5. eta 6. IKASGAIAKGAIXOTASUN HEREDITARIOAK ETA KROMOSOMOPATIAK

I. GAIXOTASUN GENETIKOAK: KONTZEPTUAGaixotasun genetikoei dagokienez, kontzeptu batzuk azaldu behar ditugu:

Sortzetiko malformazioak jaiotzean dauden malformazioak dira, nahiz eta batzuetan malformazio horiek hasieratik oso nabariak ez izan eta jaiotza baino beranduago diagnostikatu. Sortzetiko malformazio batzuk genetikoak dira, hau da, haien arrazoia DNAn dago, baina beste batzuen arrazoiak, aldiz, ez dira genetikoak: adibidez, alkoholak malformazioak eragin ditzake haurdunaldian. Beraz, sortzetiko malformazio guztiak ez dira genetikoak. Areago, SORTZETIKO MALFORMAZIO GUZTIAK EZ DIRA HEREDITARIOAK.

Gaixotasun genetikoak , DNA, hau da, heredatzen den materiala kaltetzen denean gertatzen dira. Genetikoak izateak ez du beti esan nahi hereditarioak direnik, geroago ikusiko dugun bezala, kalte genetikoen ondorioz fetuak batzuetan ez direlako bideragarriak izaten, eta beste batzuetan, nahiz eta jaio, oso gazte hiltzen direlako edota antzuak izaten direlako (eta ez dute seme-alabarik izango, hau da, pairatzen duten gaixotasuna ez da heredatuko).

II. GAIXOTASUN GENETIKOEN SAILKAPENA Gaixotasun genetikoak bi multzotan sailkatzen dira:

2.1 Kromosomen aldaketak edo kromosomopatiak. Kromosomopatiak kariotipoan ikusten dira. Bi motatakoak izan daitezke:

a) Kromosomen kopuruaren aldaketak . Meiosian gertatuko erruren baten ondorioak izaten dira, sortutako gametoek behar

baino kromosoma gutxiago edo gehiago dutelako.Ohikoenak trisomiak dira, hau da, kromosoma bat gehiago izatea, edo beste modu

batera esanda, kromosoma bikote bat eduki beharrean hirukotea edukitzea (adibidez, Down-en sindromea edo 21 trisomia: 47,XX edo XY,21+).

Zenbakizko aldaketei autosomopatiak ala gonosomopatiak deritzegu, autosomak ala kromosoma sexualak baldin badaude faltan edo sobran, hurrenez hurren. Normalean, autosomopatiak larriagoak izaten dira. Hona hemen adibide batzuk:

- 21 trisomia edo Down-en sindromea ® Autosomopatia- Klinefelter-en sindromea (47,XXY) ® Gonosomopatia

b) Kromosomen egituraren aldaketak . Kromosomak hauskorrak direlako gertatzen dira, hau da, erraz apurtzen direlako

puntu batzuetatik.

Kromosomopatiak (zenbakizkoak zein egiturazkoak) normalean ez dira heredatzen, gehienak oso larriak direlako. Horren ondorioz:

- fetuen bideragarritasuna galzorian jartzen da; kromosomopatiek berezko abortuen zergati oso inportantea osatzen dute. - haurdunaldia aurrera joanez gero eta umea jaioz gero, jaiotakoa gehienetan ez da ugalduko, malformazioen ondorioz gazteegi hilko delako, bizi-kalitate txarra izango duelako, edota antzua izango delako.

2.2 Geneen aldaketak edo heredopatiak. 9

Hauek izaten dira, praktikan, gaixotasun hereditarioak, baina ez beti. Kalteturik dauden gene kopuruaren arabera, bi heredopatia mota bereizten dira:

a) Gaixotasun hereditario poligenikoa k (gene bat baino gehiago inplikaturik daudenean).b) Gaixotasun hereditario monogenikoak

Gaixotasun monogenikoak ere hilgarriak izaten dira batzuetan; ondorioz, eramaileak baino ez ditu jasaten, baina hilgarriak ez direnean eta ugalkortasuna arriskuan jartzen ez dutenean, ondorengotzari pasatuko zaizkio Mendel-en herentziako legeen arabera. Heredopatia monogenikoak mutazioen ondorioak izaten dira gehienetan. Gaixotasun horietan, baita egiturazko kromosomopatietan ere, kanpoko eragile mutagenoek zerikusi handia dute (adibidez, erradiazio ionizatzaileek).

Kalteturik dagoen genea kodetzen duen proteina motaren arabera, gaixotasun hereditario monogenikoak bi motatakoak izan daitezke:

- entzimopatiak - egiturazko proteinen heredopatiak

5.1 irudia

5.2 irudia

III. GAIXOTASUN HEREDITARIOAK EDO HEREDOPATIAK

10

Kromosomen banatzearen erruak meiosian

ZENBAKIZKO KROMOSOMOPATIAK

Kromosomen banatzearenerruak mitosian Mosaikoak

Kromosomen apurketak(Espontaneoak edo eragile

mutagenikoek eraginda)

EGITURAZKO KROMOSOMOPATIAK

Geneen mutazioak(Espontaneoak edo eragile

mutagenikoek eraginda)

GAIXOTASUN MONOGENIKOAK

Mutazio anizkoitzak eta ingurumenaren faktoreak

HERENTZIA MULTIFAKTORIALA

GAIXOTASUN GENETIKOEN MEKANISMOAK ETA HAIEN SAILKAPENA

Talde honetan 5.000 gaixotasun inguru daude, eta gehienak oso larriak eta tratamendu sendagarri eraginkorrik gabekoak dira. Baina hilgarriak ez badira eta ez badute ugalkortasuna arriskuan jartzen, ondorengotzari pasatuko zaiziko Mendel-en legeen arabera.

Gaixotasun monogenikoetan gene bat kalteturik dago, eta gene horrek kodetzen duen proteina akastuna izaten da. Kalte horiek mutazioen ondorioz gertatzen dira, eta mutazioak espontaneoak ala eragile mutagenoek eragindakoak izan daitezke. Gehienetan, gaixotasun horien adierazpen fenotipikoa ondo ezagutzen da, baina kasuen % 90etan, nahiz eta ondorioak ezagutu, oraindik ez da proteina hori isolatu ezta genea sekuentziatu ere.

