DDG­Kurs

2012

Fortbildungskurs “Klinische Diabetologie” der DDG

8. Oktober 2012

Insulin: Physiologie und Pathophysiologie des Kohlenhydratstoffwechsels

Thomas Meissner

Universitäts­Kinderklinik Düsseldorf

Gliederung

• Glukoseanstieg nach Kohlenhydrataufnahme

• Glukagon und Insulin als wichtige Regulatoren des

Kohlenhydratstoffwechsels

• Kohlenhydratstoffwechsel: Postprandial und Fasten

• Insulinwirkung

• Pathogenese des Typ 2 Diabetes

• Disposition Index

• Hypoglykämie im Kindesalter

• Differentialdiagnosen der Hypoglykämie

Gastric emptying rate is an important determinant of postprandial glycemia.

Aronoff S L et al. Diabetes Spectr 2004;17:183-190

Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.

Insulin and glucagon secretion: nondiabetic and diabetic subjects.

Aronoff S L et al. Diabetes Spectr 2004;17:183-190

Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.

Postprandial glucose flux in nondiabetic controls.

Aronoff S L et al. Diabetes Spectr 2004;17:183-190

Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.

Insulin & Glukagon als wichtige Regulatoren

Postprandial: Insulin überwiegt Fasten: Glukagon dominiert

Glukose Oxidation

Glykogen Synthese

Lipogenese

Protein Synthese

Glykogenolyse

Glukoneogenese

Ketogenese

Plasma Glukose

Stoffwechsel im

Fastenzustand

LipolyseGlukoneogenese

Glukoseaufnahme in die

Peripherie

„Basales“ InsulinGlukagon

Plasma Glukose

Stoffwechsel postprandial

LipogeneseGlykolyse

Glukoseaufnahme in die

Peripherie

Postprandiales InsulinGlukagon

Freie FS

Glukose

GlukoseGLUT4

Pyruvat

Glukose

Acetyl­CoA

Freie FS

Glukose

G­6­P

FS­Synthese

Triglyzeride

GLUT4

Aminosäuren (AS)

ASProtein

Glukose

G­6­P G­1­P

Glykogen

Aminosäuren

Glukose

GLUT2

Glukose

G­6­P

Pyruvat

Glykogen

Acetyl­CoA Freie FS

Lipogenese

Lipolyse

„glukoplastische“

Glukoneogenese

Glykogenolyse

Glykogensynthese

Laktat

Ketonkörper

Ketolyse

KetogeneseCitrat­

zyklus

Wichtige Stoffwechselwege

Protein

Glukose

GLUT2

GlukoseGLUT4

Pyruvat

Glukose

Acetyl­CoA

Freie FS

Glukose

Freie FS

G­6­P

FS­Synthese

Triglyzeride

TG­Lipase

Insulin

GLUT4

Aminosäuren (AS)

ASProtein

Glukose

G­6­P G­1­P

Glykogen

Aminosäuren (AS)Glukose

GLUT2

Glukose

G­6­P PyruvatGlykogen

Alanin

Protein

Acetyl­CoA

FS-Synthese

Cholesterin

AS

Wichtige Stoffwechselwege ­ Insulinwirkung

Insulinwirkung auf Zellen:

• Insulin ist das Hormon des “Überflusses”

• Hauptorgane sind:

– Leber

– Skelettmuskel

– Fettgewebe

• Sinn: Speicherung von Energie (Wachstum)

Anabole Wirkung des Insulins

Insulin fördert die Synthese und Speicherung von Kohlenhydraten, Lipiden und Protein

Stimulation

Hemmung

GlukoseGlukose

Insulinrezeptor

Freie Fettsäuren

Aminosäuren

Aminosäuren

Protein

Glukose

Glykogen

Triglyzeride

Glykolyse/Oxidation

Freie Fettsäuren

Regulation durch Synthese von Enzymen und Steigerung der Enzymaktivität:

• Insulin stimuliert die Expression von Genen der Glykolyse und Fettsäuresynthese (in blau)

• Insulin inhibiert die Expression der glukoneogenetischen Enzyme (in rot)

• Effekte werden über Transcriptionsfaktoren und Cofaktoren vermittelt:

Sterol regulatory element­binding protein (SREBP)­1, Hepatic nuclear factor (HNF)­4, Forkhead protein family (Fox),

PPARγ Co­activator 1 (PGC1)

• Regulation der Enzymaktivität durch Phosphorylierung: Glykogensynthase und Citratlyase (in grün)

Regulation des Glukosestoffwechsels im Hepatozyten

Glukose

Glut2

Insulin

Rezeptor

Mitochondrium

CitratCitrat­Lyase

Glykogen

­synthase

GlukokinaseG­6­P

Glykogen

Pyruvat

Zellkern

Stimulation Hemmung

GENEXPRESSION Acetyl­CoA

Malonyl­CoA

Acyl­CoA

ACC

FAS

SREBPHNF/FoxA

PGC1

G­6­Pase

F­1,6­Pase PEPCK

PKPFK

Freie FS Triglyzeride

Aminosäuren (AS)

Glykogen

Protein

Relativer Insulinmangel verminderte Insulinwirkung Absoluter Insulinmangel

Schema der Pathogenesis der diabetischen Ketoazidose (DKA) und der

hyperglykämischen hyperosmolaren Entgleisung (HHS).

