Fisiopatología Hepatobiliar

Funciones fisiológicas del hígado:

1. Regular el metabolismo de CH a glucosa. 2. Almacenamiento de glucosa en forma de glicógeno. 3. Almacenamiento de Fe y vitamina A. 4. Síntesis de glucosa a partir de glicógeno. 5. Síntesis de eritropoyetina en el RN (es muy menor en los adultos). 6. Degradación de glóbulos rojos producción de bilirrubina. 7. Síntesis de albúmina regulación de la presión oncótica de las proteínas plasmáticas. Proteína con mayor

concentración en sangre. 8. Síntesis de factores de coagulación. 9. Metabolismo del NH4

+. 10. Metabolismo de lípidos síntesis de lipoproteínas (colesterol LDL) 11. Secreción de bilis esencial para la digestión de algunos alimentos. 12. Secreción de sales biliares. 13. Detoxificación de fármacos y sustancias endógenas (grupo HEMO que produce bilirrubina) ocurre en dos

fases: a) Reducción de sustancia exógena u endógena, para producir un metabolito intermediario, por oxidación o por

acción de vías como el citocromo p450. b) Conjugación de la sustancia (con glutatión o ácido glucorónico) para hacerla más soluble y así poderla

excretar por el riñón o por la bilis. Características importantes:

Todo lo que se absorbe llega al hígado y desde él se distribuye hacia el resto del cuerpo. Esto es porque es el único órgano que recibe sangre arterial (↑ [O2]) y portal (↓ [O2]).

Hígado tiene una gran reserva funcional significa que cuando se requiere aumenta la eficiencia de su función

cuando hay daño es capaz de funcionar igual.

Los hepatocitos tienen capacidad de regeneración. En caso de trasplantes, basta con un lóbulo. Este se regenerará hasta alcanzar la relación peso del órgano-peso corporal. (4% del peso corporal, en humanos tarda aprox. 1 mes). La capacidad de regeneración le permite resistir a la acción de agentes tóxicos.

Anatomo-histología hepática:

Hígado organizado por lóbulos hepáticos en los cuales hay estructuras hexagonales y una vena central en el centro del

lóbulo, en los extremos una rama de la vena hepática y una de la rama portal, más el canalículo biliar. Hacia ambos lados

está mirando hacia elcapilar sinusoide hepático.

Las células endoteliales son:

Células fenestradas: Están unidas unas a otras por uniones delgadas lo que agiliza el paso de sustancias.

Células de Kupffer: Macrófagos hepáticos. Van del hígado hacia el capilar.

Célulasestrelladas: Están entre los endotelios y el hepatocito. Almacenan lípidos.

Esta estructura del hígado permite que los nutrientes difundan rápidamente, así que lo que viene de la sangre

rápidamente llega a los hepatocitos y aquí entre un hepatocito y otro hay un espacio que forma el canalículo biliar. La

célula por una parte está recibiendo sustancias de la sangre, está entregando sustancias a la sangre y además sintetiza

proteínas y está produciendo la bilis.

Consecuencia: El hígado por su función y realización en el organismo está constantemente expuesto a sustancias que

pueden ser agentes que producen un daño sobre el órgano.

Las sustancias que pueden producir daño son de diferente naturaleza:

fármacos como el paracetamol, hay 600 fármacos que pueden producir daño en el hígado.

el alcohol como un mecanismo que puede producir daño.

microorganismos, virus, bacterias, las bacterias que pueden producir la hepatitis viral, bacterias de menos

frecuencias.

metabólicas el hígado graso no alcohólico, hay mayor frecuencia en las mujeres embarazadas en que hay un

trastorno metabólico donde se acumula grasa en el hepatocito.

Una cosa importante es que las manifestaciones clínicas que se tienen por el daño hepático son independientes del

agente. Significa que frente al etanol habrá las mismas manifestaciones que se tienen frente a una hepatitis biliar, en la

etapa aguda. Probablemente en algunos casos, por ejemplo, el aumento de una enzima va a ser muy alta y en los otros

no va a estar muy elevada ¿por qué? Porque lo que se afecta es la función del hígado.

Patrón de lesión en las enfermedades hepáticas:

Daño en los hepatocitos.

Acumulación de ciertas sustancias en el hepatocito.

Muertes de los hepatocitos por necrosis o apoptosis.

Proceso inflamatorio.

Proceso regenerativo hepatocitos muertos/dañados se reemplazan con la misma célula.

Fibrosis Cicatrización donde no hay regeneración de hepatocitos dañados.

