � ��� ���� � ���� � ���
�� ������� � ������������� ������ ��������������
�� � �������������������������� �������� ������
���������������� ��� �����������������������
����������������� ���� ����� ��������� �� ������
�� �� ���� �� ���� ��������� ������������� �� ���
� � � ����� ��������� � ����� ����������� ���� ����
������� ����������������������� ���������������
�� ������������ ���������!������������������������ �
� �� ������ �� ��� � �� ���� �� ��������� �� ���
������������� ���� ����� �������" �������� �����
��� �������#������#�����������#������ ��������� �
����������� ��������� �� �����������$��� �������
�� ����� ������������������� ���� �����������
� ������������������������������������ ������ ����
���� ��� ���� ����������������������%&��%'�()*�
+�������������������������������� ��� �� � ����
����� ������ ���� �������� ���� ����� ������������
�����������������,���������������������� ���
����������������������� ��������������������������
��� ��� �� %&��%'�()* ���� '���� �� ����� �������
����������� ��� �������� ����������� �� ���� ��
����������� ������������������ �� � � ����������
����� ������ ���� ����� ���� ��������������������
����
-�������.����������� ����������������������
� ���� ���� ��� ���� ������������� ����������������
���������
'����������� ���������������� ������ ������
����/� ���0������ ������� ����������))��������� �
������� � ������� � �������* 1�� ��� �� ��������� ���
������������ �����������2����3�������������( 4�������
��������������������������������������������� ����
��������������� �� ��������� �� ��� � ��� ���� �� ���
�������� ����������� �� �� ��������� ���������������
������������� ������������ 1��������� ������������ ����
��������� ��������� ����������� ����/� ���0������
��� ����� ����� ������ ���� ���� �� ����������� ��(
������������������� ���� ���������� � ����������
���������� ���� �� ���� ������� ��� �������� ���������
� ��� ������ ���� ��� ��� ������������������ 5�� ��
�� ��������� �� ������ ����� ��������) ,����������� ����
�������������������� 5�������� � ��������� ��
����������� ������������������ �� ��������� ��6� ��
����� ����� ��������� ���7 1���� ��� �� � � ���� � ����
������� ��� � ���� ��� ���� ��� ������������ ����������
��������������������������� ���������������������
�������� 5��
����������� ��� ��� �� �� ���� ����������� ���
��������������������������������������� ����� �� ��
������8 %���� ���� ������������ �������������������
�� ��� �������������������������������� � ��� ���
��� ��������� ��� ������ ��������������9�: #��������� ����
�� ��� ���������������� ��&�������� � ������ ������
���������� �����"�� �����*; ��������� ������������ �
� � ������� ���� � ����� �������������������� ����
��� �� ����** +��������������� ��������������������
�� ��������������� ��� ��������������� ��� ������ ��
������� �� ����������#�*���<,���� �� �������� ����
����������� ���� ���" �������� �������� �������#��
����#�����������#���� ����� �� �� ��� ���� �������
���������������������������*( ,����������� ������ �����
��������������� � �������� ����������� ��� �� � �
����� �� ��������������������������������*( �������
����#�2�#������������� � ��������� 5����� ������
����� ���� � �������" ���������� ������������ ����
�� ���� �� �� ��������������� ���� ��� �#�2�#�� ����
������� ������������ �������� ���� ���*)
1������������������������"�������������������� 5�
����������� ����������� ��� ���������� ���� � ���
=+/�<�> +, ��<�?� $<1?���1$@? %?&$�$<?�!$<1?�(;;7� @+>� (� <+� * (8
����������� ��� �� � �� ���� �������� ���������������
@���� "�0 ����� '0A 1�� ���@������ ����� '0A = ����= ���� #�&A &�� �0 ��� #�&
����������������� ��� ������� ������������������������������������������������
������������� !� �������������������"��#�������������������� !����������$
���� ����������������� �� ���� 4��������������������
���� ��������������� ����������� ���� �� � ��������
� ��� � ���� ��� ����� ���� ���� ���������������%&��
%'�()*� ,����������� ��������� �� ��� ��� �� � ���
���������������� �� ��� ��������� ����� ���������� �������
������������ ���������� 1��������������� ������������
����� ���� ������� ���� �������������������������
������ ���������� ��������������������������������� ��
��� ���������� ���
%%�������� ����
����������� ��� ��� �� �� B�����������������
#������� �#����� /1�� ������ �������������������� �� �
���������� ��*)�8����������������� ������9�������
�� ��������� ��������� �� ��� ��� � ������ � �� ��
������ ��������7C�� �������������D;C����*;� �����
������������ ��� �����
����������������
4����������������%�,�D���%&��%'�()*���
������������������1���%�������� @����������� ��
�� ��� �&������E�%�� � ��?���%�� ���&%?%�����
��������� ����� � ��8;�� ��2��� ���������� ��8;
�� ��2��� ���*;�������������� ��������,'0�� %�� �
����������������������$'�+'�>������$�����
<F�� ,'0������� �������4������>����� /1��
�������������� ��������������
������� ��������������� ���������� ����� ��
0�� �� ������ � �� ����� � ������� � �� � ������� �
����� ���$������� ���� 1������� ���� ������ �������
������������E� ������� ���� %&��%'�()*��������������
� ������������� ��� �;�*�;��2�����(7������ ����
������� ����������� ����*;8�������� ����������������
�� � ������� ���� ������� ���� �� ��:9����������
�����������*�*2(�������)DC�� 1������������ ������
������� ������������������������� ���� ���� �������
������� ������ ��������� ����*7 1������� ���� ����������
� �������� ���������� ������*;;�������� &����� ���
��������������������G0&��� ����� �� � ������� �� �
�������������� ��� ��� ����� ���������������� ���
������ �������� ��������������
%�,�D ���%&��%'�()* ��� ���� ��������� ���
��������� ������������� ���� �� �� ����� ������ ��
�����" ��� ������������ �1���������������9�8��
� ������������������� ����A HI������ 5�� �&%?%
����� � ��*;�������,'0� ������ ��������� ����*8 �����
� �������� � ��� �������� �������������� � ���� ��
���� ������� ������������� ����7; ���� � ��� ��
��������������������� ���� &����� ���������������
��������G0&��� ���� �� � ���� ����� �� �������������
��� ��� ��� ����� ���������������� ���
���� �������� ��������������
%&��%'�()* ������� ��������� ��� �������� ��
����������� ��� �;�*�;��2��� �����D(������� ����
��� ��� ���� ������������� �1���������������9�8��
� ������������������� ����A HI������ 5��������� ��
=+/�<�> +, ��<�?� $<1?���1$@? %?&$�$<?�!$<1?�(;;7� @+>� (� <+� *(9
,, ��������**������������������������ ������ ���� �� ������ �������� ���������������������������������������������������� �������� ��������88 **;;77 %%&&����%%''��(())**����%%��,,��DD��������������������������
�� ����������������((77�������������� ������������ ���� ��11�������������������������������������������� ����������������%%�������� ��������%%��������������������%% �������� ��������%%&&����%%''��(())**��������**��88
**;;88�� �������������������������������������������������� ������ ��;;��**��;;����22���������������������� ����������������99�������������� ������������ ������������%% �������� ��������%%��,,��DD��������**��88 **;;88�� ��
������������������������������������������������ ������ ��;;��**��;;����22���������������������� ����������������DD((�������������� ������������ ������&&������������������������������GG00&&���������� �� ��������������������
�� ������ ��������00 �� �������������������������������� ������ �������������������������� �� �������� ������ ������������
*;;I�� %��� ��B�'&' ��� ������ '������� %��� ����
*.7� ��&%?%� 1������ �� �� �������������%��� ���
������� ���� �������� � �� ������ ����������������
� ���� ������� ������������� ����7; ���� � ��� ��
��������������������� ���� &����� ���������������
��������G0&��� ����� �� � ���� ����� �� �������������
��� ��� ��� ����� ���������������� �������� � ��� ���
�������������������� ��������������������������������
%&��%'�()*����(�8 *;8����������������������
�� � 9��� ����� ������ � �� ��� ������� ��������
���������� �������������������������������� ������
� �����*;��*7���� ������������� �� ����� �����
����������� ��� �;�*�;��2��� 1����������� �����
��������������������� #����������� ���� ��;�;;8����
����������@ ���� ���������� �������������������
� ���� ������������������������
� �����
���������������������� ������ ���� �� ������ �������� ��������������������������������������
!� ���� ���� ���� ����� ���� ��� � ��� ���� ��
��������������������� %&��%'�()*� � ������������
���������������������� ���� �������������������
���� %�,�D� ����� ��� ����� �� ������ ���*8 �������
%�,�D��������� ���� ������ ������ �������������
� ������������� �� 1��������� ��� ������ ����� ��������
��� ���� ����������� ��������(7������ ������� �
, ����*�� ����� ��� ���� ��%&��%'�()*���������
���� ��%�,�D���� � � ��������������� ���������� � �
��� ����������%�,�D������������������*;���������
������ � ���� %&��%'�()*���� !������������������
���������������������� � ����� ���� ����������� ����
� ���� ���� � ������ ���������� �� � ������� ����
� ��� ���� ����������������������������� ������ ��
��������*9 $� ���������������� ���������� ��������������
����������� ���� ����������� ��� ����� ������
���������� ��� ��� �� ��������� �� �� ������ ��� � ��
��� ��� � ������� ������ �� ����*;�** �� � �������
����������� ��� ����������� ���� ���� %&��%'�()*
��� ����������������������, ����*��� ,�����������
����������� ��� ��� �� � ���� ���� ���� ��������
���� �����������������%�,�D�, ����*��� 4������� ���
�� � ������������ ����������� ��� ��%�,�D������
��������������D(������� ������ ��� ����������������
�� ��� ������������� ���� ���� %&��%'�()*���
������ ������ '����������������� ��� �� � ����
��� ����� ���� ����%&��%'�()*���%�,�D��� ��
��������� ��������������������������������� � ����� ��
������� �� � � ���� � ���� ���� %�,�D��� ����������� ���
�������� ���� � �� ���� %�,�D������ ������ ������ ���
4������� ��� �� � � ���� � ���� ���� %&��%'�()*��� �
=+/�<�> +, ��<�?� $<1?���1$@? %?&$�$<?�!$<1?�(;;7� @+>� (� <+� * (D
,, ��������((������������������������ ������ ������������������������������ ���������� ������ �������� ���������������������������������������� ������������������������ ���������� ���������������������� ��������
�� �������������� ����%%&&����%%''��(())**�������������� ������������������ �������������������������� ������ ��;;��**��;;����22����������((77���������������������������������������������������� ��������
�� �������������� �������������������������������������������� �� ������**��**22((�������������� ������������ �������������������� ����������������%%�������� ����������%%��������������11������������������ ������������������������
����������������������������������������������������������������������������&&���������� ����������������������������������������������GG00&&���������������������������������� ���� ������������������������������ ����
�� ������ ���������������������������������������� ���������������������� ���������� �������������� ����%%&&����%%''��(())**�������������� ������������������ �������������������������� ������ ��;;��**��;;����22����
������((77���������������������������������������������������� ���������� �������������� �������������������������������������������� �� ������**��**22((�������������� ������������ �������������������� ������������������&&������
���� ����������������������������������������������GG00&&���������������������������������� ���� ������������������������������ ������ ������ ������������������������������������������ ������
������������ �� � � ���� ����� ����� ��� ����������
� ������� ������ ������������������� �� ���� %&��
%'�()*������������������
���������������������� ������ ���� �� �������������� ���������� ������ �������� ����
������������������������������
!� ���� ���� ���� ������������ ���� ���������
�� ��� �� � ��� ����� ���� �#�2�#��������������
� ���� �#�����%&��%'�()*����*( ,����������� ��
����� ������ ���� �������� �������������� ������� ��
�� �#�2�#��� �� ����� ����������������� ����������
� ������������ ����� ��� ������ � ������� ����� ��
������ ��*) '��������������%&��%'�()*� ����� ����� �
�������� ��� � ������� � �)�**D ��� � ������� � �
��)*H
1��������� ���������� 5����������������� ��� �
��� �� � �������� ��� %&��%'�()*��������������
� ������������� ��� �;�*�;��2�����(7��������
���������� �������� ����� ������� ���������� ���� ��
���� �, ����(�� ����������� ��� �� � �������� ����
%&��%'�()* ��� � � ������������� ������� ,������
� ��� ��������� ������������������� ��� ��� �� ��
�������� ���� %&��%'�()*������ ������� ��, ����
(��� 1�"����������� �������������������������������
�� ��� ������������������� ���� ���� ������� ���)�*�
�#�2�#�� ��� � ������� �����)��#���#�� ����� ���
����� �� ���� �� � � ���� ������� ���
���������������������� ������ ���� �� ���� �������� ��������%%&&����%%''��(())**������
$���� � ���� ����� �������� ������ ���� ���
�#�2�#�� �������� ������� ���� ���� ���������
������������� ��� ���� �������� ���� � ������ �������� �
���������������� ���� ��������������� ���� ��������
���� �*) 1��������� ������ ��������� �����������������
�� ��� ��� �� � �� ���� ���� � ��� ���� ��������������
���� %&��%'�()*������������������%��� ���������
1������� ���� �������������� ����������� ��� �;�
*�;��2��� �������������� ������������������ ����
������ �, ����)� ����������� ��� ���"��� �� � ���
���� ���� %&��%'�()*����������%��� ��� ���� �� ��
������������������������������ ���� � ���� � ��� ����
� ������������
���������������������� ������������������������������������������������ ����
����%%&&����%%''��(())**��������
����������� �� ������ ������ ����������� �� ����
����������� ������� ��� ��������� �� �������������
���������� ������� ����� � �� ���7 1������� ���������
��������� �� ��� �� � �� ����� ������ �� � � ���
���� ������������������ ����������������������� ����
��������������� %&��%'�()*����!����������%&��
%'�()*������������� �������*7������ ������ ��
�, ����7��� ������������� �� ������������������ �����
����������� ��� ������� ���� �� � � ���� ���������
��� �� �, ����� 7��7��� 1��������� ��������� �� ���
�� � ���������� ��������������� ������������� ���
�� � � ���� ������� ���
��������
����������� ��� �����������������������
����� ������� ����� � ����� ������� � �� �����
�� �������� ��� ������������� ��������������� ��� � ��
����� ��� � �������������������������� ��� ����
��������� ��� �������������� ������ ��� ����������
�� ������� �������������������� ���������� ���� ���
1�������� ���� � ������������������������ ��������
� ������������������� ������������� ������ ����������*:
0 �������������� ��� ������������ ��� ��������
�� � ���������������� ������ � ��� ���� �������� ���� �
��������� � �������� ��� � ���3��� �� �������������
��� ����� $����������������� ��������������������������
����������� ��� ����� ���� ������� ���� ����������
������� 4������������������������ ��� �� � ����
� ���� ��� ������� ��� ����� ���� ��� �����������
������ ���� ��������������������� ����������� ���
������������� ���� ���� ����� ���� ��%�,�D������
� ��� ���� ��%&��%'�()*���� 4������� ���������
� �������� �� � � ���� ��� ���� �� ����������������
��������� ��������� ���������������� ���� �������� �
=+/�<�> +, ��<�?� $<1?���1$@? %?&$�$<?�!$<1?�(;;7� @+>� (� <+� *(H
,, ��������))������������������������ ������ ���� �� �������� �������� ��������%%&&����
%%''��(())**��%%&&����%%''��(())** ������ �������� ������������������ ������ �������������� �� ����
���������������������� ������ ��;;��**��;;����22������$$�������� ������������������%%������ ����������
��������������������������DD((�������������� ������������ �������������������� ����������������%%�������� ����
������%%��������������&&������������������������������GG00&&���������� �� �������������������� ������
�� ��������00 �� �������������������������������� ������ �������������������������� �� �������� ������ ��
������������
� ����������� ������ �������� �� � � ��������� 1�� �� �
� � ���� � ���� ���� ������ ���� ��%�,�D��������
����������� ������ �� ������������ �� � � ���� ��
��� ����� ��� ����������� ���� ���� %&��%'�()*��� �
�� � ��������� ������� ������ ����� ������ ��� ��
�������������������� ����� ���� %&��%�()*����� 0 ���
%�,�D����������� ���� ��� ����������� � ���� ��
��� ��������������� ��� ���� ��� �� � ������������
����������� ��� ����� ���� ��� �������� ������
��� ���� � ��� ����������� �� ���� ����� ���������
�������� 1� ��������� �� � ����������� ���������
��������������� ����� ����� ���� ������� ��� %�,�D
���������������� ��� � ������(; $���� � ��� ��� �� �
� � ���� � ���� ���� � ��� ���� ��%&��%'�()*��� ��
������� ��� �� � � ���� ����� ��� ������ ��<,��� ���
������ ���� �#�� �� ����������� �� ������ ���� ��
%�,�D ����(* , ���� �� ���� ���� ���� ����� ����
����������� ��� �� � ��<,��� ���� ����� ���� �#�
����#����������� ���� �#��*( 1��������� ����������
� 5������������ ������������� �%&��%'�()*�����
����������� ��� ��������������� �� � � ���� ���
�#�2�#��������� ��� ������� ����������� ��� �� ��
���������� �������� ������������ �?�%������ ��
� ������� ����� ������� �� �� ������������������������ ��
�� ������ ���� �������� ������ �� ���� ?�%����� ��
� �� ����� � ��������� ��� �#�2�#�� �?�%�$���#�2
�#���� +������������ ���������������� ��������������
�� ���� � ����� �� �� ��� ?�%�$���#�2�#�� �����
������� ���� �� � � ���� ������� �������� ���� ��
�� ����������*7�(( ,����������� ����������� ��� ���
���������� ���� ���� %&��%'�()*����������%��� ���
������� �� �� �� � ����������������������� ���� � ����
���������#�� ������� ���� �� � � ���� �#��������� �
����������� ���� ����������� ���� � ���� ���� ������
����� ������%%#���*) $���� � ��� ����������� ��� ���
���������������� ����� ���� %%#�*� �)� ����:�������
��� �� � � ���� <,����()�(7
$� ��� ������� ������ �� ��� ���� �������������
�� ��� �� � ��������������� ����������������������
������ ����� ���������������� '���������������� ����
����������������������� ���������� ���� �����������
�������� 5�������� 5� ��������������7 ���������
�� ��� ���� ���� ������� �� ������� ��� ��� ���������
����������� �� ������������ ��������� ������� ����
������������� $��������� ����������� ��� �����������
��������� �� � ������������� ������ ���� ������� ����
� ��� �������� � ������ ������ ��� � � ���� !� ����
����������� ��� ���������� �� ���������������
� ����������� ����� ������� � ��� �������� �� ������
���� �� ������� ��� � ��� �� ������� �� ���������
�� ���� ,����������� �� ���� ��� �� � �������� �����
����� ���� �������� � ��� ��� ���������� �������
���������������������� � ���� ����� � �������������
������ ������� ���������� �������� ��� ������ ������
���������� ������������������� ���� � ���� �������
��������(8
������� ���������� ��� ��� � �� � ������� ����
��������� �� ��� ������������ �� � ���� ������� ��
����������� ��� ������ ���8 ������������ � ���� �����
������ ������� ���� ����� ��������� � ������ ������
����� ������ 1���� �� ��� ��� �������� �����������
����������������� �������������� ����������� ��� �
� ��������� ��� � ���3��� ���������� ���� �����������
��������������� ��� ��� �� �������������� �����
����������� ���� ����������
������ �� ��
���������������� ��������������������������������������������������������
������������� ����������������������� ��
� � � �� �
%$�����!�&�����������������!�&������!$'�����������������())*$���������� �����$�())*�
+*'�+,(-$
($� . /� �0� &�� ���$�'� !����� �����"� #�������� $�������%� &�����������%� ���
������������ � � /���1�'�2������3������$��%444$�
*$�3���������. � #�������5 ��6�'������ �������� ����������������� �$�����'�(
!�������#���!���$�%447��*('�%7+,(+*$
=+/�<�> +, ��<�?� $<1?���1$@? %?&$�$<?�!$<1?�(;;7� @+>� (� <+� * (:
,, �������� 77�� ������������������ ���� ������ �������������������� ���������� ������������ ���� ����
%%&&����%%''��(())**��������%%&&����%%''��(())**������������������������������������������������
���� ��99������������������������������ ���������������������������������������� ��������������������
������������������������������������������������ ����������������%%�������� ����������%%��������������������
;;����22���� ������ ;;��((88����22���� ������ ;;��88����22���� ������ ������ **��;;����22��
���������������������� ��������
8$�9���������2��������'���!!�!������ ��:��������������������'�� ���!��� ��/�����!!�:� /�
������, !���������$�����$�%478��*'�*++,*+4$
+$�;� �<��= ���'�����������#���� �������������������;�� ������������ ��/��
��������!��� ������$������'�(�)��$�())*��%4'�(7+,*(+$
-$�=��2���<��:�>���?��:��.������!$'�6 ���� ��@������ � ��� � ����,�� 0���� ���
$��������������� ��2������!!$������!������*����$�()))��%-'�()%,()-$
7$������<������2�'������ #���!���� ���� �����!�����@������ �$���������������'
������� �� ����������� �� ! /������������� ������ ����#������ �$������&���
!�������� %44)��*A'�%*+4,%*-8$
A$�9����/��6��� ������9����/���������!$'�&������ ������#���� �$�������������������
����!����� ��� ������������ ���!����!��������/��!��:������� ��������:�����������$
&��������'��$�%44(��-'�*)),*)8$
4$������.������2��������������!$'�����������,���������@������ � ��$���������������
�������:� /�� ����� �����!!�#����������:��� �����0������������#����:���� :��,����,
#������� �����0���������;(,������!!����!�������$�+���� ��� ())*��7('�(*A%,(*4)$�
%)$�?��:��<��2������2��2�������!$'��������,��� ��� ���� �$��������������� �
��������������� 0������!����� � ������#��������� ��:��������!��� ����$�)���
������ %447��7)'�-44,7)+$�
%%$�����.���;� �����1�0������1������!$'������������ � ������ ��� �$�������
������� ������������ � @�������:��������,&������������ ����!!$������&����!�������$
()))��8A'�%)(-,%)**$
%($��!�#�������������������!�# #���������!$'�$��������������� �������� ��!���� ��:!�
��#��#�������������� ��������������!!$�!�������!�������'���������$�())(��(4A'�-)*,-%($
%*$�.!���9�������!����3'��3&�'���#�����!���:��!��:� ������� �$�,���'�(�#��������!����
())(��*'�4*(,48*$
%8$��! ���93���!�# #�������!�� #�� #���������!$'�&��������������:!����#��#���� ����
���������!!$�)��� �-����� ())*��(*'�%(77,%(A*$
%+$��!�#������� �����>�� �2������!$'�6���������� ������:���� �� ���������������������
���������!!����� ������������$�!�������!�������'���������� ()))��(-A'�87%,874$
%-$��!�#��������!�0�����!�# #���������!$'�.� ! :�������#���� �$��������������� ������������ �
��:!����#��#�������������� ��������������!!$� ������������������#��$�())*��4�8�'
84%,847$
%7$����������.��2 /!����&���������������!$'�1�:���#��� ������#�������/�����*�
%���
�(�
%����:�������������������������� �����&��.�(*%���!!$�.*�������'��$�%44A�
(8)'�*-A,*7-$
%A$�? �:�1������!!���.���.������9������!$'���
����:���������������� ��������:���� �
������������� �����!!�!���$������.*��#���������$�%44A��%-'�+),-%$
%4$�6������:�������#���.��6��������������!$'�����������!�������#��������������������"�����
�������%44),%447'����!�� ��� !! /,������� ��!���#��$� �#�$�%44A��(A)'�%+-4,%+7+$
()$�2��2��&��1���<��:�>������!$'���@���������������!!����!�������������� �� �������9,
7���������������������!!$�)��� ������� ())(��%)('�(+),(+*$
(%$��!�#�������BB �����6�:!���'�3 ������!�� �� !�*,0���������19,�� ��:�!����� ��!,
���� ���#��#����&,�.,(*%����������������!!������������� �� ��� 0����,������!�,
��� :�������#�� �$� �!��������$�())(��(77'�*%+),*%+7$
(($�.������6���������6���&������26'�&��� ��������:���� �� ��@�����!!�!��������@,
����!�����������������$� � ���'��$�())*��%%)'�(A7,(48$
(*$�2������5��1��! #����=���!�"������!$'�&�� #�!�� ��!�@����/��������-+�������� �19,
0�����.������,��!������� ����1&��!��������# !#���������� �� !������������� �� ���
������� 0�����:���$�.#!-� � %44(��%%'�()+,(%*$
(8$�. ������9��������3��.�0���&2������!$'������:���������:�!��� �� �����!! �� ������,
4����:� /�� ��� �������� !����� ������ 0���'������ !������C��������� ������������ �
��� ��19,� .$��.! �+���$�%44A��8*+'�(4,*8$
(+$�?�!����������5��������������C����������!$'����#��� ������ � ��!�� ���� ���� ������ �� �,
!���������� ���������!��� ����$� ������������������#��� ())(��A'�8-7,87+$
=+/�<�> +, ��<�?� $<1?���1$@? %?&$�$<?�!$<1?�(;;7� @+>� (� <+� *);
�������������
���������������� ������������������� ���������������������� �������������������������������������������������������������������� �������������������������� ��������� �����������������
�����������������������������������������������������������������������������
�������������������������������������������������� ���������
� ���������� ������������ !�� �������������������������������� �������������������������"�������������������#���������������� !������������������������������������$������������������������������������������������� %��������������������&�������
� '�����������(���������������
)���������� ������������������
%���������*���������
���������������� �������������������
+,-�.������!����$���
/�������0������������-1+23
���� ,45 422 1,-1 ���� ,45 422 +2--����� ����6��������� �� ������ ���������������������������������