fundamentals of medicinal chemistry

Fundamentals of

Medicinal Chemistry

Fundamentals Fundamentals ofof

Medicinal Medicinal ChemistryChemistry

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbioLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB

eliezer 2010

““......historyhistory suggestssuggests drugdrug

discoverydiscovery is is artart as as wellwell as as

sciencescience andand reliesrelies heavilyheavily onon

thethe skillskill ofof experiencedexperienced

drugdrug huntershunters......““

((C&ENC&EN, , JuneJune 19, 2006)19, 2006)

O fármaco…

ÉÉ o o ffáármacormaco formuladoformulado galenicamentegalenicamente……áácidocido acetilsalicacetilsalicíílicolico

O que é um fármaco ?• Fármaco…

– É uma substância orgânica (> 99%) com propriedadesfarmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, promover, manter ou preservar o estado de Saúde;

– Tem elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);– Não tóxico; – Potente in vivo com boa biodisponibilidade: ativo em doses

baixas, usado por oral em dose-única ao dia;– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):

• Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via oral: solubilidade, boa partição passiva membrana/água, pêso molecular,

ligações-H;

– Proteção intelectual (i.e. patenteável = conteúdo inventivo);– Acessível sinteticamente em custos aceitáveis (scale-up);– Tem aplicação médica segura & inovadora (?);

• … as propriedades moleculares dos fármacos sãoobjeto do estudo da

O O processoprocesso do do desenvolvimentodesenvolvimento de de novosnovos ffáármacosrmacos éé complexocomplexo…

AumentoAumento nana expectativaexpectativa de de vidavida……

http://clubeficaz.com.br/clubes/vivasaude

/files/2008/12/idosos-291x300.jpg

……osos ffáármacosrmacos tem tem muitomuito a a verver com com issoisso!!

1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica

Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica

2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel

3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de

ffáármacosrmacos

4. No4. Noçções das interaões das interaçções ões ffáármacormaco--biorreceptoresbiorreceptores e o e o

paradigma de paradigma de EhrlichEhrlich--FischerFischer

5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógica no planejamento racionalgica no planejamento racional

6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de gias de desenho molecular de ananáálogoslogos--ativosativos::

6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do ão do bioisosterismobioisosterismo;;

6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular;

6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular

6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular

6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas

7. Estudo de casos7. Estudo de casosBibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A.

M. Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.

é a disciplina que estuda os aspectos relacionados

à descoberta, invenção e preparação de

substâncias bioativas,de interesse terapêutico,

i.e. fármacos.

Estuda os fatores moleculares do modo de açãodos fármacos, incluindo a compreensão

da relação entre a estrutura química e a atividade

terapêutica, absorção, distribuição,

metabolismo, eliminação e toxicidade.Eur. J. Med. Eur. J. Med. ChemChem., 31., 31, 747 (1996), 747 (1996)

Chemistry and Human Health Division (VII)Chemistry and Human Health Division (VII)

Subcommittee on Medicinal Chemistry and Drug Development.IUPAC

http://www.iupac.org

Definição:

A A QuQuíímicamica MedicinalMedicinal éé umauma disciplinadisciplina chavechave, de vital , de vital importânciaimportância parapara aa

indindúústriastria farmacêuticafarmacêutica. Os . Os QuQuíímicosmicos MedicinaisMedicinais participamparticipam do do processoprocesso

dada descobertadescoberta de de novosnovos ffáármacosrmacos e e solucionamsolucionam problemasproblemas relacionadosrelacionados

àà otimizaotimizaççãoão das das propriedadespropriedades farmacolfarmacolóógicasgicas das das molmolééculasculas. . C. R. Ganellin et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 163

Monge et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1121

O berço da Química MedicinalStovarsol

CAS 97-44-9

Ernest Fourneau1872-1949

J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355

Institut Pasteur (1887)

AsOOH

OH

NH

O

H3C

OH

19111911--1944 1944 –– J. J. TrTrééfoufouëëll, , ThTh. . TrTrééfoufouëëll, , G. Benoit, D. Bovet, F. G. Benoit, D. Bovet, F. NittiNitti

1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Emile Roux)

ProntosilProntosil rubrumrubrum((sulfonamidassulfonamidas))

Curare: SARCurare: SAR Daniel Bovet 1907-1992

Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina

1957

eliezer 2010

Prof. Alfred Burger(1904-2000)

University of VirginiaEUA

1958 1958 –– cria o cria o JournalJournal ofof thethe Medicinal Medicinal andand PharmaceuticalPharmaceuticalChemistryChemistry →→ depois depois JournalJournal ofof Medicinal Medicinal ChemistryChemistry

““An EditorAn Editor’’s Commentary on the Birth of a Journals Commentary on the Birth of a Journal””J. Med. J. Med. ChemChem. . 19911991,,3434, 2, 2--66

1978 1978 -- GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline criacria com ACS o com ACS o ““Alfred Burger AwardAlfred Burger Award”” emem QuQuíímicamica MedicinalMedicinalT. Y. T. Y. ShenShen -- inventor inventor dada indometacinaindometacina

eliezer 2010

A evolução da

2025202519501950 19601960 19701970 19801980 19901990 20002000

Produtos naturais

Farmacologia

Síntese orgânica

Métodos físicos

Bioquímica

Físico-química orgânica

Biofísica

Química computacional

Biologia

molecular

Biotecnologia

Bases do planejamento racional

QuQuíímicamica combinatcombinatóóriaria

HTS HTS

Genoma/proteomaGenoma/proteoma

RobRobóóticatica

NanotecnologiaNanotecnologia

AAS

penicilinapropranolol

cimetidina aciclovir

lovastatina

celecoxibe

Adaptado de F. King

imatinibe

captopril





ffáármacosrmacos










7. Estudo de casos7. Estudo de casosBibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A. M.

Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.

e o Prêmio

Nobel

Os fármacos

Paul EhrlichPaul Ehrlich18541854--19151915

Emil FischerEmil Fischer18521852--19191919

Robert Robert KochKoch18431843--19101910

19021902 19051905

19081908P. Ehrlich, ChemotherapeuticsChemotherapeutics: : scientificscientific principlesprinciples,,

methodsmethods andand resultsresults. Lancet 1913, 2, 445

Os fOs fáármacos rmacos e o Nobel !e o Nobel !

Sune K. BergstrSune K. Bergströömm

Bengt I. SamuelssonBengt I. Samuelsson

John R. VaneJohn R. Vane

Os fOs fáármacos rmacos e o Nobel !e o Nobel !

1982 – AAS

CO2H

O

O

CH3

C9H8O4

O

O CH3

O

OH

19821982

(1916(1916--2004)2004)

(1934(1934--

(1927(1927--2004)2004)

ProstaglandinaProstaglandina FF22αα

196 pesquisadores 196 pesquisadores

ganharam o Prêmio ganharam o Prêmio

Nobel de Medicina Nobel de Medicina

(1901(1901--2010)2010)

http://nobelprize.org

Os fOs fáármacos rmacos

e o Nobel !e o Nobel !

