fotoprotezione in oncodermatologia pietro santoianni pietro santoianni università di napoli...

Fotoprotezione Fotoprotezione

In OncodermatologiaIn Oncodermatologia

Pietro SantoianniPietro Santoianni

Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

fotoprotezione fotoprotezione (post-terapeutica)(post-terapeutica) nei soggetti nei soggetti

che hanno sviluppatoche hanno sviluppato

neoplasie cutaneeneoplasie cutanee

Uguale fotoprotezione Uguale fotoprotezione nei pazienti trattati per nei pazienti trattati per

basaliomabasaliomacheratosi attinicacheratosi attinicaspinaliomaspinaliomamelanoma melanoma ??

Fotoprotezione Fotoprotezione post-terapeuticapost-terapeutica

TUMORI CUTANEI : multistep carcinogenesi

Iniziazione (reversibile) prima modificazione genica

Promozione (reversibile)

Progressione (irreversibile)

cambiamenti proliferativi

trasformazione neoplastica

• Fotodanno Fotodanno preesistentepreesistente

• Tipo di neoplasiaTipo di neoplasia e irradiazione e irradiazione solaresolare

Variabili individuali Variabili individuali

fototipo fototipo eta’eta’ • Variabili Variabili

comportamentalicomportamentali frequenza - modalità frequenza - modalità esposizioneesposizione


•FotodannoFotodanno preesistentepreesistente

UVB

azione azione direttadiretta sul sul DNADNA

effetti effetti indirettiindiretti

mutazionimutazioni

290-320 nm

UVA

danno danno indiretto indiretto DNA DNA e e mutazionimutazioni

320-400 nm

UVUV

mutazionimutazioni di di p53p53 eventi precocieventi precoci

Carcinogenesi UVCarcinogenesi UV Geni Geni OncosoppressoriOncosoppressori

elevata incidenza elevata incidenza

mutazioni del gene p53mutazioni del gene p53

• cute normale 14% cute normale 14%

• cute danneggiata dal sole 38,5% cute danneggiata dal sole 38,5%

Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

elevata incidenzaelevata incidenza

mutazioni del gene p53 mutazioni del gene p53

- - cheratosi attinicacheratosi attinica 54% 54%

- carcinoma squamocellulare - carcinoma squamocellulare 69% 69%

Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

progressione progressione

cheratosicheratosi carcinoma carcinoma

Mortier L et al. Cancer Lett 2002 -Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999

- - p16 (INK4a)p16 (INK4a) tumor soppressortumor soppressor

- espressione di - espressione di MMP-1MMP-1 mRNA mRNA

(metalloproteinasi)(metalloproteinasi) evento precoceevento precoce

UV modifica espressione di alcuni sistemi molecolari cellulari

( ligando CD05 TRIAL e recettori TRIAL, etc.)

che prevengono la trasformazione *

*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

sistemi alteratisistemi alterati

aumento cellule aberrantiaumento cellule aberranti

• periodo di latenza : 10-20 anniperiodo di latenza : 10-20 anni

Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001 Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001

cheratosi attinichecheratosi attiniche carcinomacarcinoma5%5%

cascatacascata alterazionialterazioni immunologicheimmunologiche

depressione risposta immunitaria locale e sistemica

UVUV

modulazione modulazione Skin Associated Lymphoid

Tissues

UV

Sorveglianza immunitaria

Tumori cutanei

UV

Sorveglianza immunitaria

Tumori cutanei (promozione)(promozione)

G.Monfrecola

UV / fattori di rischio UV / fattori di rischio

UV

acido transurocanico UCAacido transurocanico UCA

importante componente del corneo importante componente del corneo assorbe UVassorbe UV

fotoisomerizzazionefotoisomerizzazione

cis-UCAcis-UCA

•

* Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997

cis-UCAcis-UCA

immunomodulazione *immunomodulazione *

coinvolto nella inibizione della coinvolto nella inibizione della immunità tumorale immunità tumorale

* Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997

Metaboliti Acido Arachidonico

- - inibizione della inibizione della immunosorveglianzaimmunosorveglianza

- inibizione dell'- inibizione dell'apoptosiapoptosi

- conversione di pro carcinogeno in - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno, etc.carcinogeno, etc.

Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002

UV

• Tipo di neoplasiaTipo di neoplasia

e irradiazione e irradiazione solaresolare


irradiazioneirradiazione

continuativacontinuativa intermittente intermittente intensaintensa

BCCBCCCMMCMM

SCCSCC

lentigo malignalentigo maligna aree fotoesposte aree fotoesposte

relazione anche con relazione anche con

esposizione solare cumulativaesposizione solare cumulativa

• Variabili individuali Variabili individuali

eta’eta’


Nei primi 20 anniNei primi 20 anni

viene accumulata viene accumulata

circa l’80% dell’esposizione totale circa l’80% dell’esposizione totale UV *UV *

*Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000

UV

cis-UCAcis-UCA

formazione più alta nei formazione più alta nei bambinibambini

Iniziazione Promozione Progressione

Le caratteristiche fenotipicheLe caratteristiche fenotipiche

(colore, (colore, fototipo, fototipo, etc)etc)

relazione con relazione con rischio fotodannorischio fotodanno

•Variabili individualiVariabili individuali

soggetti scarsamente pigmentanti

soggetti scarsamente pigmentanti

soggetti che

pigmentano

bene

soggetti che

pigmentano

bene

Melanoma Melanoma

Melanoma

Melanoma

formazione di formazione di cis-UCAcis-UCA è più alta è più alta

nei soggetti a nei soggetti a cute chiara cute chiara fototipo I e II fototipo I e II **

Nei soggetti capaci di una Nei soggetti capaci di una

buona abbronzaturabuona abbronzatura

l’aumento dell’esposizione solarel’aumento dell’esposizione solare (anche durante l’ infanzia)(anche durante l’ infanzia)

costituirebbecostituirebbe

elemento di protezione elemento di protezione ** *White E, et al. Am J Epidemiol 1994

Modalità di esposizione solareModalità di esposizione solare

tipi di melanine tipi di melanine

sono correlati con sono correlati con

fotosensibilitàfotosensibilità

fattori costituzionalifattori costituzionali

Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell ResearchVincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

Tipi di melanine Tipi di melanine

sono correlati con sono correlati con

fotosensibilitàfotosensibilità

Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell ResearchVincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

fenilalanina

tirosina

diidrossifenilalanina (DOPA)

dopachinone

eumelanine

cisteinildopa

feomelanine

fenilalanina-idrossilasi

tirosinasi

G.Monfrecola

Pigmentazione / Fattori di rischioPigmentazione / Fattori di rischio

rapportorapporto

eumelanine / feomelanineeumelanine / feomelanine

sensibilità ad UV = feomelanine

* Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

• Variabili Variabili

comportamentalicomportamentali • frequenza di esposizione

• modalità e tempi di esposizione

• sede anatomica viso tronco estremità inferiori,etc


Esposizione Esposizione occupazionale occupazionale continuativacontinuativa

non fattore di rischionon fattore di rischio

anzianzi

fattore di protezione *fattore di protezione *

* * Osterlind A et al. Int J Cancer 1988Osterlind A et al. Int J Cancer 1988

Modalità di esposizione solareModalità di esposizione solare

Recidive e/o nuove neoplasie Recidive e/o nuove neoplasie

correlatecorrelate

•caratteristiche caratteristiche biologichebiologiche

e genetichee genetiche

•dose e modalitàdose e modalità

di irradiazionedi irradiazione

Quale Quale protezione?protezione?

• Cheratosi solare• Carcinoma squamoso

protezioneprotezione

necessaria necessaria continuativa continuativa

molto altamolto alta

Protezione solareProtezione solare Cheratosi solareCarcinoma squamoso

• necessarianecessaria nella età adulta

prevenire la prevenire la promozionepromozione cancerosa cancerosa iniziatainiziata nell’infanzia e/o nell’età adultanell’infanzia e/o nell’età adulta

