Fisiopatología general del Fisiopatología general del sistema endocrinosistema endocrino

• Misión y funciones del sistema endocrino• Mecanismos de acción hormonal.• Sistema ligando-receptor• Fisiopatología de los trastornos hormonales• Transmisión de las señales a la célula.• Trastorno de sensibilidad a las hormonas.• Clasificación de los trastornos del sistema endocrino.

Funciones controladas por el Sistema Endocrino

Crecimiento y desarrollo División y diferenciación celular

Reproducción Desarrollo de órganos sexuales; caracteres sexuales 2º; gametogénesis; ciclo menstrual

Conducta sexual

Función corporal Efectos hormonales

Respuesta al estrés Reacción general de adaptaciónConducta social

Homeostasis del medio interno

Control de procesos digestivos

Presión sanguínea; excreción de agua Concentración sanguínea de glucosa, minerales, gases, hidrogeniones y células sanguíneas

Conducta alimentaria

Producción, utilización y almacenamiento de energía

Metabolismo intermediario

Mecanismos de acción Mecanismos de acción hormonalhormonal

Célula endocrina

Célula diana

Sistema detransporte

RR

El sistema endocrino está formado por células secretoras especializadas

Además de las glándulas endocrinas existen otros órganos que contienen células secretoras. Cuando fracasa la función principal de ese órgano puede fracasar también su función endocrina. ¿Cree que este puede ser el caso de…

las gónadas?

del riñón?.

del páncreas?

la piel?.

HipotálamoHipófisis

TiroidesParatiroides

Timo

Testes

Adrenal

Páncreas

RiñónOvario

ÚteroGlándulas y órganos que contienen tejido endocrino

Hipotálamo

Tiroides

Hígado, hueso y partes blandas

Cortezaadrenal

Ovarios

o

Testículos

Ovarios o Testículos

Mamay

GHTSH

Prolactina LH/FSH

ACTH

Organización en cascada de los ejes neuroendocrinos

Mecanismos de control hormonas: retroalimentación

Sistema 1

Sistema 2

+

Sistema 1

Sistema 2

-

Sustancia 1 Sustancia 1

Sustancia 2Sustancia 2

++

Características que deben cumplir los órganos endocrinos

• Contienen células secretoras especializadas

• Responden a estímulos endocrinos, nerviosos o metabólicos

• Liberan hormonas con acciones especificas sobre células concretas

• Su patología produce alteraciones funcionales y/o estructurales

La química de las hormonas

La mayoría de las hormona, no todas, se almacenen en gránulos de secreción intracelulares; viajan libres por el plasma; y no entran en sus células diana sino que se unen a receptores de membranas. ¿A qué categoría química que cree que pertenecen la mayoría de las hormonas?

Son derivados de ácidos grasos

Son péptidos o proteínas

Son derivados de aminoácidos

Son derivados del colesterol

Clasificación de las hormonas según su naturaleza químicaClasificación de las hormonas según su naturaleza química

Aminas(Derivados de Aa)

Adrenalina (tirosina)Noradrenalina (tirosina)Dopamina (tirosina)Triyodotironina (T3) (tirosina)Tiroxina (T4) (tirosina)Histamina (histidina)Melatonina (triptófano)Serotonina (triptófano)

Esteroides(Derivados de colesterol)

Testosterona5--dihidrotestosterona (DHT)Estradiol ProgesteronaCortisolAldosterona1,25 dihidroxicolecalciferol

Péptidos(<20 Aa)

TRH (3)Oxitocina (8)ADH (8)Angiotensina II (8)GnRH (10)MSH (13)Sonatostatina (14)Gastrina (17)-endorfina (17)

Proteínas(>20 Aa)

CCK (22)-MSH (22)VIP (28)Glucagón (29)-endorfina (31)Calcitonina (32)Secretina (33)ACTH (39)GHRH (40)CRH (41)Insulina (50)PTH (84)-LPH (58)-LPH (91)PRL (199)LH (204)FSH (210)TSH (211)

Leucotrienos(Derivados de ác grasos)

ProstaglandinasLeucotrienosTromboxanos

Hormonas bajo control

Los órganos endocrinos no sólo responden sino que están controlados por mecanismos de tipo hormonal, metabólico o nervioso. ¿Cree que estos mecanismos forman parte de sistemas complejos que…

integran señales neurológicas y hormonales

se organizan en cascada

Amplifican la señal hormonal

utilizan retroalimentación negativa en ciertos momentos y positiva en otros

Centros superiores del SNC

Hipotálamo

Hipófisis

Glándulas diana

Centros superiores del SNC

Hipotálamo

Hipófisis

Glándulas diana

fM femto (10-15)pM pico (10-12)

nM nano (10-9)