3.1 MUTAZIO MOTAK1) Irakurketa-ereduaren mutazioak , hau da, base bat gehiago edo gutxiago dago, eta hurrengo hirukote guztiak aldatu egiten dira. Sorraraziko aldaketak oso larriak eta bideraezinak izan ohi dira. Horregatik, mutazio horiek ez dira oso ohikoak izaten2) Base baten ordezkapena , hau da, base bat beste baten ordez jartzen da. Agertzen diren hirukote berriak 3 motatakoak izan daitezke:

zentzu berekoak, edo behintzat oso antzerakoak, eta mutazioak, orduan, ez du eragin fenotipikorik ekartzen. zentzu gabekoak , eta horren ostean proteinaren sintesia gelditu egiten da. Kasu horietan sortutako polipeptidoek ez dute inolako funtziorik betetzen, edota haien jarduera oso murrizturik egoten da. zentzu desberdinekoak , leku horretan beste aminoazido bat sartzen delako. Kasu honetan proteinaren jarduera antzerakoa, txikiagoa, handiagoa edo funtziorik gabekoa izan daiteke.

Hitz batez, mutazio baten ondorioa sortutako proteinaren arabera dago. Nukleotido batzuen aldaketak oso funtsezkoak izan daitezke proteina horren funtzioarentzat, eta beste batzuenak, berriz, ondoriorik gabekoak.

Beraz, mutazio batzuk ondorio klinikorik gabekoak dira; gene baten edozein mutaziok ez du gaixotasun monogenikorik eragingo, hau da, proteina baten sekuentzia aldatzeagatik bakarrik ez da ondoriorik nabarmenduko, proteina horren kalitatea ere ez bada aldatzen. Hau guztia erraz uler daiteke honako hau kontuan hartzen badugu:

Proteina batzuek bariante bat baino gehiago dute gizakiengan, hau da, proteina kodetzen duten alelo desberdin batzuk daude, funtzio berekoak direnak. Horri polialelismo funtzionala deritzogu. Kode genetikoa "endekatua" da, hau da, hirukote batzuek itzulpen bera dute, batez ere lehenengo bi baseak berdinak baldin badira (Hirugarren basearen kulunkaren teoria). Hirugarren basea aldakorra izan daitekeenez, base horren mutazioek, askotan, ez dute ondoriorik ekarriko. Aminoazido batzuk antzerakoak edo talde berekoak baldin badira, haien arteko ordezkapenek ez dute proteinaren funtzioa gehiegi aldatuko. Bestetik, proteinen zona batzuk oso oinarrizkoak dira proteinaren funtzioarentzat (zentro aktiboak, sulfuroen arteko zubiak...), baina beste batzuk, aldiz, ez hainbeste.

Hau guztia hobeto ulertzeko adibide bat ipiniko dugu: gaur egun, 80 hemoglobina mota desberdin ezagutzen dira (A Hb, F Hb, S Hb...). Batzuk ez dira bat ere egonkorrak eta globulu gorrien barruan pilatu egiten dira eritrozitoak apurtu arte; beste batzuek oxigenoarekiko afinitate handiagoa edo txikiagoa edukiko dute, eta beste batzuek ez dute inolako aldaketa nabarmenik eragingo, eta hien ondorio klinikoak oharkabeak izango dira.

Gene batek populazioan dituen mutazio ezagun guztien multzoari gene horren espektro mutazionala esaten diogu. Beraz, mutazioek sortutako alelo desberdinen arabera, hau da,

11

genotipoaren arabera, fenotipo desberdinak agertzen dira. Hala ere, kontrakoa ere gerta daiteke; hots, genotipo desberdinek fenotipo bera sor dezakete. Kontzeptu horri Heterogeneotasun genetikoa esaten zaio. Bi heterogeneotasun genetikoen mota daude:

Locusen heterogeneotasuna Gaixotasun batzuk locus desberdinetan gertaturiko mutazioengatik gerta daitezke.

Horren adibidea betsarearen fotoerrezeptoreen gaixotasun endekatzailea den erretinitis pigmentarioa da. Gaixotasun hori leku desberdinetan kokaturik dauden 20 geneen mutazioengatik ager daiteke, eta kasu bakoitzean, gainera, herentzia-mota desberdina izaten da (autosomiko gainartzailea, autosomiko azpirakorra, X kromosomari lotutako herentzia...). Alelolen heterogeneotasuna

Locus bereko alelo desberdinek adierazpen kliniko berdinak (fenotipo bera) eragin ditzakete. Hau ulertzea errazagoa da, kasu honetan proteina beraren alterazioa baitago. Beste batzuetan, berriz, alelo desberdinek fenotipo desberdinak edo fenotipoaren larritasunaren aldaketak eragiten dituzte. Horren adibideak lehen azaldutako hemoglobinopatiak dira.

Azaldu beharreko beste kontzeptu bat pleiotropismoa da. Pleiotropismoak gene mutatu batek ehun desberdinetan ekar ditzakeela ondorioak adierazten du. Adibidez, fibrosi kistikoan birikak, pankrea, hesteak… izaten dira erasanak.5.3 irudia

3.2 ENTZIMOPATIAK EDO ENTZIMEN ESKASIAK Entzima baten faltak bide metabolikoren baten blokeoa ekarriko du, anabolismoan zein

katabolismoan. Edozein entzima gerta daiteke kalteturik (karbonozko hidratoen metabolismoan aritzen direnak, proteinen, lipidoen eta hormonen metabolismokoak...). Entzimopatiei " metabolismoaren sortzetiko akatsak" deritzegu.

Erreakzio entzimatikoaren blokeoa dela eta, hiru ondorio suerta daitezke:1) Beharrezkoa den azken produktuaren falta (batez ere anabolismoaren entzimak inplikatzen direnean). Hala, tiroxina hormonaren sintesirako beharrezkoak diren entzimen eskasia sortzetiko hipotiroidismoaren zergati bat da. Azken produktu honen faltak bide horretan “feed-back” inhibiziorik ez egotea ere ekar dezake.2) Blokeoa baino lehenagoko aurrendarien edo produktuen pilaketa (batez ere katabolismoaren entzimak). Hemen bi aukera dugu:

12

GENEEN MUTAZIO MOTAK

Irakurketa-ereduaren mutazioak

Base batenordezkapena

Sekuentzia osoa aldatzen da

Zentzu bereko mutazioak

Zentzurik gabekomutazioak

Zentzu desberdinekomutazioak

Aldaketarik ez proteinanOndorio

fenotipikorik ez

Proteinaren eskasia edo proteinaren funtzio

oso murriztua

Proteinaren funtzio txikiagoa, handiagoa

edo normala

Aurrendariak toxikoak izan daitezke . Adibidez:- Porfirietan porfirinak metatzen dira gibelean, garunean eta globulu gorrietan, eta bertan toxikoak dira.- Fenilzetonurian gorputz fenilzetonikoak eta fenilpirubikoak metatzen dira.

