FORMACIÓ EN PAIDOPSIQUIATRIA I PSICOLOGIA ?· ¾S. Klinefelter XXY ¾Triple X ¾Anomalia estructural…

Download FORMACIÓ EN PAIDOPSIQUIATRIA I PSICOLOGIA ?· ¾S. Klinefelter XXY ¾Triple X ¾Anomalia estructural…

Post on 01-Sep-2018

212 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • Maduraci i desenvolupament

    Variacions estructurals del genoma

    Maduraci i desenvolupament

    Variacions estructurals del genoma

    Teresa Vendrell i Bayona

    Programa de Medicina Molecular i Gentica

    Hospital Universitari Vall dHebron

    FORMACI EN PAIDOPSIQUIATRIA I PSICOLOGIA DE LA INFNCIA I DE LADOLESCNCIA

    Departament de Psiquiatria i Medicina Legal de la UAB.Collegi Oficial de Psiclegs de Catalunya

    CLASIFICACI ETIOLGICAAnomalies congnites

    Anomalies de causa genticaCromosmiquesMonogniquesPolignico multifactorialsAltres anomalies gentiques

    Anomalies de causa ambientalMalalties maternes Agents externsFactors mecnics

  • Anomalies cromosmiques: mutacions (canvis) en el DNA tan grans(>3 megabases) que son visibles al microscopi ptic.

    Sestima que al menys un 0.7%dels nascuts vius tenen una anomalia cromosmica.

    Probablement la xifra real es superior.

    ESTUDI CROMOSMICCariotip

    Sndrome polimalformatiu

    Dismrfia craniofacial Retard global del desenvolupament psquicRetard del creixement, prenatalAnomalies del desenvolupament sexual

    Antecedents familiars davortaments o nascuts malformatsPacients en estudi per infertilitat

    ESTUDI CROMOSMICIndicacions

  • Sndrome polimalformatiu

    Dismrfia craniofacialRetard global del desenvolupament psquicRetard del creixement, prenatalAnomalies del desenvolupament sexual

    Antecedents familiars davortaments o nascuts malformatsPacients en estudi per infertilitat

    ESTUDI CROMOSMICIndicacions

    CITOGENTICA MOLECULARMtodes danlisi gentic

    Plasticitat del Genoma Hum Les variacions estructurals del genoma Importncia en la variabilitat i susceptibilitat als trastorns del

    desenvolupament

    Models de malaltia complexa amb afectaci conductual: Autisme Esquizofrnia

    A-CGHMLPAFISH

  • Variacions estructurals submicroscpiques del genoma Mtodes danlisi gentic

    1- FISH / paintintg

    2- MLPA

    Identificaci de cromosomes. marcadors / Translocacions / Inversions / Delecions / Duplicacions .

    Identificaci de variacions en el nmero de copies.

    N

    INV

    3- Array-CGH Hibridaci genmicacomparada.Identificaci de variacions del geoma

    Hibridacin In Situ Fluorescent - FISH

    TGA

    ACT

    Sndrome de deleci 22q11Estudi citogentic - FISH

  • ANOMALIES CROMOSMIQUES

    monosoma: S. Turner: 45,Xtrisoma: +21 / +13 / +18S. Klinefelter XXYTriple X

    Anomalia estructural 1 2 3 4 5

    6 7 8 9 10 11 12

    13 14 15 16 17 18

    19 20 21 22 X Y

    35 gens en la regi ms com delecionada (3Mb 90%)

    El principal gen responsable de las manifestacions TBX1

    Mutacions de TBX1: Fenotip com

    del(22)(q11.22;q11.2){3 Mb}

    Sndrome de deleci 22q11

  • Sndrome de DiGeorge

    defecte del desenvolupament del tercer i quart arcs branquialsanomalies cardaques del conotruncusaplsia o hipoplsia de timus i paratiroides amb alteracions del s. immunitari i de la regulaci del calci

    Sndrome Velocardiofacial

    anomalies del paladarcaracterstiques facials especfiquescardiopatia congnitaretard mental o trastorns de laprenentatgetrastorn de la conducta.