Alexander FlemingAlexander Fleming

Ernest B. Ernest B. ChainChainHoward W. Howard W. FloreyFlorey

18811881--19551955

19061906--1979197918981898--19681968

19451945

““for for theirtheir discoveriesdiscoveries ofof importantimportant principlesprinciples for for drugdrug treatmenttreatment" "

James W. BlackJames W. Black(1924(1924--2009)2009)

InterInter--aliaalia: Propranolol, : Propranolol, cimetidinacimetidina, ,

azatioprinaazatioprina, , alopurinolalopurinol, , trimetoprimtrimetoprim, ,

acicloviraciclovir (AZT)(AZT)

19881988

George HitchingsGeorge Hitchings(1905(1905--1998)1998)

Gertrude B. ElionGertrude B. Elion(1918(1918--1999)1999)

the essence of synthetic organic the essence of synthetic organic chemistry and the gateway to myriad chemistry and the gateway to myriad

compounds of value to medicine, compounds of value to medicine, agriculture and electronicsagriculture and electronics

EiEi--ichiichi NegishiNegishi(1935(1935--)) Richard F. HeckRichard F. Heck

http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2010

(1931(1931--))

Akira SuzukiAkira Suzuki(1930(1930--))

"for palladium-catalyzed cross couplings in organic synthesis".

Os fOs fáármacos e o Nobel !rmacos e o Nobel !

20102010

Severo OchoaSevero Ochoa(1905(1905--1993)1993)

Arthur KornbergArthur Kornberg(1918(1918--2007)2007)

PrêmioPrêmio Nobel deNobel deFisiologia/MedicinaFisiologia/Medicina

19591959

eliezer 2010eliezer 2010

“for their discovery of the mechanisms in thebiological synthesis of RNA and DNA”

Os fOs fáármacos e o Nobel !rmacos e o Nobel !

A. Kornberg, Science & medicine at the millenium, Braz J Med Biol Res 1997, 30, 1379

PrêmioPrêmio Nobel, 1959Nobel, 1959

Arthur KornbergArthur Kornberg19181918--20072007 “Much of life can be understood in rational terms if

expressed in the language of chemistry... the

historical roots of chemistry and biologyare intertwined in many places…

Pharmaceutical chemistry was until

recently the bastion of organic chemistry…

in the search for alternative or superior

drugs for the treatment of various diseases...”

Biochemistry 1987, 26, 6888-6891

University of Stanford

eliezer 2010eliezer 2010

EJB5

EJB5 Kornberg definiu as bases da interdisciplinaridade das ciências dos fármacos quando antecipou a necessidade de aproximar-se a Química e a Biologia.Eliezer J. Barreiro; 4/3/2010

eliezer 2010





ffáármacosrmacos



5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógica no planejamento gica no planejamento racionalracional









O

N

OH

CH3

HO

OCH3H3CO

H3CO

NH

O CH3

O

OCH3

N

HN

H3CO

H3CO

OCH3

OH

CH3

H

H

N

O

H

H3CO

H3CO

H

O

NH

N

N

CH3

H3C

O O

PilocarpinaEmetinaEmetina18171817

morfinamorfinaColcichinaColcichina

1820182018061806

CH3

CH3

O

O

H3CCH3

N

atropina

EstriquininaEstriquinina

18171817

huperzinahuperzina--AA

OH

O

N

O

CH3

OH

eliezer 2010

eliezer 2007

3

FFáármacosrmacos

ProdutosProdutos NaturaisNaturais

SintSintééticosticos (comb.)(comb.)

Propriedades estruturais e a atividadePropriedades estruturais e a atividade

Os índios

e os indóis…

MAO

1

5

5-Hidroxitriptamina

NH

NH2

HO

NH

NH2

HOO

H

NH

HOO

OH

MAOO

Ácido 3-indolilacético

Compostos Alucinogênicos

IndolilalquilaminasIndolilalquilaminas

VirolaVirola sppspp

MAO

1

5N

H

NH2

HO

SerotoninaSerotonina

ÍÍndiosndios & & indindóóisisVirolasVirolas amazônicasamazônicas

N-dietilamino

N-dimetilamino

55--hidrhidróóxitriptaminaxitriptamina

INDOLINDOL

NH

H3CO

N

CH3

CH3

NH

H3CO

N

CH3

CH3

5

1947 1947 -- Daniel BovetDaniel BovetInst. Superior de Inst. Superior de SaSaúúdede

Roma, ITRoma, ITPrêmioPrêmio Nobel 1957Nobel 1957

Chondrodendron_tomentosum

Loganiaceae

(urari)Estrutura: King, 1935

Institute PasteurInstitute PasteurClaude Bernard (1851)Claude Bernard (1851)

Bloqueadores ganglionaresBloqueadores ganglionares

Bloqueadores Bloqueadores ganglionaresganglionares

O

HO

OH

N

CH3

Papaver somniferum

O

H3CO

OH

N

CH3

N

OCH3

OCH3

H3CO

H3CO

Alcalóides fenantrênicos e benzilisoquinolínicos(papaverina 0,2%)

14931493--1541 1541 Marco Polo (Marco Polo (VenezaVeneza) ) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ ÓÓpio pio

18061806⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Friedrich Friedrich SertSertüürnerrner isola aisola a

morfinamorfina ((””MorpheusMorpheus””) ) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ hipnohipno--analgesiaanalgesia1954 1954 -- Beckett & Beckett & CaseyCasey, Un. , Un. LondonLondon

opiateopiate effectseffects werewere receptor receptor mediatedmediated

SubSub--tipos de receptores centrais: tipos de receptores centrais: δδδδδδδδ, , κκκκκκκκ, , µ µ µ µ µ µ µ µ P. W. Schiller, P. W. Schiller, ProgrProgr. Med. . Med. ChemChem.. 19911991, 28, , 28, 301301

morfinamorfina

codecodeíínene

papaverinapapaverina analgesia central; tolerância; analgesia central; tolerância; dependência qudependência quíímica; mica; ssííndrome de abstinênciandrome de abstinência

Stripteasemolecular

ProdutoProduto natural natural comocomo protprotóótipotipo

Domesticando produtos naturais

O

CH3N

H

H3CO OH N

HON

H

HH2C

H3CO

N

CH3

O

OCH3

NH

N

HO

CF3

CF3

Streptease molecular

Domesticando produtos naturais

mefloquina

quinina

1970 – WRI US Army

SM

N

H

H

O

H

N

CF3

F3C

H

2

8

N

H

H

H O

28

H

N

CF3

CF3

ProteProteççãoão

estestééricarica

SSíítio tio softsoftSSíítio tio softsoft

Single dose

N

HONH

CF3

CF3

8

2

SSíítio tio softsoft = efeito de 1= efeito de 1ªª passagempassagem

ProdutosProdutos naturaisnaturais com com propriedadespropriedades antianti--câncercâncer

CâncerCâncer

NH

N

HO

N

N

O

HOH

H

O

CH3

OO

CH3

O

O CH3

O

CH3

CH3

CH3

vinc ristina R = Hvimblastina R = CHO

E. Wenkert, 1955

Inibidor mitótico ( metafase)

VincaVinca sp.sp.

