fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből pál ható- és segédanyagok -...
TRANSCRIPT
![Page 1: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/1.jpg)
Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből
Dr. Fekete Pál
c. egy docens
fejlesztési igazgató Meditop Kft
![Page 2: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/2.jpg)
Gyógyszerkészítmények minőségének
biztosítása
Minőség ellenőrzés - QC - minták vizsgálata
Minőség biztosítás – GMP - gyártási körülmények előírása
Validálás gyártási folyamat vizsgálata
PAT - gyártás közbeni vizsgálat
parametrikus felszabadítás
Minőség tervezés - QbD - fejlesztés végzésének előírásai
(Quality by Design)
![Page 3: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/3.jpg)
Minőség tervezése
Quality by Design (QbD)
a gyógyszerkészítmény tudományos és
kockázat-elemzési alapon történő kifejlesztése,
amely a felhasználási szempontokat figyelembe
vevő minőségi jellemzők meghatározásával
kezdődik, és a termék, a gyártási folyamat és a
folyamat ellenőrzés megértésén alapul.
![Page 4: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/4.jpg)
Készítmény minőségét befolyásoló tényezők
Ható- és
segédanyagok
minőség
ingadozásának
kihangsúlyozása
Kritikus
minőségi
jellemzők –
Kritikus
minőségi
paraméterek
![Page 5: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/5.jpg)
Gyógyszer hatóanyagok/készítmények minősége
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP),
![Page 6: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/6.jpg)
Specifications and Acceptance Criteria for New
Drug Substances
Universal tests/criteria
a) Description
b) Identification
c) Assay
d) Impurities
Specific tests/criteria
a) Physicochemical properties (pH, melting point, refractive index)
b) Polymorphic forms
c)Particle size
d) Tests for chiral new drug substances
e) Water content
f) Inorganic impurities
g) Microbial limits
![Page 7: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/7.jpg)
Szennyezések
Parameter EP EP (injection)
Assay 98,5 – 101,5 99,0 – 101,0
Loss on drying NMT 0,5 % NMT 0,2 %
Impurity A NMT 0,6 % NMT 0,2 %
Impurity B NMT 0,5 % NMT 0,4 %
Impurity C NMT 0,3 % NMT 0,1 %
Impurity D NMT 0,5 % NMT 0,1 %
Other impurity NMT 0,1 % NMT 0,1 %
Total impurities NMT 1,0 % NMT 0,4 %
Bacterial endotoxin
content
Nincs adat NMT 5EU/mg
![Page 8: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/8.jpg)
Kristályos anyagok jellemzése
Kristályforma - kristályok belső szerkezete
(polimorfia) (kristályrács szerkezete)
Kristályalak - kristályok külső formája
(morfológia) (lapok által bezárt szögek,
Miller index)
Kristály termet - kristályok külső megjelenése
(habitus) (hosszúság, szélesség,
magasság aránya)
![Page 9: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/9.jpg)
Polimorfia
Polimorfia az atomoknak/molekuláknak azon képessége,
hogy legalább kétféle kristályformába tudnak rendeződni.
Hidrát Anhidrát
Form A Form B Amorf
(stabil) (metastabil) (instabil)
Szolvát Anszolvát
- Reverzibilis (enantiotróp átalakulás
- Irreverzibilis (monotróp átalakulás)
![Page 10: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/10.jpg)
Az eltérő polimorf formák különböző fizikai és fizikai-kémiai
tulajdonságokkal rendelkeznek. Pl.:
Mofológia (kristály alak) Oldhatóság
Olvadáspont Oldódási sebesség
Szublimációs pont Felszívódás (hatás, toxikusság)
Fajhő Préselhetőség
Vezetőképesség Kémiai stabilitás
Sűrűség Keménység
Higroszkóposság Szín
Polimorf formák
A szerves vegyületek számos polimorf formában létezhetnek
![Page 11: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/11.jpg)
Hatóanyag polimorfia vizsgálata
ICHQ6 guideline alapján (Döntési fa #4.1 – 4.3)
#4.1: Vannak-e egyáltalán polimorfok
Ha igen: jellemezni kell azokat
#4.2: Van-e különbség a polimorfok sajátságaiban
Ha igen: van-e hatása a készítmény minőségére
Ha igen: követelményt kell felállítani
#4.3: Jelzi-e a készítmény vizsgálata a polimorfia vált.