    Sndrome de deleci 22q11

    Retard mental moderatTrastorn de laprenentatgeTrastorn de la conducta

    Incidencia: 1/3900 1/9700Herncia: dominantPenetrncia: completaExpressivitat: variable

  • Sndrome de deleci 22q11

    Trastorn de laprenentatgeTrastorn psiquiatricPsicosi: 30%

    Esquizofrnia, 24%Trastorn bipolar, 2%

    Depressi major, 12%

    High rates of schizophenia in adults with velo-cardio-facial sydrome. Murphy et al 1999.Estudi fet en una poblaci de 50 adults, entre 17 i 52 anys.

    Haploinsuficincia de gens relacionats amb el desenvolupament i la migraci neuronal.

    Gens modificadors: COMT, Catecol-O-Methil-Transferase. Metabolisme de neurotransmissors.

    Sndrome de deleci 22q11

    Candidate genes and the behavioral phenotype in 22q11.2 deletion syndrome.Prasad SE et al. Dev Disabil Res Rev. 2008;14(1):26-34. Effects of a functional COMT polymorphism on brain anatomy and cognitive function.in adults with velo-cardio-facial syndrome. van Amelsvoort T, et al.Psychol Med. 2008 Jan;38(1):89-100. Genetic abnormalities of chromosome 22 and the development of psychosis. Williams NM, Owen MJ.Curr Psychiatry Rep. 2004 Jun;6(3):176-82..The behavioural phenotype in velo-cardio-facial syndrome. Murphy KC.J Intellect Disabil Res. 2004 Sep;48(Pt 6):524-30. Genetically mediated brain abnormalities in schizophrenia. Seidman LJ, Wencel HE.Curr Psychiatry Rep. 2003 Jun;5(2):135-44.

    Considerar el risc desquizofrnia en els pacients afectes de lasndrome VCF.

    Considerra el diagnstic de delec 22q11 en els pacients afectes desquizofrenia associada a alguna caracterstica daquesta sndrome: Retard lleu; Cardiopatia; Cracterstiques facials.

  • Diana A Diana B

    Diana A Diana B

    Ligasa termoestable

    Desnaturalizaci

    Hibridizaci

    LligamentAmplificaci

    El producte de lamplificaci de cada sonda te una longitud nica(130 480 bp).

    MLPA - Multiplex ligation-dependent probe amplification

    Coincidncia dels extrems de la sonda lligament

    hi ha producte damplificaci

    Deleci: no hi ha coincidncia delsextrems de la sonda no lligament

    no hi ha producte damplificaci

    Coincidncia perfecta

    MLPA - Multiplex ligation-dependent probe amplification

  • Anlisi cromosmic: Trisomies, altres aneuplodies.

    Estudi de regions subtelomriques.

    Estudi de trastorns genmics recurrents: DiGeorge, Sotos, Williams, MECP2.

    Estudis especfics: retard mental: MRX, MR.

    Estudi de mutacions en cncer hereditari: BCRA1, MSH2/MLH1, CDKN2A, TP53, MEN1, BCRA2, NF2.

    Kits a la carta.

    MLPA - Aplicacions

    1p36

    Monosomia 1p36

    Control Del 1p36

    DELECIONS SUBTELOMRIQUES

  • Deleci 1p36

    1/500095% de novo

    Hipotonia

    Convulsions (79%). KCNAB2

    Dificultats en la alimentaci durant la infncia: Succi, degluci, vmits

    Problemes de comportament: Agressivitat, autolesions

    Discapacitat mental severa amb especial afectaci del llenguatge

    Sndrome de Smith-Magenis

    Cara aplanadaTalla baixaObesitatHipotonia i retard

    Trastorns de conducta Trastorn del son AutolesionsEstereotipiesDificultats d'adaptaci

    del(17)(p11.2p11.2){3.7 Mb}

    17Deleci ~ 3.7 Mb. >70% Delecions variables ~1.5 to ~9 Mb. 25%Mutacions puntuals del gen RAI1- Retinoic Acid Induced 1 < 5%.

    Mutations in RAI1 associated with Smith-Magenis syndrome.Slager et al. Nat Genet. 2003;33;466-8.