AlcalAlcalóóides ides bisbis--indindóólicoslicos

Alcalóides

CâncerCâncerCatharanthus roseus

O

H3C

CH3CH3

OOCH3OH

OOH

OHO

O

N

OHH

O

OO

H3C

O

CH3

Res. Triangle Park, 1967Res. Triangle Park, 1967

M. E. Wall & M. C. M. E. Wall & M. C. WaniWani

1996 1996 -- National Cancer Institute National Cancer Institute Award of Recognition Award of Recognition

M. C. M. C. WaniWani etet al.,al., J. J. AmAm. . ChemChem. Soc. 1971, 93, 2325 . Soc. 1971, 93, 2325

CâncerCâncer

M. E. Wall,,M. E. Wall,,““Chronicles of Drug DiscoveryChronicles of Drug Discovery””,,D. D. LednicerLednicer, vol.3, ACS, 1993,, vol.3, ACS, 1993,

pp. 327pp. 327--348348

Taxus bacatta

NH

O

R1

OH

O

O

H3C

OH

OBz

H

OH

OAcO

O

OR2

CH3

7

42

13

10

hidroxi em α ativo

aminoésteres,ésteres, epímero,

desoxi: ativos

anel oxetano aberto: inativoOH, H: inativo2-benziloxi essencial

anel A: essencial

ésteres, desoxi: ativo

OH, COCH3:

inativoésteres ativos

in vivo, mas não in vitro

grupo arila

essencial

grupos lipofilicos e

hidrofílicos: ativos

Taxol (taxus brevifolia) (Paclitaxel; Bristol-Myers Squibb, 1992)

Cancer de mama,Pulmão ,cérebro,

garganta

(uso: parenteral)

Toxicidade: Medula ósseaNeutropenia

Taxotere (R2= H, R1= OBu)Análogo sintético do taxol

(R1= Ph, R2= Ac)

CâncerCâncer

SAR dos SAR dos taxtaxóóidesides

Baixa biodisponibilidade

“Natural Compounds in Cancer Therapy: PromisingNontoxic Antitumor Agents from Plants and Other

Natural Sources”, J. Boik, Medical Press, Princeton, 2001.

Análogo semi-sintético

Via fermentativa bacteriana,ativo em células taxano-R

A Conlin, M Fornier, C Hudiis, S Kar, P. Kirkpatrick,Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6, 953

Nat. Rev. Nat. Rev. DrugDrug DiscovDiscov. . 20092009, , 88, 69, 69

N

NH

O

HO

N

O

H3C

O

N

N

AZIDA

ribose

timina

3

ZIDOVUDINA

N

NH

O

HO

HO

O

H3C

O

TIMIDINA

AZT

Primeiro anti-HIV inibidorda transcriptase-reversa

ZiconotidoC102 H172 N36 O32 S7

Conus magus

1980 1980 -- Michael McIntosh & Michael McIntosh & BaldomeroBaldomero OliveraOlivera

FDA FDA emem 28/12/2004; 28/12/2004; EurEur Comm. Comm. emem 22/02/200522/02/2005UsoUso intratecalintratecal

AntagonistaAntagonista de de canaiscanais CaCa++++ voltagemvoltagem dependentesdependentes tipotipo--N N

ÉÉlan Co.lan Co.

A A corridacorrida porpor novas novas molmolééculasculas……

eliezer 2010

Ewan J T Chrystal (Editor), Ewan J T Chrystal (Editor), Stephen K Wrigley (Editor), Stephen K Wrigley (Editor), Robert Thomas (Editor), Robert Thomas (Editor), Neville Nicholson (Editor), Neville Nicholson (Editor), Martin Hayes (Editor) Martin Hayes (Editor)

Antony D Buss (Editor)Antony D Buss (Editor)

diosgenina

progesteronaprogesterona

Dioscorea mexicana Scheidw

RE Marker, Sterols. CXIII. Sapogenins. XLII. The conversion of

the sapogenins to pregnenolones". J. Am. Chem. Soc., 62

3350–3352 (1940); P Lehmann, A Bolivar, R Quintero,

Russell E. Marker - Pioneer of the Mexican steroid industry,

J. Chem. Ed., 50, 195–9 (1973).

Carl Carl DjerassiDjerassi

eliezer 2010

Laboratorios Syntex SA

1902-1995

mestranolmestranol

Etienne-Emile BeaulieuRoussell-UCLAF

Mifeprex R

1981

CH3

N

CH3

H3C

O

OHCH3





ffáármacosrmacos












Os Os ffáármacosrmacos atuamatuam em em alvosalvos terapêuticos...terapêuticos...

... os ... os biorreceptoresbiorreceptores..

EstimaEstima--sese queque hojehoje sejamsejam 483483* *

osos alvosalvos--terapêuticosterapêuticos envolvidosenvolvidosnana respostaresposta de de todostodos osos ffáármacosrmacos

queque totalizamtotalizam 12041204 molmolééculasculas..&&

* J. Drews, “Editorial: What’s in a number?”, Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 975; J. Drews & S. Ryser, Classic drug targets, Nature Biotechnol. 1997, 15, 1318;& J.P. Overington, A-L Bissan & A.L. Hopkins, Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 993;Estes autores estimam em 324 os biorreceptores de todos os fármacos contemporâneos.

NRDD 2002, 1, 727NRDD 2002, 1, 727

A A maioriamaioria dos dos biorreceptoresbiorreceptores dos dos ffáármacosrmacoscontemporâneoscontemporâneos sãosão enzimasenzimas ……

Alfabetos bioquímicos

O O O O O O O O ““““““““alfabetoalfabetoalfabetoalfabetoalfabetoalfabetoalfabetoalfabeto”””””””” protêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêico ........................

ProteProteíínasnas,, carboidratos,carboidratos, DNADNA, , liplipíídeosdeos, , canais iônicoscanais iônicos

2020 aminoamino--áácidoscidosessenciaisessenciais

Ligação de hidrogênio = H2OLigação de hidrogênio = H2O

A importância das A importância das ““ligaligaççõesões”” frfráágeis...geis...

““ligaligaççõesões””

de hidrogênio ...de hidrogênio ...

