8/12/2019 Fragmente Din Istoria Opiului Si Opioidelor

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P r o c . N a t l .A c a d . S c i .U SAVo l .9 0 ,p p .5 3 9 1 - 5 3 9 3 ,J u n e 1 9 9 3

R e v i e w

A b r i e fh i s t o r yo fo p i a t e s ,o p i o i dp e p t i d e s ,a n d o p i o i dr e c e p t o r sM i c h a e lJ . B r o w n s t e i nL a b o r a t o r yo fC e l lB i o l o g y ,N a t i o n a lI n s t i t u t eo fM e n t a lH e a l t h ,B e t h e s d a ,M 2 0 8 9 2

P r e s e n t l ys h e c a s ta d r u g i n t o t h ew i n eo f w h i c ht h e y d r a n kt o l u l l a l lp a i na n d a n g e r a n d b r i n gf o r g e t f u l n e s so fe v e r y s o r r o w .

T h e O d y s s e y ,H o m e r( N i n t h c e n t u r yB . C . )

I t i sh a r d t od e c i d ew h e na n d w h e r et h eo p i u mp o p p yw a s f i r s tc u l t i v a t e d .I t ma yh a v e b e e n g r o w n f o r i t s s e e d s b e f o r ep e o p l ed i s c o v e r e dh o w t o p r e p a r em e k o -n i o n f r o m t h e l e a v e sa n d f r u i t so f t h ep l a n to r o p i u m( f r o m o p o s , t h eG r e e kw o r d f o rj u i c e )f r o m t h el i q u i d t h a ta p -p e a r s o n t h eu n r i p es e e d c a p s u l ew h e ni ti s n o t c h e d .

T h e u s e o f w r i t t e nr e c o r d st o d e c i p h e rt h ee a r l yh i s t o r yo f o p i u mu s e a n d a b u s ei s h a r d b e c a u s ed e s c r i p t i o n so f d r u g sb ya n c i e n ta u t h o r sa r eo f t e na m b i g u o u s .T h ep r e p a r a t i o nd e s c r i b e db y H o m e r - g i v e nb y H e l e n , t h e d a u g h t e r o f Z e u s , t oT e l e m a c h u s a n dh i sf r i e n d st o h e l pt h e mf o r g e tt h e i rg r i e fo v e r O d y s s e u s a b -s e n c e - w a sa t t r i b u t e dt o H o m e r si m a g -i n a t i o nb y T h e o p h r a s t u s( 3 0 0B . C . ) w h o

w a s h i m s e l fa w a r eo f t h em e t h o du s e d t op r o d u c eo p i u m .O t h e rw r i t e r s( e . g . ,D i s -k o u r i d e s ,A . D . 6 0 )h a v e a r g u e dt h a tt h ed r u ga l l u d e dt ob y H o m e r c o n t a i n e dh e n -b a n e ,t h ea c t i v e i n g r e d i e n to f w h i c h i ss c o p o l a m i n e .M o s tm o d e m p h a r m a c o l o -g i s t si n c l u d i n gS c h m i e d e b e r g( 1 ) a n dL e w i n( 2 ) f e e lt h a tH e l e n a d m i n i s t e r e do p i u mt o t h em e n . I n d e e d ,K r i t i k o sa n dP a p a d a k i( 3 )h a v e s u g g e s t e dt h a tT e l e m a -c h u s m a y n o t h a v e e x pe r ie n c e d a n yo ft h et o x i ce f f e c t so f o p i u mb e c a u s eh e a n dh i sc o n t e m p o r a r i e su s e d i t h a b i t u a l l y .

D e s p i t ed i f f i c u l t i e s i ni n t e r p r e t i n ga n -c i e n tw r i t i n g sa n d a r c h e o l o g i c a ld a t a ,a

p i c t u r eo f o p i u mu s e i n a n t i q u i t yd o e se m e r g e f r o m t h e m . T h e r e i s g e n e r a la g r e e m e n tt h a tt h eS u m e r i a n s ,w h o i n -h a b i t e dw h a t i s t o d a y I r a q ,c u l t i v a t e dp o p p i e sa n d i s o l a t e do p i u mf r o m t h e i rs e e d c a p s u l e sa t t h e e n d o f t h e t h i r dm i l l e n i u mB . C . T h e yc a l l e do p i u m g i l ,t h ew o r df o r j o y ,a n d t h ep o p p y h u l g i l ,p l a n to f j o y .I t a p p e a r st h a to p i u ms p r e a df r o mS u m e r i at o t h er e m a i n d e ro f t h eo l dw o r l d .