M micro (10-6)

Amplitud

Frecuencia

Amplificación en cascada de la producción hormonal

Célula endocrina Célula neurotransmisora

R R

R R

R R

R R

R

Auto

crin

a

Auto-crina

Para

crin

aParacrina

Célula diana de hormonas

Célula diana de hormonas y

neurotransmisores

Axón

Vasosanguíneo

Actuación de hormonas y neurotransmisores

25

50

75

100

Basal(preexistente)

Respuestaa hormona 1

Respuestaa hormona 2

Respuestaa ambas

hormonas

Func

ión

celu

lar (

% d

el m

áxim

o) Representación de una respuesta hormonal sinérgicasinérgica

Características que deben cumplir las hormonasCaracterísticas que deben cumplir las hormonas

• Mensajeros químicos secretados por células endocrinas en cantidades muy pequeñas

• Actúan sobre distintos tipos celulares siempre que tengan moléculas de reconocimiento específico (receptores)

• Sustancia que liberada por una célula actúa sobre otra tanto cercana como lejana, independientemente de la vía empleada para su transporte

•Actúan sobre células de tejidos específicas catalizando reacciones preexistentes

•Su secreción está controlada por mecanismos endocrinos, metabólicos o nerviosos

Sistema ligando/receptorSistema ligando/receptor

Célula endocrina

Célula dianaR R

Características que deben cumplir los receptores Características que deben cumplir los receptores hormonaleshormonales

• Proteínas celulares, localizadas en la membrana o en el interior de la célula

•Transmiten información al interior de la célula

• Discriminan entre pequeñas variaciones de concentración hormonal

• Reconocen su hormona entre millones de moléculas

Hipofunción Hiperfunción

Destrucción

Bloqueo

Degradada

Estimulación

AnticuerposAntagonistas

Hormona

Prohormona

Glándula

Receptor

Defectos congénitosde la síntesis hormonal

Hipofunción Hiperfunción

Producción ectópicaIatrogenia

Degradada

Bloqueo

Tumor/hiperplasia

Anticuerpos

Hormona

Prohormona

Glándula

Receptor

Destrucción

Bloqueo

Degradada

Estimulación

AnticuerposAntagonistas

Defecto congénito Estimulación autoinmune

G

Enzima

Canal iónicoEnzimao canal

Tipos de receptores hormonalesTipos de receptores hormonales

(a)

(b)(c)

(d)

GEFECTOR

Segundos mensajeros

Proteín-cinasas

Fosforilación de enzimas Fosforilación de factores de trascripción

Cambios metabólicosinmediatos Variaciones en la

Trascripción génica,Proliferación

Receptores unidos a proteinas GReceptores unidos a proteinas G

Ligando Tipo de acción(receptor)

Sistema de respuestaERH Efecto

Efecto biológico

Agonista

Agonista parcial-antagonista parcial

CortisolGlucocorticoideMineralocorticoide

ERG/API AgonistaERM Agonista

Progesterona ProgestágenoGlucocorticoide

ERP AgonistaERG Agonista parcial

EstrógenicoEstrógenico

ERE AntagonistaAPI Agonista

Agonista mixto-antagonista mixtoTamoxifeno

Espironolactona MineralocorticoideAndrogénico

ERM AntagonistaERA Antagonista Antagonista

Relación Ligando/efecto biológico

Hormona

Receptor

Efector

Respuesta

Defecto

Célula diana

Daño tisular

Estimulación

Daño tisular

Pseudo-Hipofunción Pseudo-Hiperfunción

PATOLOGÍA CAUSADA POR MUTACIONES EN LOS RECEPTORES DE MEMBRANA O SU SISTEMA EFECTOR

GerminalPérdida de funciónR-Vasopresina V2R-ACTHSensor de calcio

DIN familiarACTH-resistencia al familiarHipercalcemia hipocalciúrica

R-TSHR-LH

GerminalSomática Germinal

Ganancia de funciónHipertiroidismo familiarNódulo tiroideo calientePubertad precoz familiar

PolimorfismoR-3DM tipo 2 + obesidad

Trastorno post-receptor

Célula implicadaDisfunciónProteína mutadaDisfunción del receptor

Proteína Gs-

GerminalPérdida de funciónPseudohipoparatiroidismo

Ganancia de funciónSomáticaSomáticaEmbrionaria

AcromegaliaNódulo tiroideo calienteMcCune-Albright

ActivaciónProteína Gi-¿Tumor ovárico?¿Tumor corticoadrenal?

Variaciones en la regulación del receptor??