  • Dismorfia facial inespecficaCardiopatiaRetard mental variable, de lleu a sever Convulsions

    Sndrome de deleci 15q13.3del(15)(q13.2;q13.3){1.9 Mb}

    Trastorns de conductaEsquizofrnia

    Penetrncia Incompleta:Heretada dun progenitor asimptomtic en 1/3 dels casos

    Sonda KLF13

    MLPA: deleci 15q13

  • Autisme

    Trastorn generalitzat del desenvolupament que afecte:- interacci social- comunicaci verbal i no verbal- comportament, estereotipat i repetitiu.

    Prevalena ~ 1 / 2000 // 2 / 1000 (2005)

    Incidncia major en mascles 4:1

    Criteris diagnstics establerts en el manual de Malalties Psiquitriques de la Associaci Americana de Psiquiatria: DSM-IVEscales adaptades: Entrevista Diagnstica Revisada: ADI-R

    Sistema Diagnstic de Observaci: ADOS

    Autisme - Base Gentica

    Heretabilitat: >90%Concordncia en bessons MZ: 70-90%Concordncia en bessons DZ: 2-8%

    Recurrncia en germans: 2-6%.

    5-6% de causa monognica: Rett, Esclerosi Tuberosa, X-frgil, PKU, NLGN 3-4 (LX), SHANK3 (22q13), CNTNAP2 (7q36).

    5% cromosomopates i trastorns genmics: dup15q11mat, del16p11, dup7q11.2, dup17p11.2.

    Formes idioptiques: 30% associat a anomalies del fenotip: microceflia, SNC.70% amb absncia danomalies del fenotip.

  • 2 %EpilpsiaRetard mental severMicroceflia lmitLaxitud i mnima dismrfia

    AutismeAutisme -- Base Base GenticaGenticaInvInv Dup15 (47,XY,+mar)Dup15 (47,XY,+mar)

    Am J Med Genet 2003, 119A:111-120.

    Fenotip conductualTDAH +/-Trastorn de conducta: Agressi, conducta disruptivaBona resposta al tractament amb Metifenidato/Risperidona

    Portadora asimptomtica

    Autisme

    TEA

    Duplicaci materna 15q11-q13 i Autisme

  • Sndrome dup 17p11.2 (Potocki-Lupski)

    Molecular mechanism for duplication 17p11.2- the homologous recombination reciprocalof the Smith-Magenis microdeletion. Potocki et al. Nat Genet. 2000;24;84-7..

    dup(17)(p11.2p11.2){3.7 Mb}

    Duplicaci recproca a SM ~3.7Mb.Gen candidat: RAI1

    Fenotip sense caracterstiques dismrfiquesTalla baixaRetard lmit o lleuHipermetropiaTrastorn de la audici

    Trastorns de conducta: TDAH / TEATrastorn del son

    Duplicaci recproca del locus WBSNo cardiopata No malformacions majors

    Retard de llenguatgePoc sociableTEA

    Sndrome de duplicaci 7q11.23

    .

    RP5-1186P10CTA-208H19

    CTB-139P11

    WBS commonly

    deleted region

    Normal Chr 7

    Duplicated Chr 7

    Dup Chr7

    N Chr7

    Dup Chr7N Chr7

    RP5-1186P10cos207g3

    WBS commonly

    deleted region

    Bm-Bc

    Bc Bm BtCc Cm CtAc Am At

    Normalchromosome

    cen tel

    D7S

    672

    BAST

    R1

    (D7S

    489C

    c)BB

    STR

    1BB

    STR

    2

    BAST

    R1

    (D7S

    489B

    )

    ELN

    BBST

    R1

    BBST

    R2

    BBST

    R2

    BBST

    R1

    BAST

    R1

    (D7S

    489A

    )

    BAST

    R1

    (D7S

    489C

    t)D

    7S24

    55

    100 kb

    Bc Bm BtCc Cm CtAc Am AtCm

    Markers

    duplicated regioncen

    KP

    Somervile et al. Duplication of the commonly deleted Williams-Beuren syndrome region causes severe expressive language delay, NEJM 2005

  • 1/20,000 1/50,000 / 100% de novo

    Retard psicomotor lleu

    Perfil cognitiu: llenguatge fluid. Hiperacusia

    Comportament peculiar, sociabilitat, TDAH

    Retard de creixement. Hipercalcemia

    Cardiopatia. Estenosi Aortica supravalvular

    Envellment prematur

    Caracterstiques facials peculiars

    Sndrome de Williams-Beurendel 7q11

    Susceptibilitat a AutismeDeleci 16p11.2

    Gens candidats MVP: major vault protein. ALDOA: aldolase A, fructose-bisphosphate.

