formaciÓ en paidopsiquiatria i psicologia ?· ¾s. klinefelter xxy ¾triple x ¾anomalia...

Download FORMACIÓ EN PAIDOPSIQUIATRIA I PSICOLOGIA ?· ¾S. Klinefelter XXY ¾Triple X ¾Anomalia estructural…

Post on 01-Sep-2018

213 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • Maduraci i desenvolupament

    Variacions estructurals del genoma

    Maduraci i desenvolupament

    Variacions estructurals del genoma

    Teresa Vendrell i Bayona

    Programa de Medicina Molecular i Gentica

    Hospital Universitari Vall dHebron

    FORMACI EN PAIDOPSIQUIATRIA I PSICOLOGIA DE LA INFNCIA I DE LADOLESCNCIA

    Departament de Psiquiatria i Medicina Legal de la UAB.Collegi Oficial de Psiclegs de Catalunya

    CLASIFICACI ETIOLGICAAnomalies congnites

    Anomalies de causa genticaCromosmiquesMonogniquesPolignico multifactorialsAltres anomalies gentiques

    Anomalies de causa ambientalMalalties maternes Agents externsFactors mecnics

  • Anomalies cromosmiques: mutacions (canvis) en el DNA tan grans(>3 megabases) que son visibles al microscopi ptic.

    Sestima que al menys un 0.7%dels nascuts vius tenen una anomalia cromosmica.

    Probablement la xifra real es superior.

    ESTUDI CROMOSMICCariotip

    Sndrome polimalformatiu

    Dismrfia craniofacial Retard global del desenvolupament psquicRetard del creixement, prenatalAnomalies del desenvolupament sexual

    Antecedents familiars davortaments o nascuts malformatsPacients en estudi per infertilitat

    ESTUDI CROMOSMICIndicacions

  • Sndrome polimalformatiu

    Dismrfia craniofacialRetard global del desenvolupament psquicRetard del creixement, prenatalAnomalies del desenvolupament sexual

    Antecedents familiars davortaments o nascuts malformatsPacients en estudi per infertilitat

    ESTUDI CROMOSMICIndicacions

    CITOGENTICA MOLECULARMtodes danlisi gentic

    Plasticitat del Genoma Hum Les variacions estructurals del genoma Importncia en la variabilitat i susceptibilitat als trastorns del

    desenvolupament

    Models de malaltia complexa amb afectaci conductual: Autisme Esquizofrnia

    A-CGHMLPAFISH

  • Variacions estructurals submicroscpiques del genoma Mtodes danlisi gentic

    1- FISH / paintintg

    2- MLPA

    Identificaci de cromosomes. marcadors / Translocacions / Inversions / Delecions / Duplicacions .

    Identificaci de variacions en el nmero de copies.

    N

    INV

    3- Array-CGH Hibridaci genmicacomparada.Identificaci de variacions del geoma

    Hibridacin In Situ Fluorescent - FISH

    TGA

    ACT

    Sndrome de deleci 22q11Estudi citogentic - FISH

  • ANOMALIES CROMOSMIQUES

    monosoma: S. Turner: 45,Xtrisoma: +21 / +13 / +18S. Klinefelter XXYTriple X

    Anomalia estructural 1 2 3 4 5

    6 7 8 9 10 11 12

    13 14 15 16 17 18

    19 20 21 22 X Y

    35 gens en la regi ms com delecionada (3Mb 90%)

    El principal gen responsable de las manifestacions TBX1

    Mutacions de TBX1: Fenotip com

    del(22)(q11.22;q11.2){3 Mb}

    Sndrome de deleci 22q11

  • Sndrome de DiGeorge

    defecte del desenvolupament del tercer i quart arcs branquialsanomalies cardaques del conotruncusaplsia o hipoplsia de timus i paratiroides amb alteracions del s. immunitari i de la regulaci del calci

    Sndrome Velocardiofacial

    anomalies del paladarcaracterstiques facials especfiquescardiopatia congnitaretard mental o trastorns de laprenentatgetrastorn de la conducta.