Aurrendariak ez dira berez toxikoak izaten, baina kantitate handitan metatzen direnez kaltegarriak dira. Adibidez:

- Glukogenosietan glukogenoa pilatu egiten da, batez ere gibelean.3) Bigarren mailako bide metaboliko bat areagotzea

Bide metaboliko bat oztopaturik dagoenean, aurrendariak beste bide metaboliko batetik metabolizatzen dira; halakoetan, kontzentrazio txikitan egon ohi diren metabolitoen kantitate handiagoak sortzen dira.

Entzimopatiak sortzetikoak badira ere, adierazpen klinikoak, batzuetan, jaio eta hilabete batzuetara agertzen dira (adibidez fenilzetonurian), baina beste batzuetan lehenengo egunetatik izaten dira nahiko nabariak. Adibidez, "astigarraren xarabearen gaixotasunean" aminoazido adarkatuak dekarboxilatzen dituzten entzimak falta dira, eta tarteko -zetoazidoak metatu egiten dira, okak, anorexia eta konbultsioak eraginez, oso toxikoak direlako. Gaixotasun hau hilgarria da bizitzaren lehenengo egunetan.5.4 irudia

5.5 irudia

3.3 EGITURAZKO PROTEINEN ESKASIAK EDO ALTERAZIOAKKaltetutako geneek egiturazko proteinak kodetzen badituzte, bi ondorio mota gerta

daitezke:13

S S1 S2 P1 P2

Entzimaren eskasia edo gutxiegizko funtzioa

Azken produktuen faltaSubstratuenmetaketa

S3

S4Bigarren mailako bide

metaboliko baten areagotzea

Beharrezkoa den egiturazko proteina baten urritasuna edo falta: adibidez, koagulazio-faktoreen eskasiak (koagulopatiak). Normala ez den proteina baten metaketa; ondorioz, organo batzuen funtzioa arriskuan jar daiteke.

Asaldatutako proteinen kokapenaren arabera, adibide batzuk ikusiko ditugu :1) Zelula barneko proteinak

- Muskulu-zuntzen proteina batzuen aldaketak ® Muskulu-distrofiak- Hemoglobinaren edo b kate anomaloak ® Hemoglobinopatiak

2) Zelulaz kanpoko proteinak - Proteina plasmatikoak : koagulopatiak (A Hemofilia = 8. faktorearen eskasia, B Hemofilia = 9. faktorearen eskasia).- Ehun konektiboaren zuntzen aldaketak : Marfan-en sindromea, zuntz elastikoen akatsen ondorioz.

3) Zelularen mintzaren proteinak Errezeptoreak

- Hormona antidiuretikoaren errezeptoreen falta®Diabetes zaporegabe nefrogenikoa

Mintzaren proteina garraiatzaileak - Giltzurruneko tubulopatiak (produktu batzuk ez dira birxurgatzen hoditxoetan, haien garraiatzailea falta da eta).

5.6 irudia

3.4 GAIXOTASUN HEREDITARIOEN HERENTZIA MOTAK

5.7 irudia

14

1) Herentzia autosomiko gainartzailea Gehienetan, egiturazko proteinak kodetzen dituzten geneak dira partaide; adierazpen klinikoak berandu azaltzen dira, eta ugaltzeko aukera egoten da, baita ondorengotzari pasatzeko aukera ere. Oro har, gaixotasun hauek ez dira oso larriak (gaixotasun azpirakorrak bezain larriak ez behintzat). Horren azalpena honako hau da: hilgarriak diren gene gainartzaileak desagertu egiten dira eta ez zaizkio ondorengotzari pasatzen, baina hilgarriak diren gene azpirakorrak eramaile heterozigotoetan mantentzen dira, eta bi eramaile elkartzen direnean haien seme-alabengan gertatuko da gaixotasuna. Gaixotasuna hetero eta homozigotoetan azaltzen da, eta azken horietan larriagoa izango da, baina nahikoa da gene akastuna heterozigosian egotea gaixotasuna agertzeko. Gizonezkoen eta emakumezkoen artean ez dago desberdintasunik: berdin gaixotzen dira. Herentzia mota bertikala da, hau da, zuhaitz genealogikoetan aitona-amonak, gurasoak eta seme-alabak izaten dira erasanak. Pertsona bat gaixorik badago gurasoetatik batek gutxienez gaixorik egon behar du, mutazioa agerberria ez bada. Mutazioa berria baldin bada ("de novo"), orduan gurasoak osasuntsu egongo dira, baina hori oso arraroa da. Gaixo baten eta osasuntsu baten seme-alaben % 50ek gaixotasuna edukiko dute, hau da, gaixotasuna izateko probabilitatea P = 1/2 izango da. Baina familia horretako osasuntsuek ez dute ez gaixotasunik ezta gene kalteturik ere izango, eta haien seme-alabek gaixotasuna izateko probabilitatea oso txikia izango da, bakarrik mutazioa agerberria edo "de NOVO" izaten bada. Beste modu batera esanda, herentzia autosomiko gainartzailean seme-alaba osasuntsuek ez dute gaixotasuna transmititzen.