D—H……..A Linus Pauling, 1939

… e apenas 4 bases nuclêicas codificam todos os organismos !

São conhecidos São conhecidos caca. 19 milhões de compostos orgânicos. 19 milhões de compostos orgânicos(300(300--500 Da)500 Da)

Sítio de reconhecimento molecular

BiorreceptorBiorreceptor

FFáármacormaco

Estrutura 3D do alvo terapêuticoEstrutura 3D do alvo terapêutico

PDE4D - 1MKD

328 resíduos

Metodo: Difraçao de Raio-X

Resolução: 2.90 Å

PDE4B - 1F0J

351 resíduos

Metodo: Difração de Raio-X

Resolução: 1.77 Å

Estruturas cristalogrEstruturas cristalográáficas disponficas disponííveis no PDBveis no PDB

O

O

O

S O

ON

H3C

H

Efeitos estruturais

H3C-O-HH-O-H H3C-CH2-O-H

Como Como atuaatua o o áálcoollcool ??Dose !Dose ! canaiscanais iônicosiônicos = = GABAGABAAA;;

mmetanoletanol etanoletanol

O processo …

(O (O Paradigma

Paradigma

de Ehrlich &de Ehrlich &

Fischer)Fischer)

Paul EhrlichPaul Ehrlich18541854--19151915

Emil FischerEmil Fischer18521852--19191919

19021902

19081908

P. Ehrlich, ChemotherapeuticsChemotherapeutics: :

scientificscientific principlesprinciples,,

methodsmethods andand resultsresults. Lancet 1913, 2, 445

macrobiomolmacrobiomolééculacula

baseado no sbaseado no síítio detio dereconhecimento reconhecimento

BSRMBSRM

BLBL--AAAA

baseado no ligantebaseado no ligante/ an/ anáálogologo--ativoativo

micromolmicromolééculacula

PlanejamentoPlanejamentoracionalracional

E. Fischer, Ber. Dtsch.

Chem. Ges. 1890, 23, 799

O

O

N

N

H

H

H

H

NH

N

H

O

N H

δδδδ+

δδδδ-

N

O

N

H

δδδδ-

δδδδ+

N

HH

H

δδδδ-δδδδ+

δδδδ+δδδδ-

H

O

H

δδδδ+δδδδ-

δδδδ-

δδδδ+

δδδδ+

N H O

δδδδ+

δδδδ-

δδδδ-

δδδδ+

Tipos de interaTipos de interaçções ões FF--BrBr

∆∆G = 20G = 20--40kJ/mol40kJ/mol

∆∆G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol

∆∆G = 4G = 4--12 kJ/mol12 kJ/mol

∆∆G = 2G = 2--10 kJ/mol10 kJ/mol

∆∆G = 2 kJ/molG = 2 kJ/mol

∆∆G = 2G = 2--4 kJ/mol4 kJ/mol

∆∆G = 4G = 4--30 kJ/mol30 kJ/mol

Iônica (cargaIônica (carga--carga)carga)

CargaCarga--dipolodipolo

DipoloDipolo--dipolodipolo

CargaCarga--dipolodipoloinduzidoinduzido

Dipolo induzidoDipolo induzido--dipolodipolo

Dispersão (Van der Dispersão (Van der WaalsWaals))

LigaLigaççãoão--HH

doadordoador

aceptoraceptor

NNíívelvel hierhieráárquicorquico dada descridescriççãoão dada complementaridadecomplementaridade FF--RR

ComplicadoresComplicadores::•• EncaixeEncaixe--induzidoinduzido

•• ConformaConformaççãoão bioativabioativa•• InibiInibiççãoão alostalostéérica/ortostrica/ortostééricarica

N

NO

H3C

Cl

A. Christopoulos, Nature Rev Drug Discov 2002, 1, 198

G-protein-coupled receptors

Inter-alia: GABAA,B,C R, GlyR, nAChR, NMDAR, P2XR, AR, α1,2A,2B,

βR, D1,2R, ETA1, mGLUR, CXCR3, CXCR4, 5-HT, NK1, M1-M5

Inibição alostérica (>1990)

MaravirocMaraviroc

DA Price et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4633

CCR5 farmacóforo

(2007 [US] / 2009 [BR])(2007 [US] / 2009 [BR])

A biofase…

Fase farmacocinFase farmacocinééticatica

((PKPK))

BiofaseBiofase

BiorreceptorBiorreceptor

Fase farmacodinâmicaFase farmacodinâmica

((PDPD))

Efeito terapêuticoEfeito terapêutico

As fases da ação dos fármacos….

PosologiaPosologia

W. W. XieXie & R. M. Evans, & R. M. Evans, DrugDrug Discovery Discovery

TodayToday 2002, 2002, 77, 509, 509--515515

Animal transgênico com mesmo perfil de resposta Animal transgênico com mesmo perfil de resposta àà aaçção de ão de

ffáármacos que humanos. Possui rmacos que humanos. Possui CYP3A CYP3A isoenzimasisoenzimas ((xenoxeno--sensorsensor) )

que permite o estudo de interaque permite o estudo de interaçções de fões de fáármacos, simulando o rmacos, simulando o

estudo em humanos.estudo em humanos.

P. Erhardt, Medicinal Chemistry in the new Millennium. A Glance into the Future, Pure Appl. Chem. 2002, 74, 703.P. P. ErhardtErhardt, Medicinal , Medicinal ChemistryChemistry in in thethe newnew Millennium. A Millennium. A GlanceGlance intointo thethe Future, Future, PurePure ApplAppl. . ChemChem. 2002, . 2002, 7474, 703., 703.

HumanizedHumanized mouse mouse modelmodel HomologyHomology modelingmodeling ofof ratrat andand

humanhuman CYP 2D CYP 2D isoformsisoforms andand

computacional computacional rationalizationrationalization

ofof experimental experimental ligandligand--bindingbinding

specifitiesspecifities, NPE , NPE VermeulenVermeulen etet al.al., ,

J. Med. J. Med. ChemChem.. 2003, 2003, 4646, 74, 74

(Adaptado de Hugo Kubinyi 2002)

O processo racional da descoberta de fármacos





ffáármacosrmacos












1924-2010 –Sir James W. Black

Premio Nobel 1988

O NH

CH3

OH

CH3

ICI, Inglaterra (1965)

Propranolol (InderalR)

eliezer 2010

A invenção do propranolol

J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chmother. 1965, 25, 577

James W. Black, 1988 - "Pronethalol always seemed to us to be a prototype drug, good enough to answer questions of principle, but not good enough to be marketable"

O NH

CH3

CH3

propranolol1964

OH

HO

HO

HN

CH3

OH

R

adrenalina

HO

HO

HN

OH

CH3

CH3

isoprenalina / isoproterenol

Cl

Cl

HN

OH

CH3

CH3

1958 - DCI-bloquedor

pilocarpinapilocarpinapilocarpina

eliezer 2010

A invenção do propranolol

Centro estereogênico

Eutômero

Distômero

eliezer 2010

ÍÍndicendice eudeudíísmicosmico

J. Black, Future perspectives in pharmaceutical research.J. Black, Future perspectives in pharmaceutical research.Pharm. Policy LawPharm. Policy Law. . 11, 85, 85––92 (1999).92 (1999).