Proteína Gs-

Receptor Trastorno Herencia

R- vitamina D Raquitismo resistente a Vitamina D AR

R- de hormonas tiroideas Resistencia a las hormonas tiroideas AD

R- de andrógenos Insensibilidad a andrógenos Ligado al X

R- de andrógenos Cáncer de próstata MS

R- de estrógenos Resistencia a los estrógenos AR

R- de estrógenos Cáncer de mama tamoxifeno-resistente MS

R- de glucocorticoides Resistencia a los glucocorticoides ADR- de ácido retinoico Leucemia promielocíticaTranslocación

PATOLOGÍA CAUSADA POR MUTACIONES EN RECEPTORES NUCLEARES

AR: autosómico recesivo; AD: autosómico dominante; MS: mutación somática (mutación que afecta a una célula madura ya diferenciada)

• Estados de deficiencia hormonal- Defectos específicos en la biosíntesis hormonal - Destrucción glandular- Trastornos extraglandulares

Clasificación de los trastornos endocrinosClasificación de los trastornos endocrinos

• Estados de hiperfunción hormonal- Tumores- Hiperplasia- Estimulación autoinmune- Administración de hormonas exógenas

• Defectos en la sensibilidad a las hormonas- Resistencia a las hormonas- Hiperrespuesta primaria

•Trastornos no hormonales de las glándulas endocrinas

XXXXXX

Introducción:

1ª posibilidad

2ª Posibilidad.

3ª Posibilidad.

XXXXXX

Introducción:

1ª posibilidad

2ª Posibilidad.

3ª Posibilidad.

• Estados de deficiencia hormonal- Defectos específicos en la biosíntesis hormonal - Destrucción glandular- Trastornos extraglandulares

Clasificación de los trastornos endocrinosClasificación de los trastornos endocrinos

• Estados de hiperfunción hormonal- Tumores- Hiperplasia- Estimulación autoinmune- Administración de hormonas exógenas

• Defectos en la sensibilidad a las hormonas- Resistencia a las hormonas- Hiperrespuesta primaria

•Trastornos no hormonales de las glándulas endocrinas

Dominio de unión

COOH

NH2

Dominio de unión

Dominio de unión

Dominio de unión

Dominio tirosina cinasa

Proteína accesoria con dominio tirosina cinasa

Guanidil ciclasa

Dominio similar a cinasa

Receptor con siete dominios transmenbrana(pe. y -adrenérgico; catecolaminasLH, ACTH, PTH, dopamina, glucacón)

Receptor de factores de crecimiento(pe. EGF, IGF, insulina)

Receptor de citocinas(pe. GH, PRL)

Receptor guanilato-ciclasa(pe.PAN)

TIPO

S D

E R

ECEP

TOR

ES H

OR

NA

LES

DE

MEM

BR

AN

A

PAN: péptido atrial natriurético

EGF:factor de crecimiento epidérmico

IGF: factor de crecimiento similar a la insulina

GH: hormona de crecimiento

PRL: prolactina

LH:hormona luteinizante

ACTH: adrenocorticotropina

PTH: h. paratiroidea

Transmisión de señales a la célulaTransmisión de señales a la célula

• La unión de L-R regula la transcripción génica– El Receptor es un factor de transcripción– El Receptor regula un 2º mensajero expresión génica

• La unión de L-R regula el flujo de iones– El Receptor es un canal iónico– El Receptor genera un 2º mensajero abre un canal

• La unión de L-R regula una enzima– El Receptor es una enzima– El Receptor regula un enzima, vía proteína G

Receptor con siete

dominios transm

enbrana(pe. -adrenérgico; catecolam

inas)

Receptor de factores de

crecimiento

(pe. EG

F)

Receptor de citocinas

(pe. GH

)

Receptor guanilil ciclasa

(pe.PA

N)