    Sndrome de deleci 22q11

    Retard mental moderatTrastorn de laprenentatgeTrastorn de la conducta

    Incidencia: 1/3900 1/9700Herncia: dominantPenetrncia: completaExpressivitat: variable

  • Sndrome de deleci 22q11

    Trastorn de laprenentatgeTrastorn psiquiatricPsicosi: 30%

    Esquizofrnia, 24%Trastorn bipolar, 2%

    Depressi major, 12%

    High rates of schizophenia in adults with velo-cardio-facial sydrome. Murphy et al 1999.Estudi fet en una poblaci de 50 adults, entre 17 i 52 anys.

    Haploinsuficincia de gens relacionats amb el desenvolupament i la migraci neuronal.

    Gens modificadors: COMT, Catecol-O-Methil-Transferase. Metabolisme de neurotransmissors.

    Sndrome de deleci 22q11

    Candidate genes and the behavioral phenotype in 22q11.2 deletion syndrome.Prasad SE et al. Dev Disabil Res Rev. 2008;14(1):26-34. Effects of a functional COMT polymorphism on brain anatomy and cognitive function.in adults with velo-cardio-facial syndrome. van Amelsvoort T, et al.Psychol Med. 2008 Jan;38(1):89-100. Genetic abnormalities of chromosome 22 and the development of psychosis. Williams NM, Owen MJ.Curr Psychiatry Rep. 2004 Jun;6(3):176-82..The behavioural phenotype in velo-cardio-facial syndrome. Murphy KC.J Intellect Disabil Res. 2004 Sep;48(Pt 6):524-30. Genetically mediated brain abnormalities in schizophrenia. Seidman LJ, Wencel HE.Curr Psychiatry Rep. 2003 Jun;5(2):135-44.

    Considerar el risc desquizofrnia en els pacients afectes de lasndrome VCF.

    Considerra el diagnstic de delec 22q11 en els pacients afectes desquizofrenia associada a alguna caracterstica daquesta sndrome: Retard lleu; Cardiopatia; Cracterstiques facials.

  • Diana A Diana B

    Diana A Diana B

    Ligasa termoestable

    Desnaturalizaci

    Hibridizaci

    LligamentAmplificaci

    El producte de lamplificaci de cada sonda te una longitud nica(130 480 bp).

    MLPA - Multiplex ligation-dependent probe amplification

    Coincidncia dels extrems de la sonda lligament

    hi ha producte damplificaci

    Deleci: no hi ha coincidncia delsextrems de la sonda no lligament

    no hi ha producte damplificaci

    Coincidncia perfecta

    MLPA - Multiplex ligation-dependent probe amplification

  • Anlisi cromosmic: Trisomies, altres aneuplodies.

    Estudi de regions subtelomriques.

    Estudi de trastorns genmics recurrents: DiGeorge, Sotos, Williams, MECP2.

    Estudis especfics: retard mental: MRX, MR.

    Estudi de mutacions en cncer hereditari: BCRA1, MSH2/MLH1, CDKN2A, TP53, MEN1, BCRA2, NF2.

    Kits a la carta.

    MLPA - Aplicacions

    1p36

    Monosomia 1p36

    Control Del 1p36

    DELECIONS SUBTELOMRIQUES

  • Deleci 1p36

    1/500095% de novo

    Hipotonia

    Convulsions (79%). KCNAB2

    Dificultats en la alimentaci durant la infncia: Succi, degluci, vmits

    Problemes de comportament: Agressivitat, autolesions

    Discapacitat mental severa amb especial afectaci del llenguatge

    Sndrome de Smith-Magenis

    Cara aplanadaTalla baixaObesitatHipotonia i retard

    Trastorns de conducta Trastorn del son AutolesionsEstereotipiesDificultats d'adaptaci

    del(17)(p11.2p11.2){3.7 Mb}

    17Deleci ~ 3.7 Mb. >70% Delecions variables ~1.5 to ~9 Mb. 25%Mutacions puntuals del gen RAI1- Retinoic Acid Induced 1 < 5%.