    Association between microdeletion and microduplication at 16p11.2 and autism.Weiss LA, et al N Engl J Med. 2008;358;667-75.

    Deleci /Duplicacin: ~600kb.Origen:

    Deleci de novoHeretada dun progenitor amb retard lleu

    Penetrncia incompleta

    Trastorn de lespectre autista.Retard mental

  • Estudis Gentics de lligament i asociaci

    GWAS (Genome-Wide Association Studies)

    CITOGENTICA MOLECULARMtodes danlisi gentic

    Plasticitat del Genoma Hum Les variacions estructurals del genoma Importncia en la variabilitat i susceptibilitat als trastorns del

    desenvolupament

    Models de malaltia complexa amb afectaci conductual: Autisme Esquizofrnia

    A-CGHMLPAFISH

  • PacientPacient ControlControl

    Cy3Cy3 Cy5Cy5Cy5Cy5 Cy3Cy3

    Exp. 2Exp. 2

    AnlisiAnlisi

    Exp. 1Exp. 1

    PacientPacient ControlControl

    CGH-Comparative Genomic Hibridation

    El color en cada punt dependr de la proporci entre ADN marcat ambvermell I ADN marcat amb verd que hagi hibridat a la sonda daquest punt.

    Igual Excs ADN del pacientDuplicaci

    Defecte ADN del pacientDeleci

    ARRAY-CGH - LECTURA

    Cy3Cy3//Cy5Cy5RatiosRatios

    pterpter qterqterduplicaci variant

    deleci

  • No detecta reordenaments equilibrats: inversions, traslocacions.No proporciona informaci de la localizaci.

    Variant heretada dun progenitor?Polimorfisme - causal?Copy number variant (CNV): DNA segment >1Kb in length, present in fewer or more than the expected number of copies in the genome

    Precauci - limitacions

    ARRAY-CGH

    Duplicacin 17p11 (de novo)

    Anlisi rpid de reordenaments candidats (MLPA dirigida):7 casos; 3 Dup 15q11q13 mat, 1 Dup 17p11.2, 2 del 1p36, 1 del 22q13

    MLPA subtelomrica (41 loci) 1) Delecin 8p terminal 2) Delecin 11q terminal + Duplicacin 3q ter.3) Confirma del 1p36 y 22q13.3

    AutismeAutisme -- Base Base GenticaGenticaEstudi MLPA

    Trastorns de conducta: TDAH / TEATrastorn del son

  • I D D e s c r i p t i o n L o c a t i o n T y p e

    A D C Y 2 a d e n y la t e c y c la s e 2 ( b r a in ) P la s m a M e m b r a n e e n z y m e

    A G X T 2 L 2a la n in e - g ly o x y la t e a m in o t r a n s f e r a s e 2 - l i k e 2 U n k n o w n e n z y m e

    A N K F Y 1a n k y r in r e p e a t a n d F Y V E d o m a in c o n t a in in g 1 N u c le u s

    t r a n s c r ip t io n r e g u la t o r

    A P C D D 1a d e n o m a t o s is p o ly p o s is c o l i d o w n - r e g u la t e d 1 U n k n o w n o t h e r

    A U T S 2a u t is m s u s c e p t ib i l i t y c a n d id a t e 2 U n k n o w n o t h e r

    C L K 4 C D C - l i k e k in a s e 4 N u c le u s k in a s e

    C O L 2 3 A 1 c o l la g e n , t y p e X X I I I , a lp h a 1 P la s m a M e m b r a n e o t h e rC R Y G A c r y s t a l l i n , g a m m a A U n k n o w n o t h e r

    C Y B 5 D 2c y t o c h r o m e b 5 d o m a in c o n t a in in g 2 U n k n o w n o t h e r

    G M C L 1 Lg e r m c e l l - le s s h o m o lo g 1 ( D r o s o p h i la ) - l i k e N u c le u s o t h e r