•non indispensabilenon indispensabile nei paz. 70 +nei paz. 70 +

Basalioma

Melanoma

- esposizione

intermittente e intensa -scottature solari

• Basalioma

• Melanoma

•protezione in tutte le età protezione in tutte le età

•non necessariamente non necessariamente continuativacontinuativa

•molto altamolto alta

UV / StrategieStrategie di Prevenzione UV / StrategieStrategie di Prevenzione

potenziamento della potenziamento della fotoprotezione naturale:fotoprotezione naturale:

incremento dei sistemi di difesaincremento dei sistemi di difesa (antiossidanti, etc)(antiossidanti, etc)

potenziamento della potenziamento della fotoprotezione naturale:fotoprotezione naturale:

incremento dei sistemi di difesaincremento dei sistemi di difesa (antiossidanti, etc)(antiossidanti, etc)

spessore del corneospessore del corneo

contenuto di melaninecontenuto di melanine

Capacità naturale di fotoprotezione Capacità naturale di fotoprotezione della cutedella cute

- - geni oncosoppressori geni oncosoppressori - molecole di protezione- molecole di protezione

antiossidanti antiossidanti endogeniendogeni scavengers radicali liberiscavengers radicali liberi

Capacità fotoprotettivaCapacità fotoprotettiva

tocoferolotocoferolo tocoferolotocoferolo ascorbatoascorbato ascorbatoascorbato

antiossidanti endogeni scavengers radicali liberiantiossidanti endogeni scavengers radicali liberiantiossidanti endogeni scavengers radicali liberiantiossidanti endogeni scavengers radicali liberi

carotenecarotene carotenecarotene(riserva attività antiossidante)

LicopeneLicopeneUbichinone Ubichinone GSHGSHAc.alfalipoicAc.alfalipoicoTaurinaoTaurina

GSH perossidasiGSH perossidasi

CatalasiCatalasi

SODSOD

Altri sistemi riducentiAltri sistemi riducenti-NADPH-NADP+ -NADPH-NADP+ -NADH-NAD+-NADH-NAD+

poolpool antiossidanti antiossidanti


UV

““Heat shock proteins (HSP)” Heat shock proteins (HSP)”

emossigenasi emossigenasi ,HSP 72,HSP 72

protezione cellulare dal danno UV-indottoprotezione cellulare dal danno UV-indotto * *

prevenzione di cancerogenesi e photoaging *prevenzione di cancerogenesi e photoaging *

* Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999


citocromo P450citocromo P450

alcunealcune citochine citochine

…………..

interagentiinteragenti tra loro

regolando ad un livello maggiore i sistemi regolando ad un livello maggiore i sistemi di difesa di difesa

La cute irradiata pone in atto un La cute irradiata pone in atto un

SOS-like responseSOS-like response

Fotoprotezione naturaleFotoprotezione naturale

Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994 Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994

UV

La capacità antiossidante La capacità antiossidante è più alta è più alta

nelle cellule cheratinizzate nelle cellule cheratinizzate

rispetto agli strati germinalirispetto agli strati germinali

UV

Questi sistemi endogeni Questi sistemi endogeni

•sono attivati dalla radiazione sono attivati dalla radiazione

esposizioni intense

intermittentinon progressive

inefficacia dei sistemi di

fotoprotezione naturale

esposizioni intense

intermittentinon progressive

inefficacia dei sistemi di

fotoprotezione naturale

G.Monfrecola

SCHERMO DELLA RADIAZIONESCHERMO DELLA RADIAZIONE

agenti fisici e chimici

UV / StrategieStrategie di Prevenzione UV / StrategieStrategie di Prevenzione

UVAUVA

penetra più penetra più profondamenteprofondamente

radiazione solareradiazione solare

20-50% della radiazione solare UVA 20-50% della radiazione solare UVA che arriva sulla cute che arriva sulla cute

raggiunge i melanociti e il basaleraggiunge i melanociti e il basale

Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print][Epub ahead of print]

Agar NS, et al. :Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis.than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis.