Ha igen: követelményt kell felállítani
Ha nem: Vizsgálni kell a polimorfia változást a
készítményben
Ha befolyásolja a minőséget követelmény kell !
Lehet-e mérni a polimorfiát a készítményben ?
![Page 12: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/12.jpg)
![Page 13: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/13.jpg)
Technológiai műveletek hatásai
Aprítás metastabil forma
Mikronizálás amorfizálódás
Nedves granulálás hidrát, szolvát
Szárítás anhidrát, anszolvát
Préselés metastabil forma
Porlasztva szárítás amorfizálódás
Fagyasztva szárítás amorfizálódás
![Page 14: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/14.jpg)
Térszerkezet: röntgen diffraktometria
Azonosítás: röntgen diffraktometria
spektrometria (IR, NIR, Raman)
termikus módszerek (DSC, TG, DTG
szilárdfázisú NMR
optikai és elektronmikroszkóp
sűrűségmérés
mikro kalorimetria
Polimorfia vizsgálata
![Page 15: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/15.jpg)
Polimorfia vizsgálata
Hatóanyag polimorfiája
a gyártás során nem
változik
Röntgen diffrakciós
vizsgálat
Amorfizált hatóanyag
a tárolás során nem
változik
keverék
MCClaktóz
hatóanyag
hatóanyag
PVPHA+PVP
![Page 16: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/16.jpg)
Polimorf forma választása
(Ha szabadalmilag lehetséges)
Szuszpenziókban: alacsony energiaszintű kristályos formát(rosszabb oldhatóság)
Stabilitás javítására: alacsony energiaszintű kristályos formát
(magasabb Op!)
Oldhatóság javítására: magasabb energiaszintű polimorfot (alacsonyabb Op!) vagy amorfot
![Page 17: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/17.jpg)
Polimorfiai példák
Grafit és gyémánt
Kristály rendszer
Hexagonal
Hatszöges
Isometric
Szabályos
Ranitidin - gyomorfekély elleni gyógyszer (3,5 M$, 1995)
Törzskönyvezés: 2. stabil polimorf (7 évvel későbbi szabadalom)
Generikusok: 1. kevéssé stabil polimorf
Originátor: grafit – gyémánt analógia
Generikusok: mindkét forma oldódása azonos
kinetika azonos – egyenértékűek!
![Page 18: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/18.jpg)
Kristály alak és termet (habitus)
Azonos alak
(morfológia),
eltérő termet
(habitus)
Azonos termet
(habitus),
eltérő alak
(morfológia)
![Page 19: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/19.jpg)
Kristály termet (habitus) jellemzése
Izodiametrikus - Méretarány: h = sz = m
Táblás - Méretarány: h = sz > m
Lemezes - Méretarány: h = sz >> m
Oszlopos - Méretarány: h > sz = m
Tűs - Méretarány: h >> sz = m
Előnyös az izodiametrikus forma: h/sz < 1,5
![Page 20: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/20.jpg)
Szemcseméret hatása
• Oldhatóság (nano tartományban)
• Oldódási sebesség
• Felszívódás (hatás, toxikusság)
• Préselhetőség
• Kémiai stabilitás
• Halmazsűrűség
• Gördülékenység
• Higroszkóposság
• Homogenitás – Content uniformity
• Szuszpendálhatóság
![Page 21: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/21.jpg)
![Page 22: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/22.jpg)
Szemcseméret mérése
MikroszkópTípus Min méret Max. méret Eloszlás Alak
Fény 1 mm 1000 mm Igen Igen
Polarizációs 3 mm 1000 mm Igen Igen
SEM 0,02 mm 1000 mm igen igen
Diffraktometria
Típus Min méret Max. méret Eloszlás Alak
Lézer 0,02 mm 2000 mm Igen Nem
Ion korrelációs 0,001 mm 1mm Igen Nem
Szitaelemzés
Típus Min méret Max. méret Eloszlás Alak
Vibrációs 45 mm 5000 mm Igen Igen
Légsugár 25 mm 2000 mm Igen Igen
Nedves 20 mm 3000 mm Igen igen
![Page 23: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/23.jpg)
Szemcseméret jellemzése
Mikroszkóp (Képanalizátor)
Hosszúság Szélesség Kerület Terület Kerekdedség
Diffraktometria, szitaelemzés
D10 D50 D90 D2,3 D3,4
D10, D50, D90 = az a méret amelynél a szemcsék 10, 50, 90 %-a
kisebb
D2,3 = felület szerinti átlagos átmérő
D3,4 = térfogat (tömeg) szerinti átlagos átmérő
![Page 24: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/24.jpg)