A t f i r s to p i u m m a y h a v e b e e n e m -p l o y e da s a e u p h o r i a n ti n r e l i g i o u sr i t u -a l s , t a k e n b y m o u t h o r i n h a l e df r o mh e a t e d v e s s e l s 4 .K n o w l e d g eo f i t su s ema y i n i t i a l l yh a v e b e e n c o n f i n e d t op r i e s t sr e p r e s e n t i n gg o d sw h o h e a l e dt h e

s i c ka n d g o d s o f d e a t h a s w e l l .I t w a sg i v e na l o n gw i t h h e m l o c kt o p u t p e o p l eq u i c k l ya n d p a i n l e s s l yt o d e a t h ,a n d i tc a m et o b e u s e d m e d i c i n a l l y .T h e E b e r sP a p y r u s ( c a . 1 5 0 0 B . C . ) ,f o r e x a m p l e ,i n c l u d e st h e f o l l o w i n gd e s c r i p t i o no f a r e m e d yt o p r e v e n t e x c e s s i v ec r y i n go fc h i l d r e n ( s e er e f .2 , p . 3 5 ) : S p e n n , t h eg r a i n so f t h e s p e n n ( p o p p y ) - p l a n t ,w i t he x c r e t i o n so f f l i e sf o u n d o n t h e w a l l ,s t r a i n e dt o a p u l p ,p a s s e d t h r o u g ha s i e v ea n d a d m i n i s t e r e d o n f o u rs u c c e s s i v ed a y s .T h ec r y i n gw i l ls t o pa t o n c e . T h i sr e m e d ya n d o t h e r sc o n t a i n i n go p i u m s u c ha s s p o n g i a s o m n i f e r a ,s p o n g e ss o a k e d i n o p i u m u s e d t o r e l i e v ep a i nd u r i n gs u r g e r y )w e r e d a n g e r o u sb e c a u s et h e y v a r i e di np o t e n c ya n d r a t eo fa b s o r -b a n c e . C o n s e q u e n t l y ,m a n yp h y s i c i a n sw e r e w a r y o f u s i n gt h e m .

M o s ta u t h o r s *a g r e et h a t ,a s e a r l ya st h e e i g h t hc e n t u r y A . D . ,A r a b t r a d e r sb r o u g h to p i u mt o I n d i a( 6 )a n d C h i n a( 7 )a n d t h a tb e t w e e nt h e t e n t ha n d t h i r t e e n t hc e n t u r i e so p i u mm a d ei t sw a yf r o mA s i aM i n o rt o a l l p a r t so f E u r o p e . W i t h t h ed r u g c a m ea d d i c t i o n .S t a r t i n gi n t h es i x -t e e n t hc e n t u r y ,m a n u s c r i p t sc a n b e f o u n dd e s c r i b i n gd r u g a b u s e a n d t o l e r a n c ei nT u r k e y ,E g y p t , G e r m a n y ,a n d E n g l a n d .N o w h e r ew a s t h ep r o b l e mo f a d d i c t i o ng r e a t e rt h a n i n C h in a w h e r et h ep r a c t i c eo f s mo k i n g o p i u mb e g a n i n t h e m i d -s e v e n t e e n t hc e n t u r ya f t e rt o b a c c os m o k -i n gw a s b a n n e d .E f f o r t st o s u p p r e s st h es a l ea n d u s e o f o p i u mf a i l e db e c a u s et h eB r i t i s h ,l a t e r j o i n e db y t h eF r e n c h ,f o r c e dt h eC h i n e s et o p e r m i to p i u mt r a d ea n dc o n s u m p t i o n .