Peripheres Gewebe

(Muskel)

Glukoneogenese/

Glykogenolyse

Hyperglykämie

Osmotische Diurese

HHS DKA

Hyperketonämie

Ketoazidose

Ketonkörperbildung

Fettgewebe

Glukagon

Cortisol

Katecholamine

Wachstumhormon

LipolyseProteolyse

Pankreas:

gestörte

Insulinsekretion

Pathogenese des Typ­2 Diabetes

Leber:

Vermehrte Glukoneogenese

Insulinresistenz

Vergrößerte

intraabdominale Fettdepots

Vermehrte LipolyseFettsäuren

Glyzerin

Adipokine

Muskel: verminderte

Glukoseaufnahme

Typ­2 Diabetes

Fettsäuren

Adipokine

Fettsäuren

Dauerstimulation

Normale Blutglukose

Normales Insulin

4–7 Jahre

Natürlicher Verlauf des Typ­2 Diabetes

Diabetes

Postprandiale

Blutglukose

Gestörte

Glukosetoleranz

Diagnosestellung des

Diabetes

Insulinsekretion Betazellfunktionsstörung

Hyperbolisches Verhältnis zwischen

Insulinsekretion und Insulinsensitivität

• Normale Glukosetoleranz (grün)

• Gestörte Glukosetoleranz (gelb)

• T2D (rot)

Insulinsekretion passt sich der Insulinsensitivität an, um die Glukose­Werte im Normbereich zu halten (folgt dem weißen Pfeil).

Erhöhtes Risiko für T2D:

Übergang von normaler Glukosetoleranz zum T2D ist durch eine

abnorme Nüchternglukoseund/oder gestörte Glukosetoleranz

gekennzeichnet (schwarze Pfeile).

Disposition Index

Hypoglykämie im Kindesalter

Ursache von Hypoglykämien im Säuglings- und Kindesalter und deren Leitsymptome

Ursache Leitsymptom

Endokrinologische Störungen

Hyperinsulinismus Rez. hypoketotische Hypoglykämie

Hypopituitarismus Hormonmangel, z.B. Kleinwuchs, Hypothyreose, etc.

Nebennierenrindeninsuffizienz M. Addison; Allgemein Abgeschlagenheit, Schwäche

Kohlenhydratstoffwechselstörungen

Leberglykogenosen Hypoglykämie, Hepatomegalie

Glykogensynthasemangel Nüchternhypoglykämie, Ketose, Hyperglykämie postprandial

Hereditäre Fruktoseintoleranz Erbrechen, Koma, Krampfanfälle, Hepatopathie nach

fruktosehaltiger Kost

Fettsäurestoffwechselstörungen

Fettsäureoxidationsstörungen Hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie, Rhabdomyolyse

Störung der Ketolyse Ketoazidose, hyperketotische Hypoglykämie

Ketotische Hypoglykämie Limitierte Fastentoleranz, ketotische Hypoglykämie

Orientierende Diagnostik in der Hypoglykämie

• Blutgasanalyse, Glukose

• Freie Fettsäuren

• β­Hydroxybutyrat

• Laktat

• Ammoniak

• Acylcarnitine

• Insulin, Cortisol, Wachstumshormon

Weitere Laborparameter je nach klinischem Verdacht:

Blutbild, CRP, Elektrolyte, Phosphat, Leber­ und

Nierenwerte, CK, Harnsäure, Triglyceride

Aminosäuren im Plasma

Ggf. toxikologische Untersuchungen.

Dauer des Fastentests nach Alter

Alter <6 Monate 6-8 Monate 9-12 Monate 2. Lebensjahr 3-7 Jahre >7 Jahre

Dauer 8h 12h 16h 18h 20h 24h

Hypoglykämie

(<45 mg/dl)

HepatopathieLactat ↑ (>2 mmol/l)Ketonkörper↓ oder nicht adäquat↑ Ketonkörper ↑ ↑ ↑

FFS ↑↑FFS ↓

Hyper­

insulinismus

Hypo­

pituitarismus (<

1. Lebensjahr)

NNR­Insuffizienz

Störungen der

FS­Oxidation

oder der

Ketogenese

Carnitinmangel

Lactat ↓

Glykogenose

Typ III

Hypopituitaris­

mus (> 1.

Lebensjahr)

Organo­

azidopathien

isolierte

Hepatomegalie

ohne

Hepatomegalie

FFS normal FFS ↑

„ketotische

Hypoglykämie“

Glykogenosen

Typ VI und 0

Glykogenose

Typ I

Gluko­

neogenese­

defekte

Fruktose­1,6­

Bis­

phosphatase­

Mangel

Atmungsketten­

defekte

Ketolysedefekte

Organo­

azidurien

Hereditäre

Fruktose­

intoleranz

Oxidations­

störungen lang­

kettiger FS

Tyrosinämie

Typ I

+

Synopsis von möglichen Erkrankungen bei typischen Laborkonstellationen in der Hypoglykämie,

Abkürzungen: ↓ erniedrigt, ↑ erhöht, FFS freie Fettsäuren,

FS Fettsäuren, NNR Nebennierenrinde