Lesiones del hígado afectan:

a) Integridad de los hepatocitos Alteración en la secreción de bilirrubina. Esta va a aumentar y producirá

ictericia.

Se puede medir la función hepática con la medición de las enzimas citosólicas:

- AST (Aspartato aminotransferasa)

- ALT (Alanino aminotransferasa)

↑ transaminasas indica pérdida o daño del hepatocito por necrosis.

b) Secreción biliar para medir la función secretora de bilis hay que medir las sustancias que normalmente se

excretan en la bilis

- Bilirrubinemia.

- Bilirrubiuria.

- Ácidos biliares en sangre.

- Enzimas de la membrana plasmática, presentes en el canalículo indican obstrucción biliar cuando aumentan.

a) Fosfatasa alcalina

b) γGT (gamma glutamil transpeptidasa)

c) Función de los hepatocitos: Medición de las enzimas que sintetiza el hepatocito.

- Albúmina.

- TTPP (tiempo de protrombina)

- Factores de coagulación V, VII y X

- Amonio en sangre (hepatocito transforma amonio en urea que se elimina por la orina) si ↑ [NH4+] en sangre,

hay trastorno de la función del hepatocito. NH4+ es tóxico para el cerebro y puede causar encefalopatía

hepática con daño al SNC.

Insuficiencia Hepática:

A. Agudo: Instalación rápida.

B. Crónico: Daño permanece en el tiempo.

Distintas en la parte de la función, pero tienen características clínicas similares.

Transaminasas.

Manifestaciones clínicas

1. Ictericia relacionada con alteración del metabolismo de bilirrubina.

2. Ascitis Presión del agua en la cavidad abdominal, déficit de albúmina.

3. Hígado graso (esteatosis hepática) Acumulación de grasa en los hepatocitos.

a) Hígado graso alcohólico: Consumo crónico de alcohol.

b) Hígado graso no alcohólico: Asociado al aumento en la oferta de grasas. Ej.: Esteatosis hepática en la

gestación.

4. Cirrosis Etapa terminal de un daño hepático crónico

INSUFICIENCIA HEPATICA AGUDA

Causas:

- Intoxicación con paracetamol.

- Hepatitis B

- Toxinas.

- Hígado graso agudo en el embarazo.

Características:

- Aguda.

- Mortalidad si es grave.

- Coagulopatía

- Compromiso multisistémico.

1. Daño hepático producido por Paracetamol o acetoaminofeno.

Paracetamol es un analgésico utilizado frecuentemente. En dosis terapéutica no causa problemas. En EEUU altas dosis

se asocian a intentos suicidas.

Dosis terapéutica niños: 10 a 15 mg/Kg

Dosis terapéutica adultos: 250 a 1000 mg

Sobredosis en niños: > 80 mg/Kg

Sobredosis en adultos: > 4 g/día

Evolución del cuadro.

1eras 24 hrs. Asintomático. Posibles náuseas, vómitos y decaimiento.

24-72 hrs. Aumento significativo de las transaminasas y del tamaño del hígado.

72-96 hrs. Se produce insuficiencia hepática. Transaminasas > 10.000 U/L (Si ↑ [transaminasas] ↑ daño hepático). Ictericia, coagulopatía, encefalopatía, insuficiencia renal aguda (25 a 50% de los casos).

4 días-2 semanas Si se sobrevive, la regeneración de hepatocitos es lenta.

Para solucionar la sobredosis no se hace lavado gástrico, sino que se administran sustancias que conjuguen el

metabolito producido por el paracetamol para eliminar la sustancia tóxica. Puede ser glutatión o rinasedilsitedina.

Para que haya daño hepático se necesita que el sistema de detoxificación no funcione y esto solo se logra en la

sobredosis, ya que la concentración de tóxicos sobrepasa la capacidad metabólica de las enzimas hepáticas. Con la

dosis terapéutica el paracetamol ingresa al hígado, el hepatocito lo metaboliza, conjuga con ácido glucorónico y sulfato y

luego se excreta, sin saturarse.

Ej.: Metabolito NAPQI, intermediario del paracetamol. Sustancia hipoxidante (entre óxido e hidrógeno), radical libre

altamente reactivo, producido en el hígado, a consecuencia de la 1° fase de metabolización. El NAPQI se acumula, y

llega a alguna vía de metabolización, por ejemplo, se conjuga con glutatión formándose NAPQII y se excreta. Pero si la

vía de conjugación se encuentra saturada, el NAPQI se acumula y daña al hepatocito. Oxida proteínas, altera los

componentes celulares y, finalmente, produce necrosis. IMPORTANTE: NAPQI produce daño porque no alcanza a

conjugarse y, si no se conjuga, no se excreta, entonces se acumula en el hígado, produciendo citotoxidad en el

hepatocito, que finalmente, lo lleva a la necrosis.