Sir James W. Black: drug hunter

PrêmioPrêmio Nobel de Nobel de MedicinaMedicina19881988

James Whyte BlackJames Whyte Black19241924--20102010

eliezer 2010

[R [R GanellinGanellin & W Duncan,& W Duncan, NatureNature 20102010, , 464464, 1292], 1292]

N

HN

CH3

SN

N

NCH3

CN

H H

CimetidinaCimetidina

Inventor de molInventor de molééculas mculas máágicas & inovadorasgicas & inovadoras

(Inova(Inovaçções terapêuticas)ões terapêuticas)

N

HN CH3

SN

N

NCH3

CN

H H

NO

O

nitro

H2N

O

NH2

uréia

H2N

NH

NH2

amidinaN

HN NH2

NH

N NH2

histamina Fragmentos molecularesFragmentos moleculares

δδ

AgonistaAgonista naturalnatural

AnAnáálogo ativologo ativo

PropriedadesPropriedadesestruturaisestruturais

Abordagem FisiolAbordagem Fisiolóógicagica

RetroRetro--dissecadissecaçção ão molecularmolecular

CC1010HH1616NN66SSPM: 252,1PM: 252,1

tautomêrostautomêros

ururééiaia

InteraInteraççõesõesfrfráágeisgeis

Considering the vast size of chemical Considering the vast size of chemical

space to be explored,* it is not surprising space to be explored,* it is not surprising

that that experienceexperience and and intuitionintuition are the are the

characteristics that distinguish the characteristics that distinguish the

most successful medicinal chemists.most successful medicinal chemists.A. L. Hopkins & A. A. L. Hopkins & A. PolinskyPolinsky

Knowledge and Intelligence in Drug Design,

Annu. Rept. Med.Chem. 2006200620062006, 41, 425.

* N* Núúmero de possmero de possííveis molveis molééculas com propriedades farmacêuticas culas com propriedades farmacêuticas caca. 10. 106060JJ--L Reymond, R van L Reymond, R van DeursenDeursen, L C , L C BlumBlum, L , L RuddigkeitRuddigkeit, , MedMed ChemChem CommunCommun 20102010, , 11, 30, 30

eliezer 2010A A quimiodiversidadequimiodiversidade dos dos ffáármacosrmacos éé singelasingela!!

N

HNH3C

SNH

NH

H3C

NCN

N

N

Cl

HN CH3

O

N

COOHO

HS

CH3H

O NH

CH3

OH

CH3

HN

N

NN

O CH3

CH3O CH3

SN

N

O O

H3C

N

OHO

FCl

O

F3C

HN

CH3

NCl

HNN CH3

CH3CH3

SH2N

O O

NN

CF3

H3C

HN

N N

N

OOH

O

H2N

HN

N N

F

O

COOH

A A quimiodiversidadequimiodiversidade dos dos compostoscompostos inaturaisinaturais

CCCCCCCCaracteraracteríííííííísticas sticas estruturaisestruturais comunscomuns nos nos onze onze ffáármacosrmacos ::

�� São São substânciassubstâncias com com singelasingela diversidade diversidade ququíímicamica; ;

��Têm Têm 1515 funfunçções ões ququíímicas: micas: alcanoalcano,, arenoareno, , áálcool, lcool, tiol,tiol, haletohaleto, ,

ééter, ter, tiotio--ééter, ter, amina, amina, cetona, cetona, amida,amida, áácido carboxcido carboxíílico, lico, NN--óóxido, xido,

amidinaamidina, , sulfonamidasulfonamida, , nitrilanitrila;;

eliezer 2008

�� Representam inovaRepresentam inovaçções terapêuticas importantes: ões terapêuticas importantes: acicloviraciclovir,,

fluoxetina, cloroquina, fluoxetina, cloroquina, clordiazepclordiazepóóxidoxido, propranolol, , propranolol, captoprilcaptopril,,

haloperidolhaloperidol, , celecoxibecelecoxibe, , sildenafilasildenafila, , ciprofloxacinaciprofloxacina, , cimetidinacimetidina;;

�� pertencem pertencem a a 0808 classes classes terapêuticasterapêuticas distintas: distintas: > SNC> SNC;;

�� Possuem Possuem apenasapenas 77 elementos quelementos quíímicos: micos: CC,,HH,,OO,N,,N,SS,,FF,,ClCl;;

�� 10/1110/11 possuem possuem heteroheteroáátomostomos, , 10/1110/11 têm têm heterocheterocííclosclos;;

�� 11/1111/11 são são multimulticcííclicosclicos (< cinco an(< cinco anééis);is);

�� 10/1110/11 possuem possuem subsub--unidadesunidades aaromromááticasticas; ;

�� 11/11 11/11 são de origem sintsão de origem sintéética, como > 88% dos ftica, como > 88% dos fáármacos;rmacos;





ffáármacosrmacos



5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógicagica









hit/ligante

validação precoce do

alvo-terapêutico

BioisBioisóósterostero ((BioBio + + isisóósterostero))

Um Um bioisbioisóósterostero éé um composto resultante da troca um composto resultante da troca

isostisostééricarica de simples de simples áátomos ou subunidades estruturais, tomos ou subunidades estruturais,

por outros por outros áátomos ou subunidades estruturais, similares tomos ou subunidades estruturais, similares

em distribuiem distribuiçções eletrônicas, volumes moleculares ou ões eletrônicas, volumes moleculares ou

propriedades propriedades fisicofisico--ququíímicasmicas, capazes de apresentarem , capazes de apresentarem

propriedades propriedades similaressimilares* ao composto original. * ao composto original.

Adaptado do Adaptado do ““GlossaryGlossary ofof TermsTerms UsedUsed in Medicinal in Medicinal ChemistryChemistry””

As As propriedadespropriedades biolbiolóógicasgicas similaressimilares referemreferem--se se aoao

reconhecimento pelo mesmo reconhecimento pelo mesmo biorreceptorbiorreceptor, podendo ser, podendo ser

agonistaagonista ou ou antagonista.antagonista.