5.8 irudia

15

HERENTZIA AUTOSOMIKO GAINARTZAILEA

Guraso biak gaixorik baldin badaude, (ez da oso ohikoa), seme-alaba gaixoak izateko probabilitatea % 75 izango da:

(Dd)* + (Dd)* ® (DD)*, (Dd)*, (Dd)* , (dd)Herentzia mota honek, oso erlazionaturik dauden eta oso ondo ezagutzen ez diren bi

ezaugarri ditu:1) Adierazpen aldakorra (adierazpen klinikoaren intentsitatea), hau da, zein nolako larritasuna eragiten duen geneak fenotipoan. Adierazpen klinikoan, mutaturik ez dagoen aleloak ere zerikusia du. Gaixotasun batek (eta mutazioak berak) intentsitate handiagoa edo txikiagoa eduki dezake gizakiengan gainerako geneen eraginaren arabera.2) Sarkortasuna, hau da, zein maiztasunarekin azaltzen den gaixotasuna gene mutatua duen ondorengotzan. Batzuetan, gene akastuna izanik ere, gizaki batzuk osasuntsuak dira, horren zergatia ondo ulertzen ez bada ere. Genea duten guztiak gaixoturik badaude, sarkortasuna osoa dela esaten da, eta ez-osoa genea duten batzuk osasuntsuak direnean.

2) Herentzia autosomiko azpirakorra Entzimopatia gehienak talde honetakoak izaten dira, alelo bat ondo egonez gero, hau da, funtzioaren erdia izanez gero, normalean nahikoa izaten delako sintomarik ez izateko. Adierazpen klinikoak nahiko goiz azaltzen dira, haurtzaroan gehienetan. Kasu asko hilgarriak izaten dira, jaio bezain pronto edo haurtzaroan, eta hala ez bada haien bizi-kalitatea eta ugalkortasuna murrizturik egoten dira, eta ez diote ondorengotzari gaixotasuna pasatzen, baina gene akastuna mantentzen da eramaile asintomatiko heterozigotoetan. Beraz, odolkidetasunak eta endogamiak gaixotasunaren kasu berriak agertzea erraztu egiten dute. Adierazpen klinikoak homozigotoetan gertatzen dira. Salbuespen batzuetan heterozigotoek ere adierazpen arinak izaten dituzte; kasu horietan bitarteko herentzia dela esaten da. Gizonezkoen eta emakumezkoen artean ez dago desberdintasunik. Herentzia-eredua horizontala dela esaten da, hau da, gurasoak osasuntsu egonik (baina eramaileak edo heterozigotoak izanik), halako batean seme gaixo batzuk agertzen dira.

16

A a

a A/a a/a

a A/a a/a

A a

A A/A A/a

a A/a a/a

Gaixoa/Osasuntsua

%50 gaixorik

%50 osasuntsu

Gaixoa/Gaixoa

%75 gaixorik (%50 heterozigotoak eta %25 homozigotoak)

%25 osasuntsu

Zaila izaten da heterozigotoak aurkitzea, ez bada seme gaixo bat eduki dutelako. Gainera, eramaileen diagnostikoa, gehienetan, ezin da egin. Gaixotasun hauek kontrolatzeko neurriak honako hauek izango dira: endogamia ekiditea eta aholku genetikoa seme gaixo bat egon den familietan. Guraso osasuntsuek gaixotasun autosomiko azpirakor batek jota dagoen seme-alaba bat izanez gero, guraso biak eramaileak direla eta haien artean odolkidetasuna dagoela susmatu beharko dugu.

ARRISKUA ETA PROBABILITATEA Gaixo baten guraso biak eramaile heterozigotoak izango dira, eta beste seme-

alaba gaixo bat izateko probabilitatea % 25 izango da (1). Seme-alaba gaixoa eramailea ez den beste batekin elkartuz gero, ez du ondorengo gaixorik izango, ondorengo eramailea baizik (2).

(1) (Rr) + (Rr) ® (RR), (Rr), (Rr), (rr) (%50 eramaileak eta % 25 gaixorik)(2) (RR) + (rr) ® (Rr), (Rr), (Rr), (Rr) (% 100 eramaileak eta % 0 gaixorik)

5.9 irudia HERENTZIA AUTOSOMIKO AZPIRAKORRA

Beste aukera batzuk:- Guraso bakar bar eramailea eta bestea zeharo osasuntsua :(Rr) + (RR) ® (RR), (RR), (Rr), (Rr) (% 50 osasuntsuak, % 50 eramaileak eta % 0 gaixorik) - Guraso biak eramaileak (odolkidetasuna) :(Rr) + (Rr) ® (RR), (Rr), (Rr), (rr) (% 25 gaixorik eta % 75 osasuntsuak, hau da, % 50 eramaileak eta % 25 zeharo osasuntsuak)- Guraso bat gaixorik eta bestea osasuntsua :(RR) + (rr) ® (Rr), (Rr), (Rr), (Rr) (% 100 eramaileak, baina % 0 gaixorik, hau da, arriskua = 0)- Guraso bat gaixorik eta bestea eramailea :(rr) + (Rr) ® (Rr), (rr), (Rr), (rr) (% 50 gaixorik eta % 50 eramaileak)

3) X kromosomari lotutako herentzia azpirakorra (A hemofilia, adibidez)

17

R r

R R/R R/r

r R/r r/r

r r

R R/r R/r

R R/r R/r

Guraso biak eramaile asintomatikoak

%25 gaixorik

%50 eramaile asintomatiko

%25 zeharo osasuntsu

Gaixoa/Osasuntsua

%100 eramaile asintomatiko

Gizonezkoek emakumezkoek baino areago jasaten dute. Emakumezkoak gehienetan eramaileak izaten dira, eta gene kaltetua seme-alabei pasatzen diete, baina gizonezkoek X kromosoma bakarra dutenez, gaixorik egongo dira; emakumezkoen kasuan, ordea, bigarren X kromosoma ondo baldin badago ez dira gaixotuko. Baina, emakumezko batek X kromosoma biak kalteturik izanez gero, gaixotasuna paira dezake. (Ez da zeharo egia gizonezkoek bakarrik pairatzen dutenik.) Adierazpen klinikoak hemi eta homozigotoetan azalduko dira. Salbuespen jakin batzuetan emakumezko heterozigotoek nolabaiteko adierazpen klinikoak izaten dituzte, inaktibatu den X kromosomaren arabera (Barr-en korpuskulua). Herentzia-eredua zeiharra dela esaten da (aitona ® biloba, osaba ® iloba).