I n 1 8 0 6 ,S e r t u r m e r 8 , 9 ) i s o l a t e dt h ea c t i v ei n g r e d i e n ti n o p i u ma n d n a m e di tm o r p h i n ea f t e rt h eg o d o f d r e a m s ,M o r -

* T h e A r a b i a ns y s t e mo fm e d i c i n e ,i n c l u d i n gt h eu s e o f o p i u m , w a s i n t r o d u c e di n t oI n d i ab y M u s l i m si n t h en i n t hc e n t u r y A . D . T h eG r e e k s ,h o w e v e r ,w e r eu s i n g I n d i a nd r u g sb yt h e t h i r dc e n t u r y B . C . ,a n d c o n v e r s e l y ,o p i u ms e e m st o h a v e b e e n e m p l o y e di n I n -d i a nf o l kr e m e d i e si n t h es a m ep e r i o d .A s f o rC h i n a ,o p i u mw a s m e n t i o n e di n t h em e d i c a lb o o k K a i - p a o - p e n - t s d oi n A . D . 9 7 3 .T h er e c e n t d i s c o v e r yo f s i l ki n t h eh a i ro f a t e n t hc e n t u r yB . C . E g y p t i a nm u m m y( 5 )i n d i c a t e st h a tt h e r em a y h a v e b e e n r e g u l a rt r a f f i co nt h e S i l kR o a d i na n c i e n tt i m e s .O n em i g h ti n f e rf r o mt h ea b o v et h a to p i u mw a s k n o w n ,i f n o t w i d e l y u s e d ,o n b o t h t h e I n d i a ns u b -c o n t i n e n ta n d i n A s i a w e l lb e f o r et h ee i g h t hc e n t u r yA . D .

p h e u s .( C o d e i n ew a s i s o l a t e df r o mo p i u ma f e wy e a r s l a t e r . )P u r em o r p h i n e ,a w e a kb a s e o r a l k a l o i d ,t h es t r u c t u r eo f w h i c hi ss h o w ni n F i g .1 , c o u l d b e m a d ei n l a r g ea m o u n t s .A f t e r t h ei n v e n t i o no f t h eh y -p o r d e r m i cs y r i n g ea n d h o l l o wn e e d l ei nt h e1 8 5 0 s ,m o r p h i n e b e g a nt o b e u s e df o rm i n o rs u r g i c a lp r o c e d u r e s ,f o rp o s t o p e r -a t i v ea n d c h r o n i cp a i n ,a n d a sa n a d j u n c tt o g e n e r a la n e s t h e t i c s .I n f a c t ,i t w a sC l a u d e B e r n a r d w h o f i r s t i n v e s t i g a t e dt h e u s e o f m o r p h i n ef o rp r e m e d i c a t i n ge x p e r i m e n t a la n i m a l s .H e f o u n d t h a ti tr e d u c e d t h e a m o u n t o f c h l o r o f o r mn e e d e dt o p r o d u c ea n e s t h e s i a .

U n f o r t u n a t e l y ,m o r p h i n eh a d j u s ta sm u c hp o t e n t i a lf o ra b u s e a s o p i u ma n dw a s n o t t e r r i b l ys a f e t ou s e e i t h e r .C o n -s e q u e n t l y ,a g r e a t d e a lo f e n e r g y w a ss p e n tt r y i n gt o d e v e l o p a s a f e r ,m o r ee f f i c a c i o u s ,n o n a d d i c t i n go p i a t e .I n1 8 9 8 ,h e r o i n w a s s y n t h e s i z e da n d p r o n o u n c e dt ob e m o r ep o t e n tt h a n m o r p h i n ea n d f r e ef r o ma b u s e l i a b i l i t y .T h i s w a s t h ef i r s to fs e v e r a ls u c h c l a i m s f o rn o v e lo p i a t e s .T od a t e ,n o n eh a s p r o v e nv a l i d .