Szemcseméret választás
Szuszpenziók: minél kisebb annál jobb
Száraz őrlés: D90 < 20 mm
Nedves őrlés: D90 < 5 mm (~ 1 mm)
Nano őrlés: D90 < 100 nm (Elan technológia)
Tabletták: optimális szemcseméret
Oldhatóság
BCS I és III: nem kritikus
BCS II és IV: minél kisebb annál jobb (akár nano)
Hatóanyagtartalom egységessége
Dózis 1 mg alatt: D50< 15 mm
Gyárthatóság
Gördülékenység: D10 > 30 mm - D90 < 1000 mm
Tablettázhatóság: minél kisebb annál jobb (D90< 50 mm)
Tömegszórás: D90< 1000 mm
![Page 25: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/25.jpg)
d'g= Maximum geometric mean diameter on a weight(or
volume) basis required to pass CU.
D = dose, mg
σg = geometric standard deviation
ρ= true density
Cv= Coefficient of variation of the dose (%RSD) to pass CU
criteria (eg: Cv= 3.84 to pass USP CU with 99% confidence)
Szemcseméret – content uniformity(Rohrs, Amidon, Secreast, MeuryJ.Pharm.Sci., 95, 1045 (2006
Dózis 1 mg alatt: D50< 15 mm
![Page 26: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/26.jpg)
Szemcseméret – oldódási sebesség
Minél kisebb az oldhatóság annál kisebb szemcse-
méret szükséges a „megfelelő” kioldódási sebesség
eléréshez.
Particle diameter in μm should be equal to or less
that the solubility in μg/ml
10 ug/ml oldhatóság - < 10 mm szemcseméret
Hintz, RJ, Johnson, KC. Int. J. Pharm.519-17 (1988)
![Page 27: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/27.jpg)
Anyagi (halmaz) tulajdonságok
Gördülékenység – folyási index
minimális átmérőjű nyílás
4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20,
22, 24, 26, 28, 30, 32, 34 and 36 mm
![Page 28: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/28.jpg)
Anyagi (halmaz) tulajdonságok
Gördülékenység – kifolyási idő/sebesség
10, 15, 25 mm nyílású tölcsér
100 g anyag kifolyási ideje
g/s kifolyási sebesség
10 mm < 30 s - jó
15 mm < 30 s - elfogadható
25 mm < 30 s - csak kapszula
![Page 29: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/29.jpg)
Anyagi (halmaz) tulajdonságok
Gördülékenység - rézsűszög
![Page 30: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/30.jpg)
Anyagi (halmaz) tulajdonságok
Hausner arány = rt/rb(tömörített sűrűség/halmaz sűrűség)
Carr index = (rt – rb)*100(tömörített sűrűség - halmaz sűrűség)*100
Tömöríthetőség
![Page 31: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/31.jpg)
Anyagi (halmaz) tulajdonságok
Mechanikai sajátságok
Compressibility - Tömöríthetőség
Compactibility - Összenyomhatóság
Tabletibility - Tablettázhatóság
![Page 32: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/32.jpg)
Tablettázhatóság
Tabletta szilárdság (tensile strength)
– préselési erő (nyomás) közti összefüggéssel jellemzik
Törési erő, tabletta keménység) F (N, kp,kg)
Szakító szilárdság: P=2*F/D*hp (N/m2, Pa)
D
h
Anyagi (halmaz) tulajdonságok
Szilárd frakció (SF): 1 - porozitás
P > 1 MPa
SF ~ 0,85
![Page 33: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/33.jpg)
![Page 34: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/34.jpg)
Tabletta gyártási eljárás kiválasztása
(hatóanyag minősége alapján)
Tablettázhatóság
Jó Rossz
Gördü-
lékeny-
ség
Jó Közvetlen
préselés Nedves
granulálásRossz Száraz
granulálás
Originális készítmények: 80 % nedves granulálás
Generikus készítmények: >50 % közvetlen préselés
30-40% nedves granulálás
10 % száraz granulálás
![Page 35: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/36.jpg)
Segédanyagok minősége
Ph. Eur monográfia kötelező része• Biztosítja az állandó minőséget
• Azonosság
• Tisztaság
• Tartalom
Ph. Eur monográfia informatív része• Felhasználást befolyásoló sajátságok (FRC)
Segédanyagok használhatóságát ellenőrző
paraméterek
![Page 37: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/37.jpg)
Segédanyagok (Excipients)
Segédanyag (excipient) a gyógyszerkészítmények
bármely összetevője, amely nem hatóanyag.