Current Medicinal Chemistry, 2005, 12, 23-49;http://www.bentham.org/cmc/samples/cmc12-1/0002C.pdf

IsIsóósterossteros

ChemChem. Soc. Rev. Soc. Rev. 1979, . 1979, 88, 563, 563--580 580

purinas

pirimidinas

carboidratos

N

N

NH2

O

H

N

N

NH2

N

N

O

OHHO

HOH

N

N

NH2

OO

OH

HO

HO

N

N

OH

O

H

N

N

OH

N

N

O

OHHO

HONH2

adenina guanina

citosinanucleosídeo "uracilo"

guanosinaadenosina

OH

O

H2N

O

NH2

OHH3C

O

NH2

CH3

valina

OH

O

H3C

CH3

NH2

isoleucina (Ile)

OH

O

NH

H2N

NH

NH2arginina

OH

O

NH2

fenilalanina (Phe)

OH

O

NH2HO

tirosina (Tyr)

prolinaOH

O

NH

OH

O

HO

NH2

serina

OH

O

H3C

OH

NH2

treonina (Thr)

asparagina (Asn)

OH

O

NH2

HS

cisteína (Cys)

OH

O

HO

O NH2

ácido aspártico

OH

O

HO

O

NH2

ácido glutâmico

OH

O

H2N

NH2

lisina (Lys)

H3COH

O

NH2

alanina

H2NOH

O

leucina

OH

O

H3C

CH3 NH2

glicina (gly)

HN

NH2

OH

Otriptofano (Trp)

OH

O

SH3C

NH2

metionina

OH

O

HN

N NH2

histidina

glutamina (Gln)

O

OH

NH2O

H2N

As trocas As trocas As trocas As trocas As trocas As trocas As trocas As trocas isostisostisostisostisostisostisostisostééééééééricasricasricasricasricasricasricasricas em um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucesso

para um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvo--------terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, i.e.i.e.i.e.i.e.i.e.i.e.i.e.i.e. biorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptor, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão

sucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra séééééééérie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao níííííííível de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos biorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptores........

N

H

OH

O

OH

O

N

H

ON

ácido hidroxâmico

acil-cianamida

N NN

HN

N

NH

OO

oxo-oxadiazola

N

NH

SO

oxo-tiadiazola

ON

OHSN

OH

N SN

OH

P

O

OHNH2

SNH

O O

R

O

OOH

SOH

O O

O

N

H

S

O O

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tetrazola hidroxi-cromona

acil-sulfonamida

sulfonamida

ácidosulfônico

fosfonamidahidroxi-tiadiazola

hidroxi-isoxazola

hidroxi-isotiazola

ácido carboxílico

Todas as funTodas as funçções orgânicas têm a mesma diversidade de ões orgânicas têm a mesma diversidade de bioisbioisóósterossteros ??

IsIsóósterossteros do do áácido carboxcido carboxíílicolico

BioisosterismoBioisosterismo funcionalfuncional


losartana

O OMe

NH2

OH

O OMe

OH

NH2

ortocaínaneo-ortocaína

para-amino = tóxico meta-amino não-tóxico

regioisomêros

H3CO

HO

CHOHO

H3CO

CHO

vanilina iso-vanilina

odor característico inodoro

regioisomêros


retroisosterismoretroisosterismo

HS

O

HN CO2H HS

NH

CO2H

O

Tiorfana retro-Tiorfana

ACE Ki = 0,14 µµµµM ACE Ki = > 10,0 µµµµM

NEP Ki = 0,0019 µµµµMNEP Ki = 0,0023 µµµµM

ACE = enzima conversora de angiotensina

NEP = endopeptidase neutra

NH

O

OHHN

CH3

CH3

CH2

O

OHHN

CH3

CH3

H3C H2N

O O

practololatenolol

N

O

OEt

CH3

N

O Et

CH3

O

meperidina retro-éster


retroisosterismoretroisosterismo

N

CO2H

CH3

O

Cl

H3CON

CO2H

CH3

O

H3CO

Cl

indometacina clometacina


retroisosterismoregioisomêros

N

NN

N

N

N

N

S

HN

O

N

HN N

O

N

HN

N

S

N

N

S

HNHN S

SHN

N

N

N N

N

HN

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N N

N

N

NN

N

N

N

N

N

N

6 ππππ10 ππππ

14 ππππ

14 ππππ

10 ππππ

BioisosterismoBioisosterismo clcláássico de anssico de anééisis

Bioisosterismo

Bioisosterismo

BioisosterismoBioisosterismo nana construconstruççãoão de de sséérierie congênerecongênere

Derivados Derivados NN--acilidrazônicosacilidrazônicos (NAH)(NAH)

Bioisosterismo*Bioisosterismo*

LM Lima & EJ Barreiro, LM Lima & EJ Barreiro, Bioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Bioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design, Drug Design, Current Medicinal ChemistryCurrent Medicinal Chemistry, 2005, , 2005, 1212, 23, 23--4949

Fármacos análogos para DE

N

NH

N

N

CH3

Cl

Clozapina

N

NH

N

N

CH3

Cl

SCH3

Olanzepina

Quantos isQuantos isóósteros tiofênicos podemos ter?steros tiofênicos podemos ter?

N

NH

N

N

CH3

ClS

CH3

N

NH

N

N

CH3

Cl S

CH3

N

N

N

ClO

CH3

Cl

CH3

H2N

N

N

N

ClO

CH3

Cl

CH3

H3COH3C

Tipifarnib

Análogo

T cruzy a) EC50 = 4 nM 6,0 pM

hPFT b) IC50 = 0,7 nM > 50 M (<< toxicidez)

T cruzy PFT inativo

hCYP450 (CYP3A4)

a) inibição da esterol 14 -demetilase (14DM)

b) proteína farnesiltransferase humana

J. M. Kraus ., 2009, , 1639

Fase III como anti-câncer

J. M. Kraus et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 3887

rotamêrosrotamêros

(4 isomêros)(4 isomêros)

Efeito de mudanças sutis: análogos

J. M. Kraus J. M. Kraus et al., J. Med. Chem. et al., J. Med. Chem. 20092009, , 5252, 1639, 1639

J. M. Kraus J. M. Kraus et al., J. Med. Chem. et al., J. Med. Chem. 20092009, , 5252, 1639, 1639

bioisosterismobioisosterismo

Firocoxibe (EquioxxR )

2007

(FDA - cavalos)

Celecoxibe (CelebraR )

1999 (Pfizer US$ 30 bi)

Rofecoxibe (VioxxR )

1999 - 2006Valdecoxibe (BextraR )

2004- 2006

Parecoxibe (DynastatR )

2005- 2006

Lumiracoxibe (PrexigeR )

2006- 2007Etoricoxibe (ArcoxiaR )