UVA UVA fingerprintfingerprint mutations mutations were detectable in human skin squamous cell were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, carcinomas and solar keratosis,

mostly in mostly in the basalthe basal germinativegerminative layer, layer,

which contrasted with a predominantly which contrasted with a predominantly suprabasalsuprabasal localization localization of of UVB UVB fingerprintfingerprint mutations mutations

We hypothesized that We hypothesized that a a substantial portionsubstantial portion of the mutagenic alterationsof the mutagenic alterations produced in the basal layerproduced in the basal layer of human skin by sunlight are of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the induced by wavelengths in the UVA rangeUVA range

oltre il 90% della energia che raggiunge la Terra

è UVA

solo il 5-10% è UVB

**de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999

schermi fisicischermi fisici

riducono marcatamenteriducono marcatamente

la formazione di la formazione di

cis-UCAcis-UCA****

*Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990*Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997

Fotoprotezione Topica


TOPICI ANTIOSSIDANTI TOPICI ANTIOSSIDANTI

catalasicatalasicatalasicatalasi

SODSOD SODSOD

cisteina cisteina

derivatiderivati

cisteina cisteina

derivatiderivati

ascorbato ascorbato --tocoferiltocoferil acetatoacetato

--tocoferiltocoferil acetatoacetato

--carotenecarotene --carotenecarotene

Studi di fotoprotezione topica

taurinataurina

-glucano-glucano

UV + alfa tocoferolo 1%

riduzione del 50 % dimeri timina*

* Mc Vean M, Liebler DC. Carcinogenesis 1997

** Gensler , Magdaleno et al.Nutr Cancer 1991

- prevenzione del fotodanno DNA


Vit EVit E

- riduzione immunosoppressione UV**

• tocoferolo acetato 10%

- riduce l’eritema da UV

* Nino M. et al. Ann It Dermatol 2002

Vit E


prima e dopo

irradiazione UVB (uomo)*

Ascorbato

rigenera radicali tocoferolorigenera radicali tocoferolo

riserva attività antiossidanteriserva attività antiossidante


con incremento della capacità antiossidante totale

Il sistema antiossidante endogeno può essere modulato

cambiando un singolo parametro del pool


- sviluppo di sviluppo di induttoriinduttori* per aumentare l’espressione* per aumentare l’espressione didi

- Heat Shock Proteins- Heat Shock Proteins

-- CitochineCitochine

- - applic.enzimi di riparazione DNA **applic.enzimi di riparazione DNA **

(Photolyase incapsulata in liposomi)(Photolyase incapsulata in liposomi)

* Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001-StegeH. J Photochem PhotobiolB 2001**

• controllo dei controllo dei meccanismi molecolarimeccanismi molecolari

che inducono il fotodannoche inducono il fotodanno


Antiossidanti somministrabili per os

(tocoferolo,ascorbato,carotenoidi,glutamilcisteina,etc)

-interessanti sistemi

-mancano ancora dimostrazioni sicure

Antiossidanti somministrabili per os

(tocoferolo,ascorbato,carotenoidi,glutamilcisteina,etc)

-interessanti sistemi

-mancano ancora dimostrazioni sicure

UV / Strategie di PrevenzioneUV / Strategie di Prevenzione

complessità complessità - delle variabili - delle variabili - dei fattori in causa- dei fattori in causa pochi gli endpoint determinabilipochi gli endpoint determinabili (MED,elastosi,sunburn cells,pigmentazione,etc.)

-Tocoferolo-Tocoferolo supplementazione oralesupplementazione orale

--non protegge non protegge

da eritema e danno da UV da eritema e danno da UV (valutazione clinico-istologica (valutazione clinico-istologica (uomo) (uomo) ****

(dose insufficiente?) (dose insufficiente?)

**Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991

AscorbatoAscorbato

somministrazione somministrazione combinata combinata di vit C ed Edi vit C ed E

proteggeprotegge dal danno acuto solare dal danno acuto solare

Fotoprotezione Sistemica

Ubichinone (Coenzima Q)Ubichinone (Coenzima Q)

chinone liposolubile

attività bioenergetica (mitocondri) e stabilizzante membrane

• L’assunzione prima della fotoesposizione L’assunzione prima della fotoesposizione

aumento valori fototest iterativo *aumento valori fototest iterativo *

* Ann.Ital Dermatol Clin Sper 1996


-Carotene

una parte ridotta è assorbitauna parte ridotta è assorbita effetti collaterali ad alte dosieffetti collaterali ad alte dosi

*Stahl W et al. J Nutr 2001

LicopeneLicopene protezione verso protezione verso eritema UV (eritema UV (dieta dieta riccaricca)*)*


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