I n 1 9 3 9 ,t h e s e a r c hf o r a s y n t h e t i cs u b s t i t u t e f o ra t r o p i n ec u l m i n a t e ds e r e n -d i p i t o u s l yi nt h ed i s c o v e r yo f m e p e r i d i n e( 1 0 ) ,t h e f i r s t o p i a t ew i t h a s t r u c t u r ea l t o g e t h e rd i f f e r e n tf r o m t h a to f m o r -p h i n e .T h i s w a s f o l l o w e di n 1 9 4 6b y t h es y n t h e s i so f m e t h a d o n e( 1 1 ) ,a n o t h e rs t r u c t u r a l l yu n r e l a t e dc o m p o u n dw i t hp h a r m a c o l o g i c a lp r o p e r t i e ss i m i l a rt ot ho se o fm o r p h i n e .T h e a b s t i n e n c es y n -d r o m es e e n w h e n m e t h a d o n ec o n s u m p -t i o nc e a s e s i s d i f f e r e n tf r o m t h a to f t h en a t u r a la l k a l o i d .I t s o n s e t i s s l o w e r ,i tl a s t sl o n g e r ,a n d i t i s l e s si n t e n s e .F u r -t h e r m o r e ,i t i s o r a l l ya c t i v e .T h e r e f o r e ,i ti sg i v e nt oh u m a na d d i c t sb y c l i n i c i a n sa sa s u b s t i t u t ef o rm o r p h i n e .S t a b l em e t h a -d o n ea d d i c t sc a n l e a dr e a s o n a b l yn o r m a ll i v e s ,a n d t h ed r u gc a n g r a d u a l l yb e w i t h -d r a w nw h e nt h e yn o l o n g e rd e s i r et o u s ei t .

I n1 9 4 2 ,W e i j l a r da n d E r i k s o n( 1 2 )p r o -d u c e d n a l o r p h i n e( N - a l l y l n o r m o r p h it h ef i r s to p i a t ea n t a g o n i s t( 1 3 ) .T h i s c o m -p o u n dc o u l d r e v e r s e t h er e s p i r a t o r yd e -p r e s s i o np r o d u c e db y m o r p h i n ea n d p r e -c i p i t a t et h ea b s t i n e n c es y n d r o m ei n a d -d i c t s .I n s p i t eo ft h ef a c tt h a tn a l o r p h i n ec o u n t e r s t h ea c t i o n so f m o r p h i n e ,i t i se f f e c t i v ea s a n a n a l g e s i ca g e n t .T h i s i sb e c a u s ei t i s a m i x e da g o n i s t - a n t a g o n i sI t s u t i l i t ya s a p a i nk i l l e ri s l i m i t e ds i n c e

5 3 9 1

8/12/2019 Fragmente Din Istoria Opiului Si Opioidelor

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P r o c . N a t l .A c a d . S c i .U SA 9 0 ( 1 9 9 3 )

H O

- C H 3

H O

F I G . 1 . M o r p h i n e( p K b 6 . 1 3 ) .H e r o i n ,d i a c e t y l m o r p h i n e ,i s m o r e l i p i ds o l u b l et h a nm o r p h i n ea n d e n t e r s t h e b r a i nmore r e a d i l y .H e r o i ni s c o n v e r t e dt o 6 - m o n o a c e t y l m o r p h i n ea n d m o r p h i n e ,w h i c h ar e r e s p o n s i b l ef o r i t sa c t i o n so n c e n t r a lp e r i p h e r a lt a r g e t s .

i t o f t e np r o d u c e sa n x i e t ya n d d y s p h o r i a ,b u t i t sd i s c o v e r yl e dt o t h e d e v e l o p m e n to f a d d i t i o n a lc o m p o u n d s ,s u c h a s n a l o x -o n e t h a ta re r e l a t i v e l ypure o p i a t ea n -t a g o n i s t s .

B y t h e m i d - 1 9 6 0 s , i t was b e c o m i n gc l e a rt h a tt h e a c t i o n so f o p i a t ea g o n i s t s ,a n t a g o n i s t s ,a n d m i x e da g o n i s t - a n t a g o -n i s t sc o u l d b e s tb e e x p l a i n e db y a c t i o n so n m u l t i p l eo p i a t er e c e p t o r s . G o l d s t e i ne ta l .( 1 4 )s u g g e s t e dt h a tr a d i o l a b e l e dd r u g sm i g h t b e u s e d t o d e m o n s t r a t et h ee x i s -t e n c e o f t h e s e r e c e p t o r s a n d t o c h a r a c -t e r i z et h e m . T h e i re f f o r t st o d o t h i sf a i l e d ,h o w e v e r ,b e c a u s et h e y c o u l d n o t o b t a i nr a d i o l i g a n d sw i t h h i g h s p e c i f i ca c t i v i t i e s .I n 1 9 7 3 ,P e r ta n d S n y d e r( 1 5 ) ,S i m o ne ta l . ( 1 6 ) ,a n d T e r e n i u s( 1 7 )s u c c e e d e da l -m o s t s i m u l t a n e o u s l yi n s h o w i n g t h a t