Dom

inio de uniónDom

inio de unión

Dom

inio de unión

Dom

inio de unión

Dom

inio tirosina cinasa

Proteína accesoria

con dominio tirosina cinasa

Dom

inio similar a cinasa

Guanilil ciclasa

H

HH

H

HH

SP

HS

P HS

P

RR

RR

RR

Mem

bran

a pl

asm

átic

a

Mem

bran

a nu

clea

r

Pro

teín

a

RN

Am

me G

AA

AA

Pre

-RN

Am

TATA

ERH

Cor

azón

de

fact

ores

de

trans

crip

ción

Alte

raci

ón d

e fa

se n

ucle

osóm

ica/

estru

ctur

a cr

omat

ínic

a

H

HH

H

HH

SP

HS

P HS

P

RR

RR

RR

Mem

bran

a pl

asm

átic

a

Mem

bran

a nu

clea

r

Pro

teín

a

RN

Am

me G

AA

AA

Pre

-RN

Am

TATA

ERH

Núc

leo

defa

ctor

es d

etra

nscr

ipci

ón

SEÑ

ALI

ZAC

IÓN

A T

RA

VÉS

DEL

CO

MPL

EJO

EST

ERO

IDE-

REC

EPTO

R

G

Enzima

Canal iónicoEnzimao canal

FAMILIAS DE RECEPTORES

H

H H

R

R

R

/

/

/

E

E

GDP

GTP

GDP

GDP

GTP

GTP

TRANSDUCTORES PROTEÍNA G

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

H

H

H

H

H H H

HHHR R

COMPONENTES DEL SISTEMA ENDOCRINO

H

H

H

H

H H H

HHHR R

COMPONENTES DEL SISTEMA ENDOCRINO

(a)

(b)

(c)

Degradada

Degradada

Prohormo

na

Glándula

Hormona

Receptor

Efector

Respuesta

DestrucciónBloqueo

Tumor

Hiperplasia

Producción ectópicaIatrogenia

BloqueoEstim

ulación

AnticuerposAntagonistasDefecto

Anticuerpos

Daño tisular

Célula diana

Hipofunción

Hiperfunción

Bloqueo

Daño tisular

Estimulación

“UNA HORMONA SERÍA CUARQUIER SUSTANCIA QUE LIBERADA POR UNA CÉLULA ACTUASE SOBRE OTRA CÉLULA, TANTO CERCANA COMO LEJANA, E INDEPENDIENTEMENTE DE LA SINGULARIDAD O UBICUIDAD DE SU ORIGEN Y SIN TENER EN CUENTA LA VÍA EMPLEADA PARA SU TRANSPORTE, SEA ESTA CIRCULACIÓN SANGUINEA, FLUJO AXOPLÁSMICO O ESPACIO INTERSTICIAL”.

Guillemin (1977)

Bas

al

Reg

ulac

ión

desc

ende

nte

norm

al

Reg

ulac

ión

desc

ende

nte

exce

siva

Reg

ulac

ión

desc

ende

nte

defic

ient

e

Rec

epto

rE

fect

orR

espu

esta

TRA

STO

RN

OS

DE

LA S

ENSI

BIL

IDA

D A

LA

S H

OR

MO

NA

S

ACCIONES DE HORMONAS Y NEUROTRANSMISORES, Y SUS INTERRELACIONES

H

H

H

H

H

H

H

H

H

HH H

H

H

H H

HH

H

H

N

N

NN

NN

N

R R

R R

R R

R R

R

Aut

ocrin

a

Auto-crina

Célula endocrina

Célula diana de hormonas

Paracrina Par

acrin

a

Vasosanguíneo

Célula neurotransmisora

Axón

Célula diana de hormonas y neurotransmisores

DegradadaDegradada

Prohormona

Glándula

Hormona

Receptor

Efector

Respuesta

DestrucciónBloqueo

TumorHiperplasia

Producción ectópicaIatrogenia

BloqueoEstimulación

AnticuerposAntagonistas

Defecto

Anticuerpos

Daño tisular

Célula diana

Bloqueo

Daño tisular

Estimulación

H

H H

R

R

R

/

/

/

E

E

GDP

GTP

GDP

GDP

GTP

GTP

TRANSDUCTORES PROTEÍNA G

Control de la secreción hormonalControl de la secreción hormonal

Hipotálamo

Hipófisis

Otras glándulas

SNC

Efectos sistémicos

Patrón pulsátil

Patrón pulsátil

Estímulos específicos

Control de la secreción hormonalControl de la secreción hormonal

Hipotálamo

Hipófisis

Otras glándulas

SNC

Efectos sistémicos

Patrón pulsátil

Patrón pulsátil

Estímulos específicos

Mecanismo de acción Mecanismo de acción hormonalhormonal

Célula endocrina

Célula diana

Sistema detransporte

RR

Célula endocrina Célula neurotransmisora

R R

R R

R R

R R

R

Auto

crin

a

Auto-crina

Para

crin

aParacrina

Célula diana de hormonas

Célula diana de hormonas y

neurotransmisores

Axón

Vasosanguíneo

Liberación de hormonas Liberación de hormonas y neurotransmisores y neurotransmisores

Respuestaautoinmune

alterada

Inmuno-moduladores

Hormonaclásica

SistemaInmune

Enfermedadautoinmune

SistemaEndocrino

RELACIÓN ENTRE LOS SISTEMAS INMUNE Y ENDOCRINO