Gizonezkoek ez diete genea haien semeei pasatzen haien alaba guztie baizik, eta azken hauek eramaileak baino ez dira izango, baldin eta ama osasuntsu badago. Ama eramaileek, berriz, genea mutatua haien alaben % 50ei eta semeen % 50ei pasatuko diete. Semeek genea amarengandik baino ezin dute hartu; alabek, ordea, amarengandik zein aitarengandik har dezakete, baina bigarren X kromosoman gene normal bat izateko aukera handia dute. ARRISKUA ETA PROBABILITATEA

- Aita gaixorik eta ama osasuntsua: (X*y) + (xx) ® (X*x), (X*x), (xy), (xy) (Semeen % 100 osasuntsuak eta alaben % 100 eramaile osasuntsuak)- Aita osasuntsua eta ama eramailea: (xy) + (X*x) ® (X*x), (xx), (X*y), (xy) (Semeen % 50 gaixorik eta % 50 osasuntsuak, eta alaben % 50 osasuntsuak eta % 50 eramaileak)- Ama eramailea eta aita gaixorik: (X*x) + (X*y) ® (X*X*), (X*y), (xy), (X*x) (Semeen % 50 gaixorik eta % 50 osasuntsuak, eta alaben % 50 gaixorik eta % 50 eramaileak)- Ama gaixorik eta aita osasuntsua: (X*X*)+(xy)®(X*x), (X*y), (X*x), (X*y) (Semeen % 100 gaixorik eta alaben % 100 eramaileak)

5.10 irudia

18

X KROMOSOMARI LOTUTAKO HERENTZIA AZPIRAKORRA

5.11 irudia

Oharra: X kromosomari lotutako herentzia gainartzailea badago, Mendel-en legeak ere betetzen dituena, baina guk ez dugu aztertuko.4) Herentzia ez-mendelianoa

Badaude gaixotasunak transmititzeko moduak Mendel-en herentzia-eredu klasikoak jarraitzen ez dituztenak.

Herentzia poligenikoa edo herentzia multifaktoriala - Herentzia mota honetan gene askok hartzen dute parte. Zenbat eta gene akastun gehiago eduki, orduan eta gaixotzeko probabilitate handiagoa egongo da, baina ez dago gene zehatz bat funtsezkoa edo ezinbestekoa denik. Gene askok hartzen dute parte, eta haien eragin fenotipikoak batu egiten dira.- Ingurumeneko faktoreak oso inportanteak dira gaixotasuna agertzeko maiztasunean. Beraz, gizaki batek gene batzuk dituenean gaixotasun bat izateko "aurrejoera genetikoa" duela esaten da. Hereditarioa dena ez da gaixotasuna bera, gaixotzeko joera baizik. Adierazpen klinikoak ager daitezen beste faktore batzuk jarri beharko dira jokoan.- Ez dute Mendel-en herentzia-eredu klasikorik jarraitzen.- Ohikoak eta oso arruntak diren gaixotasun asko herentzia mota honetakoak dira, adibidez, diabetesa, alergia...

Herentzia mitokondriala Mitokondrioen DNAk (kromosoma mitokondrialak edo DNA-mt-ak)

mitokondrioen arnas katean aritzen diren hamahiru peptido eta RNA mitokondrialak kodetzen ditu. Mitokondrioak amarengandik bakarrik heredatzen dira, baina X

19

X* X

X X*/X X/X

Y X*/Y X/Y

X X

X* X*/X X*/X

Y X/Y X/Y

Ama eramailea/Aita osasuntsua

Alaben %50 eramaile eta %50 osasuntsu

Semeen %50 gaixorik eta %50 osasuntsu

Aita gaixorik/Ama osasuntsua

Alaben %100 eramaile

Semeen %100 osasuntsu

X* X

X* X*/X* X*/X

Y X*/Y X/Y

X* X*

X X*/X X*/X

Y X*/Y X*/Y

Ama eramailea/Aita gaixorik

Alaben %50 eramaile eta %50 gaixorik

Semeen %50 gaixorik eta %50 osasuntsu

Ama gaixorik/aita osasuntsua

Alaben %100 eramaile

Semeen %100 gaixorik

kromosomari lotutato herentzia azpirakorrean ez bezala, gene horien alterazioak alabei zein semeei transmititzen zaizkie. Mutazio dinamikoak eta “lehenago agertzeko fenomenoa” (antizipazioa)

Mutazio mota berezi bat hirukoteen “anplifikazioa” da: hirukote baten errepikatzea. Mutazio horiek oso ezegonkorrak dira, batez ere trinukleotikoaren errepikapen kopuru batetik gora, eta meiosia bitartean heda daitezke, hots, hirukotearen errepikapen gehiago ager daitezke. Horrek, mutazioak sortzen duen gaixotasuna ondorengotzan larriagoa edota lehenago agertzea eragin dezake (lehenago agertzeko fenomenoa edo antizipazioa). Horren adibideak Huntignton-en gaixotasuna, Steinert-en muskulu-distrofia miotonikoa eta X hauskorraren sindromea izaten dira:

- Huntington-en gaixotasunean (nahigabeko mugimenduak azaltzen dituen gaixotasun neurologikoan) mutazioa 4. kromosomaren gene baten CAG hirukotearen errepikatzean datza. Populazio osasuntsuan hirukote horren 34 errepikapen egon daitezke, baina 38 errepikapenetik gora mutazioa dagoela eta gaixotasuna agertuko dela esaten da. Zenbat eta errepikapen gehiago egon, orduan eta larriagoa izango da gaixotasuna eta orduan eta lehenago agertuko dira adierazpen klinikoak.- X hauskorraren sindromean X kromosomaren FMR1 izeneko genean CGG hirukotearen errepikapena dago. Populazio osasuntsuak 5–50 errepikapen eduki dezakete. 50–200 errepikapen izanez gero, premutazioa dagoela esaten da, baina pertsona horiek ez dute inolako sintomarik izango. Hala ere, meiosian (oogenesian edo obuluak sortzean hain zuzen ere) hirukotearen errepikatzea handi daiteke 200 errepikatze baino gehiago lortu arte. Horrek genea inaktibatzea eta X hauskorraren sindromearen atzerapen mentala ekarriko du ondorengotzan.