t h e r ea r e s t e r e o s p e c i f i co p i a t eb i n d i n gs i t e si n t h e c e n t r a ln e r v o u s s y s t e ma n d ,s o o n a f t e r w a r d s ,t h e s e r e c e p t o r s w e r ef o u n dt o h a v e a n o n u n i f o r md i s t r i b u t i o nt h e r e( 3 8 ,3 9 ) .P e o p l er e a s o n e dt h a tt h eo p i a t er e c e p t o r s m i g h t b e t h e t a r g e t so fn e u r o t r a n s m i t t e r s - e n d o g e n o u so p i a t e s .T h i s a r g u m e n twas s t r e n g t h e n e dw h e nA k i l e t a l .( 1 8 )f o u n dt h a tf o o t s h o c ks t r e s si n d u c e d a n a l g e s i a ,w h i c h w a s p a r t i a l l yr e v e r s e db y n a l o x o n e .T h e yi n f e r r e dt h a ts t r e s s must c a u s e t h e r e l e a s eo f o p i a t e -l i k ec o m p o u n d s .

I n 1 9 7 5 ,K o s t e r l i t za n d Wa t e r f i e l d( 1 9 )o b s e r v e dt h a tb r a i n e x t r a c t s c o n t a i n af a c t o rt h a ti n h i b i t sa c e t y l c h o l i n er e l e a s ef r o m n e r v e s i n n e r v a t i n gt h eg u i n e a p i gi l e u m .T h i s i n h i b i t i o nwas b l o c k e d b yn a l o x o n e . T h e f a c t o r sr e s p o n s i b l ef o rt h e s e e f f e c t sp r o v e dt o b e p e n t a p e p t i d e s( 2 0 ) :T y r - G l y - G l y - P h e - M e t( M e t - e n -k e p h a l i n ) a n d T y r - G l y - G l y - P h e - L e u( L e u - e n k e p h a l i n ) .I t s o o n b e c a m eo b v i -o us t h a t t h e M e t - e n k e p h a l i ns e q u e n c ewas p r e s e n t o n t h eN t e r mi nu s o fa n o t h e rm o l e c u l e ,, B - e n d o r p h i n( 2 1 ) ,a f r a g m e n to f , - l i p o t r o p i nt h a t h a d b e e n i s o l a t e ds e v e r a ly e a r s e a r l i e rf r o m p i t u i t a r ye x-t r a c t s .L i k e t h e e n k e p h a l i n s ,( - e n d o r -

p h i n p r o v e dt o h a v e a

h i g ha f f i n i t yf o rb r a i n o p i o i dr e c e p t o r s .

A n o t h e rg r o u p o f p e p t i d e ss t r u c t u r a l l yr e l a t e dt o t h ee n k e p h a l i n sw e r e i d e n t i f i e di n 1 9 8 1( 2 2 ) .T h ef i r s to f t h e s e was n a m e dd y n o r p h i n . F i n a l l y ,a f o u r t hf a m i l yo fo p i o i d p e p t i d e swas s h o w nt o b e p r e s e n ti n t h e s k i no f t h e f r o gP h y l l o m e d u s ab i c o l o r( 2 3 ) .T h e s ep e p t i d e s ,now k n o w nc o l l e c t i v e l ya s d e l t o r p h i n s ,a r e q u i t eun -u s u a l ;t h e y c o n t a i nD - a m i n oa c i d s .T h ef i r s ts u c h s p e c i e sc h a r a c t e r i z e dh a d t h es e q u e n c e T y r - D - M e t - P h e - H i s - L e u - M e t -A s p - N H 2 .