S. Keitel, Excipient Functionality &Phamacopea,
IPEC Europe Excipients Forum, 2015 February
![Page 38: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/38.jpg)
5.15. A SEGÉDANYAGOK FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ
SAJÁTSÁGAI
Functionality related Characteristics (FRCs)
A fejezet és az egyedi cikkelyek "A FELHASZNÁLÁST
BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGOK" című bekezdései nem kötelező
erejű, hanem tájékoztató és útmutató jellegű előírások.
Átdolgozás alatt
• Jobb kapcsolat az ICH Q8 (Pharmaceutical Development
• Tárgyalja a segédanyagok kritikus minőségi jellemzőit (CQAs)
• A QbD elvek alkalmazását a segédanyagok kiválasztásához
• Hangsúlyozza a rugalmasságot a Desing Space alkalmazásakor
![Page 39: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/39.jpg)
Segédanyagok felhasználást befolyásoló
sajátságai
Szennyezés profil
Polimorfia, a pszeudopolimorfia,
Kristályosság (amorf)
Részecskeméret-eloszlás
Fajlagos felület
Tömörítetlen sűrűség (halmazsűrűség)
Porfolyás
Nedvesedés
Vízmegkötő képesség
Polimerizációs fok
Viszkozitás
![Page 40: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/40.jpg)
Segédanyagok szennyezései
Peroxid tartalom (alacsony)
Povidone (LP), Crospovidone (Ultra)
Peroxid mentes
(Macrogol Polivinil alkohol graft kopolimer)
Pirogén mentes
Povidone (PF)
Sorbit
![Page 41: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/41.jpg)
Segédanyagok polimorfiája
Porlasztva szárított termékek
Amorfizált hányad - préselhetőség
Mannit: alfa, béta, delta polimorf
Delta nedves granulálás – átalakulás
Kedvezőbb préselhetőség
Mikrokristályos cellulóz
Kristályossági fok (polimerizációs fok)
Kezdeti eredmények
Magnezium-sztearát
Anhidrát-Trihidrát - lubrikáció
![Page 42: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/42.jpg)
Air Stream Dried
Quality
Spray
Dried Quality
Average Particle Size
by laser diffraction
(µm)
Bulk Density
(g/cm3)Loss on drying
VIVAPUR® 105 25 0.20 - 0.26
VIVAPUR® 101EMCOCEL®
50M65 0.26 - 0.31
VIVAPUR® 101
Premium65 0.26 - 0.31
VIVAPUR® 103EMCOCEL®
LM5065 0.26 - 0.34 < 1,5
VIVAPUR® 301 65 0.35 - 0.46
VIVAPUR® 102 EMCOCEL® 90M 100 0.28 - 0.33
VIVAPUR® 102
Premium100 0.28 - 0.33
VIVAPUR® 112EMCOCEL®
XLM90100 0.30 - 0.36
< 1,5
VIVAPUR® 302EMCOCEL®
HD90100 0.35 - 0.50
VIVAPUR® 12 180 0.30 - 0.36
VIVAPUR® 14 180 0.34 - 0.42
VIVAPUR® 200 250 0.31 - 0.37
VIVAPUR® XLM200 250 0.33 - 0.40< 1,5
Seg
éd
an
ya
go
k f
izik
ai
para
mét
erei
![Page 43: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/43.jpg)
Luzenac Pharma range
Luzenac Pharma
Standard grind. B.E.T. (DIN ~ 3.5 m2/g D(50) = 19.3 mm
Recommended as an excipient for use in pharmaceutical applications
as a flow agent, glidant and lubricant.