IV. KROMOSOMOPATIAK EDO KROMOSOMEN ALDAKETAK4.1 KARIOTIPOA ETA KROMOSOMEN SAILKAPENA

Gure informazio genetikoa 23 kromosoma bikotetan banaturik dago: 22 autosoma bikote eta gonosoma bikote bat (XX ala XY)

Gizaki baten kromosoma-dotazioa ezagutzeko badago kariotipoa izeneko teknika zitogenetikoa; kariotipoaren kromosomak tindatzean agerturiko banden arabera kromosomen ezaugarriak azalduko zaizkigu. Azken teknika horri kromosomen xingolaketa deritzogu.

Kariotipoa lortzeko odolaren linfozitoak edo likido amniotikoaren zelulak erabiltzen dira eta manipulatu egiten dira, mitosian sarrarazteko, metafasean geldiarazteko (fase honetan baino ez dira kromosomak ikusten), eta azkenik, leherrarazteko, kromosomak aske gera daitezen. Gero, tindatu eta argazkia ateratzen zaie, eta bikoteka jartzen dira honako ezaugarri hauen arabera:

1) Tamaina - Handiak - Txikiak - Ertainak - Oso txikiak

2) Zentromeroaren kokapena - Metazentrikoak (zentromeroa erdian dagoenean)- Submetazentrikoak (beso laburra = p, beso luzea = q)- Akrozentrikoak (zentromeroa mutur batean)

20

6.1 irudia

Horren arabera Y kromosoma oso txikia eta akrozentrikoa da, eta X kromosoma ertaina eta submetazentrikoa. Bien artean 23. bikotea osatzen dute.

Kariotipoa adierazteko idiograma delako formula erabiltzen da. Hona hemen kariotipo batzuen adibideak haien idiogramekin:

- Emakumezko normal bat ® 46, XX - Gizonezko normal bat ® 46, XY- Emakumezkoa, 21 trisomia edo Down-en sindromea ® 47, XX, 21+- Emakumezkoa, 13 trisomia edo PATAU-ren sindromea ® 47, XX 13 +- Gizonezkoa, 18 trisomia edo EDWARDS-en sindromea ® 47, XY, 18 + - KLINEFELTER-en sindromea ® 47, XXY- X anitzen sindromea ® 47, XXX- TURNER-en sindromea ® 45, X- TURNER-en sindromearen mosaikoa ® 45, X / 46, XX- KLINEFELTER-en sindromearen mosaikoa ® 47, XXY / 46, XY - 5. kromosomaren beso laburraren delezioa (Katu-miaoaren sindromea)®46, XY, 5p-

4.2 KROMOSOMOPATIEN ZERGATIAK6.2 irudia

21

KROMOSOMEN SAILKAPENA

HandiakMetazentrikoak

HandiakSubmetazentrikoak1 2 3 4 5

TxikiakMetazentrikoak

Oso txikiakAkrozentrikoak19 20 21 22 Y

F G

HandiakAkrozentrikoak

TxikiakSubmetazentrikoak13 14 15 16 17 18

D E

A

ErtainakSubmetazentrikoak 6 7 8 9 10 11 12 X

C

B

4.3 ZENBAKIZKO KROMOSOMOPATIAK EDO KROMOSOMA KOPURUAREN ALDAKETAK

Haurdunaldiaren lehenengo hiruhilekoaren berezko abortuen zergatirik inportanteenetakoak izaten dira, eta jaioberrien % 0,4ek zenbakizko kromosomopatiaren bat dute. Normalean, naturak ez du onartzen espezie baten dotazio genetikoa handitzea edo txikitzea, eta onartzen baldin badu zerbaiten ordainez izaten da; kromosomapatien ordainak malformazioak, haurtzaroaren lehenengo urtetan hiltzea, akats fisikoak edota atzerapen mentala izaten dira.

Lehen esan dugun bezala, zenbakizko kromosomopatiak meiosiaren erruengatik gertatzen dira, kromosomak ez direlako meiosian ondo banatzen eta sortutako gametoetan kromosomaren bat faltan edo sobran dagoelako. Gurasoen, eta batez ere amaren adinak, zerikusi handia du; orain arte bi azalpen erabili dira adinaren garrantzia argitzeko:

- Zenbat eta denbora luzeago egon amaren oogoniak profasean, orduan eta errazago kaltetuko dira kanpoko faktoreen ondorioz.- Ama zahartu ahala, kromosomopatiek jota dauden enbrioiak berez abortatzeko ahalmena murriztu egiten da.Batzuetan, kromosomak ez dira ondo banatzen meiosian, mitosian baizik, hau da,

zigotoa osatu eta gero; halakoetan, enbrioiaren zelula guztiek ez dute kromosomopatiarik edukiko. Zenbat eta beranduago gertatu mitosiaren errua, orduan eta zelula gutxiago izango dute kromosomopatia. Kasu horiei, hau da, gorputzaren zelula guztiek kromosomopatiarik ez duten kasuei, mosaikoak deritzegu, eta gehienetan arinagoak izaten dira.

Zenbakizko kromosomopatien sailkapena a) Poliploidiak , hau da, dotazio genetikoa 2n izan beharrean, 3n (triploidia) edo 4n (tetraploidia) izaten da. Poliploidiak ez dira bideragarriak.b) Aneuploidiak

1) Monosomiak (2n - 1)Autosomen monosomiak bideraezinak dira. Monosomiak berezko abortuen

ohiko arrazoiak izaten dira. Naturak onartzen duen monosomia bakarra gonosomena da, Turner-en sindromea edo 45, X hain zuzen ere. Gonosomen galerak hobeto toleratzen dira.2) Nulisomiak (2n - 2)

Nulisomia guztiak bideraezinak dira.3) Trisomiak (2n + 1) Ohikoenak dira, hobeto toleratzen direlako.

- Autosomopatiak: larriagoak , malformazio asko eta atzerapen mentala azaldu ohi dituzte.

- Down-en sindromea ( 47,XX edo XY, 21+ )- Patau-ren sindromea ( 47,XX edo XY, 13+ )- Edwards-en sindromea ( 47,XX edo XY, 18 + )

- Gonosomopatiak: malformazioak eta atzerapen mentala ez dira hain larriak, baina ugalkortasuna erasotua izaten da eta gehienetan antzuak izaten dira.

- Klinefelter-en sindromea (47,XXY)- XXX sindromea (47,XXX) - XYY sindromea (47,XYY)

22

Lehen esan dugun bezala, ama zahartu ahala ondorengo aneuploidearen arriskua handiagoa izaten da. Hala ere, sortzen diren enbrioi aneuploide gehienak abortatuak izaten dira.