N o t u n e x p e c t e d l y ,e a c h o f t h eo p i o i dp e p t i d e si s m a d ea s p a r t o f a l a r g e rp r e -cursor p r o t e i n .I n m a m m a l st h e r ea r et h r e es u c h p r e c u r s o r s - p r o e n k e p h a l i n( 2 4 ) ,p r o d y n o r p h i n( 2 5 ) ,a n d p r o o p i o m e l -a n o c o r t i n( 2 6 ) .P r o e n k e p h a l i ng i v e sr i s et o f o u r M e t - e n k e p h a l i n s ,o n e L e u -e n k e p h a l i n ,o n e M e t - e n k e p h a l i n - A r g 6 -P h e 7 , a n d o n e M e t - e n k e p h a l i n - A r g 6 -G l y 7 - L e u 8 .A d d i t i o n a ll a r g e rf r a g m e n t so fp r o e n k e p h a l i nh av e b e e ni s o l a t e df r o m

t i s s u e s .T h e s emay b e i n c o m p l e t e l yp r o -

c e s s e d o r , p o s s i b l y ,o p i o i dl i g a n d si nt h e i rown r i g h t .

P r o d y n o r p h i na l s og i v e sr i s et o s e v e r a lb i o l o g i c a l l ya c t i v ep e p t i d e sa l l o f w h i c hc o n t a i nt h e L e u - e n k e p h a l i nsequence .T h e s e i n c l u d ed y n o r p h i nA , d y n o r p h i nB , a - n e o e n d o r p h i n ,a n d 3 - n e o e n d o r p h i n .P r o o p i o m e l a n o c o r t i ni s t h eprecu r so r f o rc o r t i c o t r o p i na n d a - m e l a n o t r o p i na l o n gw i t h l 3 - e n d o r p h i n .I n t o t a lt h et h r e epre-cursors d e s c r i b e da b o v eg i v er i s et o m o r et h a n 2 0 c a n di da t eo p i o i dl i g a n d s .I n a d -d i t i o n ,t h e r ei s e v i d e n c et h a tp r o t e o l y s i so f m i l k p r o t e i n sg e n e r a t e s o p i o i dpep-

t i d e s( c a s o r p h i n s )i n v i t r o( 2 7 )a n d t h a tm o r p h i n e - l i k e c o m p o u n d smay occu rn a t u r a l l yi n m a m m a l s( 2 8 ) .T h a t t h e r ew e r e many p o t e n t i a ll i g a n d sg a v e c r e -d e n c e t o t h e s u g g e s t i o n ,m e n t i o n e de a r -l i e r ,t h a tt h e r em i g h t b e m o r e t h a n o n eo p i o i dr e c e p t o r .

T h e f i r s tc o n c l u s i v ee v i d e n c e f o rt h i sw a s p r o v i d e db y M a r t i ne t a l . ( 2 9 ) .T h e yp e r f o r m e da d e t a i l e da n a l y s i so f t h en e u -r o p h y s i o l o g i c a la n d b e h a v i o r a lp r o p e r -

t i e s o f s e v e r a lo p i a t ec o m p o u n d sa n dl o o k e df o r c r o s s t o l e r a n c e a m o n g t h eo p i a t e sa s w e l l i . e . ,t h e a b i l i t yo f a d r u gt o p r e v e n t w i t h d r a w a l s y m p t o m s- a f t e rr e m o v a lo f a s e c o n dd r u g f r o ma n a n i m a lt o l e r a n tt o i t .T h e r e s u l t so f t h e s e e x p e r -i me n t s s u g g e s t e dt h e e x i s t e n c e o f t h r e et y p e s o f r e c e p t o r sn a m e da f t e rt h e d r u g su s e d i n t h es t u d i e s :, u( m o r p h i n e ) ,K ( k e -t o c y c l a z o c i n e ) ,a n d o a( S K F 1 0 , 0 4 7o rN - a l l y l n o r m e t a z o c i n e ) .T h e c r r e c e p t o ri snow g e n e r a l l yt h o u g h tn o t t o b e a n o p i o i dr e c e p t o r .