    G R M 8g lu t a m a t e r e c e p t o r , m e t a b o t r o p ic 8 P la s m a M e m b r a n e

    G - p r o t e in c o u p le d r e c e p t o r

    H N R P A Bh e t e r o g e n e o u s n u c le a r r ib o n u c le o p r o t e in A / B N u c le u s e n z y m e

    I D H 1is o c i t r a t e d e h y d r o g e n a s e 1 ( N A D P + ) , s o lu b le C y t o p la s m e n z y m e

    N A P G

    N - e t h y lm a le im id e - s e n s i t i v e f a c t o r a t t a c h m e n t p r o t e in , g a m m a C y t o p la s m t r a n s p o r t e r

    N O L A 2

    n u c le o la r p r o t e in f a m i ly A , m e m b e r 2 ( H / A C A s m a l l n u c le o la r R N P s ) N u c le u s o t h e r

    P E R 3p e r io d h o m o lo g 3 ( D r o s o p h i la ) N u c le u s o t h e r

    P I K 3 C Bp h o s p h o in o s i t id e - 3 - k in a s e , c a t a ly t i c , b e t a p o ly p e p t id e C y t o p la s m k in a s e

    P I K 3 R 4p h o s p h o in o s i t id e - 3 - k in a s e , r e g u la t o r y s u b u n i t 4 , p 1 5 0 C y t o p la s m k in a s e

    P I P 5 K 3

    p h o s p h a t id y l in o s i t o l - 3 -p h o s p h a t e / p h o s p h a t id y l in o s it o l 5 - k in a s e , t y p e I I I C y t o p la s m k in a s e

    R A F 1v - r a f - 1 m u r in e le u k e m ia v i r a l o n c o g e n e h o m o lo g 1 C y t o p la s m k in a s e

    R M N D 5 B

    r e q u i r e d f o r m e io t i c n u c le a r d iv is io n 5 h o m o lo g B ( S . c e r e v is ia e ) U n k n o w n o t h e r

    T R A M 1 L 1t r a n s lo c a t io n a s s o c ia t e d m e m b r a n e p r o t e in 1 - l i k e 1 U n k n o w n o t h e r

    U B E 2 G 1

    u b iq u i t in - c o n ju g a t in g e n z y m e E 2 G 1 ( U B C 7 h o m o lo g , y e a s t ) C y t o p la s m e n z y m e

    U T S 2 u r o t e n s in 2 E x t r a c e l lu la r S p a c e o t h e r

    V A M P 3

    v e s ic le - a s s o c ia t e d m e m b r a n e p r o t e in 3 ( c e l lu b r e v in ) P la s m a M e m b r a n e o t h e r

    L O C 3 8 9 0 7 3U 6K I A A 0 5 6 4

    Identification of a novel gene on chromosome7q11.2 interrupted by a translocation breakpointin a pair of autistic twins.Genomics. 2002 Aug;80(2):129-34. Mutations in autism susceptibility candidate 2 (AUTS2) in patients with mental retardation. (Hum Genet. 2007 May;121(3-4):501-9. Epub 2007 Jan 9.)

    The metabotropic glutamate receptor 8 gene at 7q31: partial duplication and possible association with autism (J Med Genet. 2003 Apr;40(4):e42)

    Association of INPP1, PIK3CG, and TSC2 gene variants with autisticdisorder: implications for phosphatidylinositol signalling in autism. J Med Genet. 2003 Nov;40(11):e119.

    Gens Candidats en CNVs especfiques de TEA

    9/23 gens en CNVsActuen en vas comuns

    La va del fosfatidilinositol P13K en TEA

    Ves comunes de transmissi implicades en autisme, TCS, PTEN, RAS, RAF1

    Neurotransmissi per glutamato / GABA / BDNF

    SBRRSCSCFC

    SCL

  • TEA RM

    -Dup 15q11-13 6 18

    -Dup 7q11.23 6 4

    -Del 16p11.2 6 5

    -Dup 22q11 5 22

    -Dup Xq28(MECP2) 5 22

    -Del 9q34.2 3 5

    -Del 15q13.3 3

    -Del 22q13.3 1 13

    -Del NRX1 1

    -Dup Lowe 1

    Trastorns recurrents amb significat patognicAltres series

Recommended

View more >