6.3.irudia

MosaikoakMosaikoak kromosomak mitosian txarto banatzen direlako gertatzen dira.

Mosaikoetan dotazio kromosomiko desberdineko bi lerro zelular egoten dira gutxienez, baina zigoto bakar batetik eratorriak. Adierazpen klinikoak sindrome osoarenak baino arinagoak izaten dira. Mosaikoetan, zenbat eta kromosomopatia duten zelula gehiago egon, orduan eta adierazpen kliniko gehiago egongo dira, hau da, mosaikoaren graduak eragina du fenotipoan.

Autosomopatiarik ohikoenak 1) Down-en sindromea edo 21trisomia osoa (47,XX edo XY, 21+)

Aneuploidiarik eta autosomopatiarik ezagunena eta ohikoena da, baita atzerapen mentalaren lehenengo arrazoia ere. Sortutako zigotoen % 50 ez dira garatzen eta berez abortatzen dira. Amaren adinak eragin handia du.

Aurpegi mongolikoaz gain, ez dago beste zeinu patognomonikorik, baina ezaugarririk inportanteenak honako hauek dira: baxuak izaten dira eta pisu larregi dute haien garaierarako, jaioberriek muskuluetako hipotonia dute, makroglosia (mihi handia), ahur-lerro bakarra dute simioen antzera, sortzetiko kardiopatia kasuen % 40-60tan, atzerapen mentala.... Sortzetiko malformazioek eta atzerapen mentalak bizi-itxaropena murrizten dute.

Emakumezkoak ugalkorrak dira eta haien seme alabak normalak edo trisomikoak izan daitezke.

Down kasuen % 95 trisomia osoengatik gertatzen dira, hau da, kromosoma oso bat gehiago dutelako; kasu hauetan beste seme bat trisomia honek jota izateko arriskua amaren adinaren arabera egongo da. Gainerako % 5 trisomia partzialak izaten dira, hau da, kromosomaren zatitxo bat translokazio baten ondorioz sobran izatea (kasu hauetan kariotipoan 46 kromosoma baino ez daude); translokazioa fetuan agerberria

23

izan daiteke edo haien gurasoengandik hartuta. Gurasoengandik hartua bada, beste seme bat erasana izateko arriskua oso handia da.2) Edwards-en sindromea edo 18 trisomia (47,XX edo XY,18 +)

Gehienetan hilgarria izaten da bizitzaren lehengo 6 hilabetetan, eta urte batzuk bizirik iraunez gero atzerapen mentala oso larria da eta malformazio eta arazo asko izaten dute.3) Patau-ren sindromea edo 13 trisomia (47,XX edo XY,13 +)

Sindrome hau ere hilgarria da bizitzaren hasieran (trisomia partzialak eta mosaikoak izan ezik). Ezaugarririk ohikoenak honako hauek dira: erbi-ezpaina, atzerapen mentala, mikrozefalia, sortzetiko kardiopatiak, polidaktilia...

Gonosomopatiarik ohikoenak 1) Turner-en sindromea 45, X edo emakumezkoaren gonadetako disgenesia

Haurdunaldiaren lehenengo hiruhilekoaren berezko abortuen zergati garrantzitsu bat da Turner-en sindromea. Fenotipoa emakumezkoa da, baina antzuak dira; haien gonadak, hau da, obulutegiak, ez dira ondo garatu eta nahiko heldugabeak dira, oogonia eta folikulurik gabekoak, eta ehun konektiboz bakarrik osaturik daude. Beraz, pubertaroan ez dira bigarren mailako karaktere sexualak garatuko.

Gehienetan (beti ez esatearren) azaltzen duten ezaugarria garaiera baxua da. Beste ezaugarri edo adierazpen batzuk ez dira kasu guztietan ematen:

- Atzerapen mentala, baina ez oso larria.- Lepo hegalduna (Pterigium colli)- Belarrien kokapen baxua- Ezkutu-itxurako toraxa- Ojiba-ahosabaia- Sortzetiko kardiopatiak eta giltzurruneko malformazioak....Kromatin negatiboak dira, hau da, zelulen nukleoan ez da Barr-en korpuskulurik

aurkitzen.Kromosomopatia guztietan gertatzen den moduan, monosomia partzialak eta mosaikoak ez dira hain larriak izaten.2) Klinefelter-en sindromea, 47, XXY edo gizonezkoaren gonadetako disgenesia.

Gonosomopatiarik ohikoena da. Fenotipoa gizonezkoa da, baina kromatin positiboak dira. Haurtzaroan ez zaie ezer antzematen, baina pubertaroan gonosomopatia honen ezaugarriak nabariagoak egiten dira:

- Altuak izaten dira eta gorputz-adar oso luzeak dituzte gorputz-enborraren aldean.- Antzuak izaten dira eta testikuluak atrofiaturik daudenez testosterona gutxi jariatzen dute (hipogonadismoa). Beraz, bigarren mailako karaktere sexualak (bizarra, ahots baxua....) ez dira garatuko.- Batzuetan, atzerapen mentala dute, baina ez oso larria.

3) XXX sindromea Fenotipoa emakumezkoa da eta zelulek bi Barr-en korpuskulu dute. Gehienetan

XXX sindromea ez da diagnostikatzen, emakume hauek ugalkorrak direlako eta haien ondorengotza normala delako.

4) XYY sindromea Fenotipoa gizonezkoa da eta ugalkorrak dira. Batzuen ustez, kariotipo hau

agresibitatearekin erlazionatzen da, baina ezin izan da frogatu. Altuak dira, baina Klinefelterrak ez bezala, proportzionatuak dira.

24

4.4. KROMOSOMEN EGITURAREN ALDAKETAK EDO ABERRAZIO KROMOSOMIKOAK

Kromosomek "puntu bero edo hauskorrak" dituzte, eta batez ere meiosian, puntu horietatik apur daitezke. Apurtu eta gero material genetiko zatiki bat gal daiteke; beste batzuetan, muturrak berriro itsasten dira, baina ez leku beretik. Aldaketa horien ondorioz kromosomak ez dira ondo parekatzen eta DNAaren banaketa ez da orekatua izango gametoen artean; hori dela eta, trisomia edo monosomia partzialak ager daitezke.

