18.11.2010

1

Nosilec: prof. dr. Marjan Rupnik

Fiziologija s patofiziologijo

Medicina jutri je fiziologija danes.

Terapija zastoja srca

(nitroglicerin, acetilsalicilna kislina, heparin, morfin)

2 stoletji fizioloških raziskav, 5 Nobelovih nagrad

Znanost o logiki življenja

Cilji predavanja

uvod v fiziologijo

notranje okolje, homeostaza, povratne zveze

stacionarno razmerje ionov prek membrane

POMEN IONSKIH KANALOV s kliničnimi primeri

vloga medcelične komunikacije

Fiziologija

18.11.2010

2

Življenski procesi

presnova

odzivnost

gibanje

rast

diferenciacija

reprodukcija

Notranje okolje

Na+ 142 138-146 115-175 mmol/l

K+ 4,2 3,8-5,0 1,5-9,0 mmol/l

Ca2+ 1,2 1,0-1,4 0,5-2,0 mmol/l

Cl- 108 103-112 70-130 mmol/l

HCO3- 28 24-32 8-45 mmol/l

glukoza 4,3 3,8-5,1 1-30 mmol/l

teles. T 37,0 37,0 18,3-43,3 oC

pH 7,4 7,3-7,5 6,9-8,0

Homeostaza

je vzdrževanje stalnosti notranjega okolja.

vsi sistemi v telesu, oziroma življenski procesi so homeostatirani.

Claude Bernard (1813-1878)

Homeostatsko strogo uravnavani parametri

arterijski tlak

volumen zunajcelične tekočine

temperature telesnegajedra

kisik v plazmi

K+, Ca2+, H+

Ca2+, Na+

ATP

sistem>notranje okolje>celica

omrežja povratnih zvez, tekmovanje

ravnotežje in stacionarno stanje – poraba energije

prioritete

adaptabilnost

18.11.2010

3

Negativna povratna zveza

vhodni signal

Negativna

povratna

zveza

izhodni signal

kontrolni center

receptor

efektor

uravnavanakoličina

nastavljenavrednost

Homeostaza: povratne zveze

negativna povratna zveza

pozitivna povratna zveza

čas (minute)

art

eri

jski t

lak (

mm

Hg

)

Membranska fiziologija

1) vloga v celični komunikaciji

2) je selektivno prepustna za snovi.

Snovi prehajajo membrano glede na topnost v

maščobah, velikost, električni naboj ter prisotnost

kanalov in prenašalcev.

18.11.2010

4

Kemična sestava tekočin ob membrani

Prenos snovi prek plazmaleme

difuzija

aktivni transport

Difuzija

difuzija skozi ionske kanale

The ‚Patch Clamp‘ Technique

elektroda

izhod

steklena kapilara

nadzor tlaka

ionski kanal

celica

18.11.2010

5

The ‚Patch Clamp‘ Technique

Ionski kanali so membranske beljakovine

membrana

1. presenečenje:Ionski kanali imajo številne vloge v praktično vseh celicah v človeškem telesu.

živčne celice

kardiomiociti

limfociti

celice ledvičnih tubulov

hepatociti

eritrociti

osteoblasti

receptorji za svetlobo

rastlinske celice

Primer: akcijski potencial srčne mišice

2. presenečenje:

Ionski kanali so tarče številnih zdravil

18.11.2010

6

srčne aritmije

miotonije

epilepsije

sladkorna bolezen

cistična fibroza

miastenia gravis

~ 1000 od 30000 genov kodira ionske kanale.

3. presenečenje:

Poškodbe ionskih kanalov povzročijo bolezen

Od ATP-odvisen K+ kanal

Mutacije Kir6.2 gena in neonatalni diabetes

100 ms

5 pA

C2 O C1C3

slow fast

Frances Ashcroft

University Laboratory of Physiology, Oxford

KATP kanale zapre glukoza

0 mM glucose

0 mM glucose

20 mM glucose

Ashcroft et al (1984) Nature 312, 446

Vloga KATP kanalov pri sekreciji inzulina

hiperpolarizirana Ca2+ kanali zaprti

KATP kanali zaprti

izločanje inzulina

K+

KATP kanali odprti

ni izločanja inzulina

nizka presnova

ATP

depolarizacija

Ca2+ kanali odprti

Ca2+ ATP

visoka presnova

glukoza

-70 mV

inzulin

18.11.2010

7

KATP kanali in bolezen: tip-2 sladkorne bolezni?

prirojena hiperinzulinemija

depolarizacija

Ca2+ kanali stalno

odprti

Ca2+

neonatalni diabetes

glukoza

hiperpolarizirana

Ca2+ kanali

zaprti

K+

inzulin

izguba kanala vseskozi odprt kanal

depolarizacija

Ca2+ kanali

odprti

Ca2+

sulfonilurea

Zdravila, ki zapirajo KATP kanale

Kje najdemo KATP kanale

• trebušna slinavka, beta, alfa in

delta celice

• možgani: vključno

ventromedialni hipotalamus,

črna snov, skorja, mali

možgani, hipokampus

(internevroni)

• periferni aksoni

• srčna mišica

• skeletna mišica

Sakura et al (1995) FEBS Lett 377, 338

EA (V59M)

2 leti

diagnoza diabetesa pri 6. tednih

krvni sladkor - glukoza med 2.2 in

17 mM

zaostanek v razvoju

motorična spretnost enaka 9.

mesecem

18.11.2010

8

Blood

glucose

mmol/l

HbA1c

% Sulphonylurea

dose

(mg/day)

Insulin

dose

(U/day)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

-28 -18 -8 2 12 22 32 42 52 62 72 82 92 102 112 122

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

R201H

Sprememba zdravljenja

Start sulphonylurea

Time (days after start of sulphonylurea treatment)

Sagen et al. Diabetes 2004

EA (V59M)

Vloga inzulina v telesu

Dnevni profil – inzulin in nutrienti

18.11.2010

9

Prenos snovi prek plazmaleme

difuzija

aktivni transport

Dejavniki, ki vplivajo na difuzijo

Osmoza

Pasivni transport snovi prek plazmaleme

Masni tok je usmerjeno gibanje velike količine ionov, molekul ali delcev (raztopljenih ali v mediju, vodi ali zraku). To gibanje je posledica hidrostatskega tlaka ali zračnega tlaka.

Filtracija je masni tok medija oziroma topljencev prek stene kapilare iz krvi v medceličnino.

18.11.2010

10

Primarni aktivni transport

Pomen aktivnega transporta pri funkciji ledvic

Aktivni transport snovi prek plazmaleme

zunajcelična tekočina

celična membrana

snov v prometu

membranski mešičekendocitoza

eksocitoza