2007- 2008

H2N CO2H

CH3H3C

C5H11NO2

Valina

H2N CO2H

H3CCH3

C6H13NO2

Isoleucina

Secundary pocket siteSecundary pocket site

InflamaInflamaçção,ão,

CâncerCâncer

EndotEndotééliolio

vascularvascular

RinsRins

CCéérebrorebro

Plaquetas,Plaquetas,

Estômago,Estômago,

RinsRins

Lumiracoxibe Diclofenaco

CH3H

COX-2 > COX-1 COX-1 >>>>>> COX-2

COX-2

COX-1

COX-2 COX-2COX-2 COX-1

Diclofenaco (verde)Lumiracoxibe

CH3

CH3

FCl

N

hit/ligante

validação precoce do

alvo-terapêutico

A estratégia da

simplificação m

olecular

CCompreende a utilizaompreende a utilizaçção de ão de

ttéécnicas de modificacnicas de modificaçções ões

estruturais, em um dado estruturais, em um dado

composto bioativo, de forma a composto bioativo, de forma a

reduzir sua complexidade reduzir sua complexidade

estrutural originando uma estrutural originando uma

nova substâncianova substância com com

a mesma atividade a mesma atividade

farmacolfarmacolóógica do gica do

padrão originalpadrão original

CC1313HH1010NN22OO33SS

MW 274MW 274

O

O NN

H

O S

H

Simplificaçãomolecular

N

N

O

H

N

N

H

OCH3

H3C

Inibidores de Inibidores de PDEPDE--33

benzimidazolabenzimidazola

imazodana

EfeitoEfeitoinotrinotróópicopicopositivopositivo

pimobendana

5-metil-3(2H)-piridazinona

9.169.16--9.60 A9.60 A

N

N

O

H

N

N

AberturaAbertura

LigaLigaçção ão aa

2

a

2H-pyridazinone

N

N

O

H

RN

N

OH

ArR

NAH

N-acylhydrazone

N

N

O

N

SO S2

N NN

N N

N

LASSBioLASSBio--294294

N

N

O

H

Ar

O

O

l e a d lead compoundleadlead compoundcompound

P. C. Lima,P. C. Lima, L. M. Lima, K. C. M. da Silva, P. H. O. LL. M. Lima, K. C. M. da Silva, P. H. O. Lééda, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga & E. J. Barreiro, da, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga & E. J. Barreiro, ““Synthesis and NonSynthesis and Non--

addictive Analgesic Activity of Novel addictive Analgesic Activity of Novel NN--acylarylhydrazones and Isosters, Derived from Natural Safroleacylarylhydrazones and Isosters, Derived from Natural Safrole””, , Eur. J. Med. Chem.Eur. J. Med. Chem., , 3535, 187 , 187

(2000).(2000).

P. C. LimaP. C. Lima, L. M. Lima, K. C. M. da Silva, P. H. O. L, L. M. Lima, K. C. M. da Silva, P. H. O. Lééda, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga & E. J. Barreiro, da, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga & E. J. Barreiro, ““Synthesis and NonSynthesis and Non--

addictive Analgesic Activity of Novel addictive Analgesic Activity of Novel NN--acylarylhydrazones and Isosters, Derived from Natural Safroleacylarylhydrazones and Isosters, Derived from Natural Safrole””, , Eur. J. Med. Chem.Eur. J. Med. Chem., , 3535, 187 , 187

(2000).(2000).

M.E.F. Lima & E. J. Barreiro, M.E.F. Lima & E. J. Barreiro, J. Pharm. SciJ. Pharm. Sci. 1992,. 1992, 8181, 1219, 1219

ca.ca. 56% overall yield56% overall yield LASSBioLASSBio--294294LASSBioLASSBio--286286

EtOH, HCl (cat.)

EtOH, HCl (cat.)

EtOH

N2H4 , H2OI2 , KOH, MeOH

0

o

C

Zn/AcOHb)

a)

-10

o

C

O3 /O2

AcOH

tBuOH

KOH aq.

O

O

O

NN

H H

S

S CHOO CHO

O

O

O

NN

H H

O

O

O

O

NHNH2

O

O CO2CH3

O

O CHO

O

O CH3

O

O

CH2

ZZ--isomêroisomêro EE--isomêroisomêro

M. R. L. SantosM. R. L. Santos, M. G. de Carvalho, R. Br, M. G. de Carvalho, R. Bráázz--Filho, Filho, E. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. Barreiro, ", "11H and H and 1313C of New C of New

Bioactive Isochromanylactylarylhydrazone Derivatives", Bioactive Isochromanylactylarylhydrazone Derivatives", Magn. Magn. Magn. Magn. Magn. Magn. Magn. Magn. Reson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. Chem. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,

533.533.

L. F. C. C. LeiteL. F. C. C. Leite, , E. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. Barreiro, M. N. Ramos, J. B. P. da Silva, S. L. Galdino & I. R. Pitta, , M. N. Ramos, J. B. P. da Silva, S. L. Galdino & I. R. Pitta,

““Electron Impact Mass Spectrometry of Some 3Electron Impact Mass Spectrometry of Some 3--[3[3--(4(4--aryl)aryl)--1,2,41,2,4--oxadiazoleoxadiazole--55--yl] acyl yl] acyl

arylaldehyde Hydrazone derivativesarylaldehyde Hydrazone derivatives””, , Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy 2000, 2000, 1414141414141414, 115. , 115.

Karabatsos, G.J., Karabatsos, G.J., et al.et al. (1964) (1964) J. Am. Chem. Soc.,J. Am. Chem. Soc., 86, 3351; Karabatsos, G.J., 86, 3351; Karabatsos, G.J., et al.et al. (1967) (1967) TetrahedronTetrahedron, 24, 3907; ibid (1967) , 24, 3907; ibid (1967) TetrahedronTetrahedron, 24, 3361., 24, 3361.

δδδδ 11,67 δδδδ 8,64

LASSBio-294E E




LASSBioLASSBio--785785 O

O

O

N

CH3

N S

515 West Lombard Street, Suite 500

Baltimore, Maryland 21201

Tel. (410) 706-1874; Fax. (410) 706-5035

LASSBio 294LASSBio 294: a novel compound having digitalis-like cardiotonic properties and the potential to reduce muscle fatigueTech ID # 1558EA

Generic Name: n/a; Code Name: LASSBioLASSBio--294294

The functional groups incorporated in the synthetic compound were selected to avoid hepatotoxicity and discourage gastric ionization, thus assuring a reliable oral absorption. The synthesismethod developed for compound LASSBio-294 has been optimized.