    Mutations in RAI1 associated with Smith-Magenis syndrome.Slager et al. Nat Genet. 2003;33;466-8.

  • Dismorfia facial inespecficaCardiopatiaRetard mental variable, de lleu a sever Convulsions

    Sndrome de deleci 15q13.3del(15)(q13.2;q13.3){1.9 Mb}

    Trastorns de conductaEsquizofrnia

    Penetrncia Incompleta:Heretada dun progenitor asimptomtic en 1/3 dels casos

    Sonda KLF13

    MLPA: deleci 15q13

  • Autisme

    Trastorn generalitzat del desenvolupament que afecte:- interacci social- comunicaci verbal i no verbal- comportament, estereotipat i repetitiu.

    Prevalena ~ 1 / 2000 // 2 / 1000 (2005)

    Incidncia major en mascles 4:1

    Criteris diagnstics establerts en el manual de Malalties Psiquitriques de la Associaci Americana de Psiquiatria: DSM-IVEscales adaptades: Entrevista Diagnstica Revisada: ADI-R

    Sistema Diagnstic de Observaci: ADOS

    Autisme - Base Gentica

    Heretabilitat: >90%Concordncia en bessons MZ: 70-90%Concordncia en bessons DZ: 2-8%

    Recurrncia en germans: 2-6%.

    5-6% de causa monognica: Rett, Esclerosi Tuberosa, X-frgil, PKU, NLGN 3-4 (LX), SHANK3 (22q13), CNTNAP2 (7q36).

    5% cromosomopates i trastorns genmics: dup15q11mat, del16p11, dup7q11.2, dup17p11.2.

    Formes idioptiques: 30% associat a anomalies del fenotip: microceflia, SNC.70% amb absncia danomalies del fenotip.

  • 2 %EpilpsiaRetard mental severMicroceflia lmitLaxitud i mnima dismrfia

    AutismeAutisme -- Base Base GenticaGenticaInvInv Dup15 (47,XY,+mar)Dup15 (47,XY,+mar)

    Am J Med Genet 2003, 119A:111-120.

    Fenotip conductualTDAH +/-Trastorn de conducta: Agressi, conducta disruptivaBona resposta al tractament amb Metifenidato/Risperidona

    Portadora asimptomtica

    Autisme

    TEA

    Duplicaci materna 15q11-q13 i Autisme

  • Sndrome dup 17p11.2 (Potocki-Lupski)

    Molecular mechanism for duplication 17p11.2- the homologous recombination reciprocalof the Smith-Magenis microdeletion. Potocki et al. Nat Genet. 2000;24;84-7..

    dup(17)(p11.2p11.2){3.7 Mb}

    Duplicaci recproca a SM ~3.7Mb.Gen candidat: RAI1

    Fenotip sense caracterstiques dismrfiquesTalla baixaRetard lmit o lleuHipermetropiaTrastorn de la audici

    Trastorns de conducta: TDAH / TEATrastorn del son

    Duplicaci recproca del locus WBSNo cardiopata No malformacions majors

    Retard de llenguatgePoc sociableTEA

    Sndrome de duplicaci 7q11.23

    .

    RP5-1186P10CTA-208H19

    CTB-139P11

    WBS commonly

    deleted region

    Normal Chr 7

    Duplicated Chr 7

    Dup Chr7

    N Chr7

    Dup Chr7N Chr7

    RP5-1186P10cos207g3

    WBS commonly

    deleted region

    Bm-Bc

    Bc Bm BtCc Cm CtAc Am At

    Normalchromosome

    cen tel

    D7S

    672

    BAST

    R1

    (D7S

    489C

    c)BB

    STR

    1BB

    STR

    2

    BAST

    R1

    (D7S

    489B

    )

    ELN

    BBST

    R1

    BBST

    R2

    BBST

    R2

    BBST

    R1

    BAST

    R1

    (D7S

    489A

    )

    BAST

    R1

    (D7S

    489C

    t)D

    7S24

    55

    100 kb

    Bc Bm BtCc Cm CtAc Am AtCm

    Markers

    dup

Recommended

View more >