A f t e rt h e y d i s c o v e r e dt h ee n k e p h a l i n s ,K o s t e r l i t za n d h i scol leagues ( 3 0 )w a n t e dt o k n o w w h i c h r e c e p t o r ( s )t h e y a c t o n .T h e yf o u n dt h a tm o r p h i n ewas m o r e e f -f e c t i v et h a n t h ee n k e p h a l i n si n i n h i b i t i n ge l e c t r i c a l l yi n d u c e d c o n t r a c t i o n so f t h eg u i n e a p i gi l e u m .S u r p r i s i n g l y ,t h e p e p -t i d e sw e r e m o r e a c t i v et h a n m o r p h i n ei ni n h i b i t i n gc o n t r a c t i o no f t h em o u s e v a sd e f f e r e n s .F u r t h e r m o r e ,t h ea c t i o no f e n -

k e p h a l i n so n

t h eva s d e f e r e n sw a s c o m-

p a r a t i v e l yi n s e n s i t i v et o n a l o x o n e .B a s e do n t h e s e o b s e r v a t i o n s ,K o s t e r l i t za n d h i sc o l l e a g u e s( 3 0 )p r o p o s e dt h a ta f o u r t ht y p e o f o p i o i dr e c e p t o r , t h e8 r e c e p t o r ,m u s t b e p r e s e n t i n t h eva s d e f e r e n s .

U n l i k et h e e n k e p h a l i n s ,t h ed y n o r p h i n -r e l a t e dp e p t i d e sa p p e a r t o b i n d p r i n c i -p a l l yt o K r e c e p t o r s . , B - e n d o r p h i ni n t e r -a c t s w i t h b o t h a a n d 8 s i t e sa s d o e sM e t - e n k e p h a l i n - A r g 6 - G l y 7 - L e u 8 .I n t e r -e s t i n g l y ,t h ed e l t o r p h i n s ,a s t h e i rnamei m p l i e s ,a r e h i g h l ys e l e c t i v ea r e c e p t o ra g o n i s t s .I n f a c t ,i o d i n a t e da n d t r i t i a t e dd e l t o r p h i n sa r e c o n s i d e r e dp r o t o t y p i c8

l i g a n d s .A d d i t i o n a l p r o t o t y p i c l i g a n d sh a v eb e e n d e v e l o p e df o r e a c h o f t h e o p i o i dr e c e p t o r s ( T a b l e1 . T h e s e l i g a n d sa n do t h e r s l i k e t h e m a r e b o u n dw i t h h i g ha f f i n i t ya n d s p e c i f i c i t y ,a n d t h e y h a v eb e e nu s e d f o rr e c e p t o rb i n d i n ga s w e l l a sa n a t o m i c a l ,p h y s i o l o g i c a l ,a n d p h a r m a -c o l o g i c a ls t u d i e s .T h e r e s u l t so f t h e s es t u d i e sh a v e s u g g e s t e d t h a t t h e r ea r es u b t y p e so f I L ,K , a n d 8 r e c e p t o r s( s e er e f .

T a b l e 1 . O p i o i dr e c e p t o rl i g a n d sR e c e p t o r A g o n i s t A n t a g o n i s t A g o n i s te f f e c t ( s )

u M o r p h i c e p t i n N a l o x o n e A n a l g e s i aDAGO R e s p i r a t o r yd e p r e s s i o nN o r m o r p h i n e M i o s i sS u f e n t a n y l R e d u c e dg a s t r o i n t e s t i n a lm o t i l i t y

N a u s e aVo m i t i n gE u p h o r i a

8 D e l t o r p h i n I C I 1 5 4 , 1 2 6 S u p r a s p i n a la n a l g e s i aDPDPE I C I 1 7 4 , 8 6 4DADLE

K U 5 0 , 4 8 8 M R 2 2 6 6 A n a l g e s i a( s p i n a ll e v e l )T r i f l u a d o m M i o s i s ( w e a k )

R e s p i r a t o r y d e p r e s s i o n( w e a k )D y s p h o r i a

DAGO T y r - D - A l a - G l y - M e P h e - G l y - o l ;DPDPE [ D - P e n 2 , D - P e n 5 ] e n k e p h a l i n ;P e n , p e n i c i l -

l a m i n e ;DADLE [ D - A l a 2 , D - L e u 5 ] e n k e p h a l i n ;d e l t o r p h i nI I , T y r - D - A l a - P h e - G l u - Va l - Va lN H 2 ;m o r p h i c e p t i n ,f 3 c a s o m o r p h i n - ( 1 - 4 ) - a m i d eo r T y r - P r o - P h e - P r o - N H 2 .

5 3 9 2 R e v i e w :B r o w n s t e i n

8/12/2019 Fragmente Din Istoria Opiului Si Opioidelor

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