Prous Sc. Ed., ESProus Sc. Ed., ES

http://www.inventabrasil.hpg.ig.com.br/ytabela.htm

http://www.comciencia.br/reportagens/farmacos/farma08.htm

Paten

te obtida

Paten

te obtida

O

NH

NO

O

S

LASSBioLASSBio--294 294

Cardiotônicos vasoativosCardiotônicos vasoativosPatent (USPTO) 7.091.238 (15/08/2006) Patent (USPTO) 7.091.238 (15/08/2006)

O

O

O

NH

NS

O

O

O

NH

HN

S O

O

O

NN

S

O

O

O

NH

NS

CH3

O

O

O

NH

NS

CH3

CH3

O

O

O

NN

O

O

O

O

NH

NO

O

O

O

NH

NO

CH3

CH3

O

O

O

NH

N

S

O

O

O

NH

N

S

O

N

H

N O

O

O

O

O

NH

NNH

O

O

O

NH

N

N

O

O

O

NH

N N

O

O

O

NH

S







LASSBioLASSBio--294294LASSBioLASSBio--10271027



LASSBioLASSBio--785 785 ICIC5050 = 10,2 = 10,2 µµµµµµµµMM

(VD) IC(VD) IC5050 = 74,0 = 74,0 µµµµµµµµMM

Bioorganic Medicinal ChemistryBioorganic Medicinal Chemistry 2005, 2005, 1313, 3431, 3431

Patente BR PI0403363 9Patente BR PI0403363 9

DissecaDissecaçção Molecularão Molecular

OtimizaOtimizaçção do protão do protóótipotipo

Diversidade molecular

eliezer 2010

CCompreende a introduompreende a introduçção ão

planejada de planejada de

modificamodificaçções estruturais na ões estruturais na

molmoléécula decula de

um compostoum composto--protprotóótipo ou de tipo ou de

um fum fáármaco conhecido, que rmaco conhecido, que

reduzam sua liberdade reduzam sua liberdade

conformacional, visandoconformacional, visando

otimizar seu perfil de otimizar seu perfil de

atividade.atividade.

A estratégia de

anelação

molecular

NH

O

N

CH3

CH3

OCH3

SH3C

OO

tiaprida

anelaanelaççãoão

molecularmolecular

sultoprida

NH

O

OCH3

SOO

N

CH3

HH3C

H H

benzamidabenzamida benzamidabenzamida

metilmetil--sulfonasulfonaetiletil--sulfonasulfona

Antagonistade receptor

D2

Anti-eméticos1975 (FR)

sulpirida

NH

O

OCH3

SH3C

OON

CH3

H

benzamidabenzamida

metilmetil--sulfonasulfona

1976

1979 (FR)

DolmatilR

O eutômero S-(-) isômeroD2 >> D3-receptor antagonista

Ki (nM) D-2 = 10D-1 = 100000

Anelação Molecular

sulpirida

NH

O

OCH3

SH3C

OON

CH3

H

benzamidabenzamida

metilmetil--sulfonasulfona

1979 (FR)

benzamidabenzamida

remoxiprida

NH

O

OCH3

N

CH3

HH3CO

Br

NH

O

OCH3

N

CH3

HH3CO

Br

Antagonista DAntagonista D22 seletivoseletivoantianti--psicpsicóóticotico

1982 (Astra-Zeneca)

NH

O

OCH3

N

CH3

HS

OO

H3C

H2N

(S)-amisulpride

benzamidabenzamidaetiletil--sulfonasulfona

bioisosterismobioisosterismo

AnelaAnelaççãoãomolecularmolecular

A estratégia da

Hibridação mole

cular

CCompreende a reunião ompreende a reunião

de caracterde caracteríísticas estruturais, sticas estruturais,

parciais, de dois compostos parciais, de dois compostos

bioativos distintos, numa bioativos distintos, numa

úúnica nova estrutura, nica nova estrutura,

originando uma originando uma nova nova

substânciasubstância que poderque poderáá ter a ter a

atividade de um dos atividade de um dos

padrões originais ou conjugar padrões originais ou conjugar

ambas atividades em uma ambas atividades em uma

úúnica molnica moléécula. cula.

SCH3

N

HO

O

NH2

NN

CF3

H3C

SNH2

O

O

NN

N

CF3

SO

O

O

HO

NH2

zileuton

celecoxibe

COX-2/5-LOX

A hibridação molecular

Cl

S

O O

HN

CO2H

NCO2H

Cl

S

O O

HN

N

CO2H

daltrobano isbogrel

samixogrel

TP IC50 = 150 nM

TxS IC50 = > 100 µµµµM

TP IC50 = 2,7 µµµµM

TxS IC50 = 3 nM

TP IC50 = 19 nM

TxS IC50 = 4 nM


eliezer 2010


NAHNAH

O

O CH3

SN

O O

R

OCH3

O

CH3

O

O CH3

SN

H

O O

[IC50= 6,0 µµµµM]

OH3C

O

CH3

SN

O O

10

b

O

O

H3C

O

O

HO

HO

O

HO

H3C

O

HO

CH3

B

ABioisosterismonão Clássico

A

Abertura de anéis C-N (b)

ModificaçõesMoleculares

B

AB

a

C

C

C R= H, metila, alila, benzila, ciclopentila

Gênese dos novos candidatos a fármacos antiinflamatórios, planejados como inibidores da PDE-4.

Ocotea pretiosa

Piper hispidinervum

safrol

O

O

A

eliezer 2010






ffáármacosrmacos

4. No4. Noçções das interaões das interaçções fões fáármacormaco--biorreceptores e o biorreceptores e o

paradigma de Ehrlichparadigma de Ehrlich--Fischer Fischer


6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de angias de desenho molecular de anáálogoslogos--ativos:ativos:

6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do bioisosterismo;ão do bioisosterismo;







N

CH3

H

CH3

O

O

N

CH3

H3C

F3C

O

H2C

NH

CH3

OO

NH3C CH3

OCH2

HNCH3 NO2

O

O

N

H3C

CH3

O

NO2

NCH3

rivastigmina fluoxetinahibridação molecular

SAR

AChE IC50 = 101 nM

AChE IC50 = 14 nM

SERT IC50 = 42 nM

SERT IC50 = 6 nM

híbrido otimizado

R

N. Toda et al, 2003

CombinaCombinaçção de tão de téécnicas cnicas

•• As tAs tAs tAs tAs tAs tAs tAs téééééééécnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificaçççççççção ão ão ão ão ão ão ão molecularmolecularmolecularmolecularmolecularmolecularmolecularmolecular

da Quda Quda Quda Quda Quda Quda Quda Quíííííííímica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou

combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando significativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicaçççççççções ões ões ões ões ões ões ões no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas entidades quentidades quentidades quentidades quentidades quentidades quentidades quentidades quíííííííímicas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos

quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.

eliezer 2010

Criado em 19/04/1994Criado em 19/04/1994

Cidade UniversitCidade Universitáária, ilha do Fundão,ria, ilha do Fundão,Rio de Janeiro, RJRio de Janeiro, RJ

LaboratLaboratóório de Avaliario de Avaliaçção e São e Sííntese de Substâncias Bioativasntese de Substâncias Bioativas

eliezer 2010

Corcovado, uma das sete novas maravilhas do mundo !Corcovado, uma das sete novas maravilhas do mundo !eliezer 2010

fundamentals of medicinal chemistry

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