Luzenac Pharma M
Micronized grind. B.E.T. (DIN ~ 4.6 m2/g D(50) = 10.5 mm
Recommended as an excipient ideal for use in pharmaceutical tablet
coating applications.
Luzenac Pharma UM
Ultra-micronized grind. B.E.T. (DIN ~ 13.2 m2/g D(50) = 3.6 mm
A high surface area lubricant for tablet presses.
Talkum szemcsemérete - felhasználása
ULTRATALC 5000: BET ~ 24,4 m2/g D(50) = 2.5 mm
(Minerals Techn. Inc., USA)
![Page 44: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/44.jpg)
Szemcseméret – fajlagos felület: Lubrikánsok
Megnevezés Leírás Fajl. felület
m2/g
Surlódás
csökkentése
Mg-sztearát Zsírsav só 1,5-15 70 %
Dynasan Triglicerid ~ 4,5 45 %
Na-sztearil-
fumarát
Zsírsav só ~ 3 40 %
Sztearin Zsírsav ~ 0,5 38 %
Ryoto S370 Cukor észter ~ 0,5 35 %
Cutina HR Triglicerid ~0,5 28 %
Precirol Triglicerid ~ 0,3 22 %
Teflon Tetrafluor-etilén ~ 0,3 5 %
![Page 45: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/45.jpg)
![Page 46: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/46.jpg)
Szemcseméret – fajlagos felület
S. Keitel, Excipient Functionality &Phamacopea,
IPEC Europe Excipients Forum, 2015 February
![Page 47: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/47.jpg)
Több célú segédanyagok
Hipromellose – HPMC
1. Filmképző, kötőanyag, gélképző
Felhasználást befolyásoló sajátság:
• Helyettesítési fok
• Viszkozitás
1. Mátrixképző (retard tabletták)
Felhasználást befolyásoló sajátság:
• Helyettesítési fok
• Viszkozitás (móltömeg)
• Moltömeg eloszlás
• Szemcseméret eloszlás
• Gördülékenység
![Page 48: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/48.jpg)
Hipromellose
Filmképző, kötőanyag, gélképző
![Page 49: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/49.jpg)
Hipromellose: Mátrixképző (retard tabletták)
Szemcseméret: ??
![Page 50: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/50.jpg)
Szemcseméret hatása a kioldódásra
DOW
Brochure
![Page 51: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/51.jpg)
Robusztos összetétel kialakítása
Kioldódás sebesség ingadozás csökkentése
• Számottevő polimer alkalmazása (30-40 %)
• Legalább 3 tétel segédanyag vizsgálata
• DoE alapján a kölcsönhatások vizsgálata
• Lehető legegyszerűbb összetétel alkalmazása
• Egyszerű szűrési vizsgálat alkalmazása
(pl. szétesés mérése, UV indikáció)
CR (controlled release minőség) – tételenkénti kisebb ingadozás
DC2 minőség: szférikusabb, kevesebb „por”, gördülékeny
![Page 52: Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Pál Ható- és segédanyagok - fejlesztés.pdf · Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022807/5cf9827d88c993bc7c8c3a1a/html5/thumbnails/52.jpg)
Hatóanyagok/segédanyagok minősége
gyógyszertechnológus szemmel
• Fejlesztés során (QbD) meg kell határozni a
készítmény kritikus minőségét befolyásoló
kritikus felhasználási sajátságokat (CQA)
(hatóanyag, segédanyag)
• Vizsgálatokat kell végezni a megengedhető
eltérések meghatározására (DoE)
• Kooperáció a gyártókkal
• funkcionális jellemzők mérés
• a szélső értéket mutató tételek
• gyártók által elvégzett QbD vizsgálatok