Gizaki batzuk egiturazko kromosomopatien eramaileak dira, baina ez dute materialik sobran edo faltan; beraz, ez dute adierazpen klinikorik azaltzen (fenotipo normala dute). Halakoei eramaile orekatuak deritzegu, baina haien gametoak desorekatuak izan daitezke meiosian kromosomak modu atipikoan elkartzen direlako. Horregatik, eramaile hauek abortu errepikariak jasan izan ohi dituzte, eta haien seme-alabek desoreka kromosomikoak eta fenotipo anomaloa izan ditzakete. Translokazio orekatuaren eramaile baten ondorengotzan trisomia edota monosomia partzialak ager daitezke, baita seme-alabek translokazio orekatu heredatu ere. Horregatik, komenigarria da eramailearen senideei ere screening genetikoa egitea.

Kromosomen egituraren aldaketa motak 1) Delezioak

Kromosoma bi puntutatik apurtzen da, tarteko zatikia galtzen da eta muturrak berriro lotzen dira. Gene batzuk galdu direnez, horren ondorioz monosomia partzialak edukiko ditugu (adibidez, Turner partzialak X kromosoman gertatuz gero). Muturreko zatikia galtzen denean defizita deritzogu, eta kasu gehienetan hilgarria izaten da. Adibidez, katu-miaoaren sindromean, 5. kromosomaren beso laburraren zati bat galtzen da (5 p -).2) Bikoizketak

Kromosomaren zatiren bat bikoizturik dago. Beraz, trisomia partziala dugu.3) Alderansketa edo inbertsioa

Kromosomaren zatia apurtu eta gero, berriro itsasten da, baina 180º-ko biraketa egin ostean, hau da, materialik ez da galtzen, baina geneen sekuentzia aldatu egiten da.4) Translokazioak

- Soila edo bakuna Kromosoma baten zatiki bat beste batera pasatzen da.

- Elkarrekiko translokazioa Kromosoma baten zatiki bat beste batera pasatzen da, baina azken horren

beste zatiki baten truke. Kromosoma akrozentrikoen artean gertatzen denean (D eta G taldekoen artean) bi kromosomen beso luzeen artean kromosoma metazentriko bat osatzen da, eta beso laburrez osatutakoa normalean galdu egiten da. Translokazio horiei Robertson motako translokazioak deritzegu, eta haien eramaileek 45 kromosoma baino ez dute, baina ez dute materialik faltan, bi kromosoma kromosoma batean sartuta daudelako, hau da, eramaile orekatuak izaten dira. Baina haien gametoak desorekatuak izan daitezke, 14/21 translokazioaren kasuan gertatzen den bezala.

5) Eraztun-itxurako kromosomak Kromosoma bat bi muturretatik apurtzen da eta muturrak haien artean itsatsi

egiten dira.6) Isokromosomak

Zentromeroa luzerako banandu beharrean zeharkako banandu egiten da, eta sortutako kromosoma bakoitzak bi beso luze edo bi beso labur edukiko ditu.

6.4 irudia

25

6.5 irudia

Egiturazko kromosomopatien adibide batzuk 1) Translokazio baten ondoriozko Down-en sindromea

Kasu hauetan amaren adinak ez du garrantzirik. Sindromearen arrazoia trisomia partzial bat da, hau da, gurasoren bat eramaile orekatua da. Guraso batek translokazioa du, baina ez du material genetikorik sobran. Hala ere, bere gametoak desorekatuak izan daitezke. Kasu horietan, seme bat Down-en sindromeak jota izanez gero, beste bat izateko arriskua handia izaten da.Horregatik, ama gaztea izanik Down kasu bat agertzen denean, komeni da gurasoei kariotipoa eta xingolaketa egitea, trisomia partzial bat den ala ez jakiteko eta aholku genetikoa emateko.

Esan behar da trisomien % 95 osoak direla, eta gainerako % 5 mosaikoak edo trisomia partzialak direla. Down-en kasuan trisomia partzialak bi translokazio motak eraginda izan daitezke:

14/21 translokazio orekatua Translokazio honen eramaileak fenotipo normala du, baina seme-alaba bat

Down-en sindromeak jota izateko arriskua % 25ekoa izango da:- % 25 translokazioaren eramaile orekatuak

26

Delezioterminala

Deleziointerstiziala Bikoizketa

Isokromosoma

Eraztun-itxurako kromosoma

1234567

1654327

Robertson motakotranslokazioa

Inbertsioa

- % 25 Down-en sindromea (eta horien ondorengotzaren arriskua % 50ekoa izango da)- % 25 normalak- % 25 monosomiko ez bideragarriak

6.6 irudia

6.7 irudia

21/21 translokazioa edo 21 isokromosoma 21 isokromosoma baten eramaile orekatuak seme bat Down-en sindromeak

jota izateko arriskua oso altua izango da, ondorengotzaren % 50ek Down-en sindromea izango dutelako, eta gainerako % 50 ez bideragarriak izango direlako.

27

14

21

NORMAL

ERAMAILE OREKATUA

DOWN-ENSINDROMEA

MONOSOMIAEZ

BIDERAGARRIA14/21 translokazioareneramailea

Gametogenesia

Ernalketa

6.8 irudia

6.9 irudia

2) Katu-miaoaren sindromea (5 p -)5. kromosomaren beso laburraren delezio baten ondoriozko monosomia partziala da.

Gehienetan, haurtzaroan hiltzen dira, baina biziraupena luzeagoa izan daiteke mosaikoetan edo delezioa oso handia ez denean. Adierazpen klinikoen artean ohikoenak honako hauek dira: jaioberriak pisu gutxikoak dira eta jaio ondoren haien garapena oso geldoa da, atzerapen psikomotorea nahiko nabaria, negar eta oihu egiteko modu ahula dute laringearen malformazioak daudelako (katuen antzeko negarra), eta mikrozefalia eta burualdeko beste malformazio asko azaltzen dituzte.

28

DOWN-ENSINDROMEA

MONOSOMIA EZ

BIDERAGARRIA

DOWN-ENSINDROMEA

MONOSOMIAEZ

BIDERAGARRIA21 isokromosomareneramailea

Gametogenesia

Ernalketa

14 21