Si hay necrosis de los hepatocitos, se alteran todas las funciones:

No eliminará NH4+

No metabolizará bilirrubina

No habrá síntesis de factores de coagulación. Mientras más hepatocitos dañados haya la insuficiencia será más severa y el cuadro más corto.

Encefalopatía hepática Causada por la incapacidad de eliminar el NH4+, acumulándose en el hígado. Condición

neuropsiquiátrica. Compromiso de consciencia, alteraciones psicológicas (períodos de demencia que pueden

comprometer al paciente). Puede darse a consecuencia tanto de la falla hepática aguda, como de la cirrosis hepática,

con HTA portal crónica. IMPORTANTE: El NH4+

nunca debe llegar al cerebro.

Metabolismo normal del NH4+

El NH4+ se produce en el intestino a consecuencia del catabolismo de las proteínas.

Llega al hígado donde es metabolizado en los hepatocitos en el ciclo de Krebs y se produce urea.

La urea se secreta por el riñón.

También el NH4+ es captado por el musculo y se produce vitamina.

Rara vez llega al cerebro este NH4+.

En la insuficiencia hepática fulminante el hepatocito no metaboliza NH4+ y, por lo tanto, no hay excreción de este. Se

acumula. Aquí puede ocurrir que:

1. Sea captado por el músculo y aumente la síntesis de vitamina, que volverá al intestino y se volverá a

transformar en NH4+, aumentándose aun más la [NH4

+].

2. NH4+ atraviese la BHE, produciendo daño al SNC. ↓ [Glutamato] (excitatorio) y ↑ [GABA] (inhibitorio). Efecto

inhibitorio del SNC.

RECORDAR: Existe controversia sobre si todas estas manifestaciones clínicas derivan de este aumento de NH4+.

INSUFCICIENCIA HEPATICA CRÓNICA.

Daño hepático perpetuado en el tiempo, generalmente, por exponer al hígado a condiciones subletales que producen

daño progresivo en las células. Esto provoca que el hígado adquiera características.

Causas:

Infecciones virales.

Algunos tipos de hepatitis.

Alcoholismo.

Esteatosis no alcohólica.

Desordenes autoinmunes.

Enfermedad metabólica.

El fallo crónico tarda años en instalarse.

Acá tenemos una secuencia de los eventos que van ocurriendo. Ej.: Consumo de OH.

1. Etapa inicial: lesión inflamatoria, depósito de matriz extracelular y la muerte de hepatocitos.

FALLA HEPATICA INSUFICIENCIA HEPÁTICA

AGUDA

No inician daño hepático, sino que contribuyen a que haya daño hepático.

2. Etapa intermedia:

a. Alteración metabolismo de lípidos Esteatosis hepática.

b. Cirrosis, pérdida de la arquitectura hepática. Hay núcleos de regeneración con hepatocitos con tejido

cicatrizal (fibrótico) rodeándolos.

3. Etapa final: Muerte de hepatocitos. Alto % de cirrosis, factor de riesgo para el carcinoma hepatocerebral.

NOTA: Se dice que la causa más frecuente en la acumulación de NH4+.

Ante el consumo crónico de OH:

90-100% de hepatocitos están llenos de grasa, provocando la esteatosis hepática. (Situación en que los

hepatocitos se tornan parecidos a los adipocitos).

10-25% de bebedores crónicos de OH, desarrollan hepatitis alcohólica Esteatohepatitis. Proceso inflamatorio a

consecuencia de la acumulación de grasa en el hepatocito:

70% luego de la esteatohepatitis, presenta cirrosis.

20% pasa directamente de la esteatosis a la cirrosis.

Caracs. de la IHC: Pérdida progresiva de la función hepática. Las manifestaciones aparecen a los 40-60 años. El tipo de

OH ingerido no tiene relevancia.

Evolución del cuadro:

Esteatosis hepática Esteatohepatitis Cirrosis Carcinoma hepatocerebral terminal.

Metabolismo del OH:

Ocurre en el hepatocito a nivel del

1. Sistema microsomal (REL): Metabolización de las sustancias relacionadas con transporte. Ej.: Enzimas 2. Citoplasma 3. Peroxisomas.

Enzimas que actúan a nivel de mitocondria: 1. Citocromo P450 2. Alcohol deshidrogenasa 3. Catalasa. Si hay un consumo alto de OH, puede producirse sobredosis y nos encontraríamos con la IHA, con una encefalopatía

hepática grave.

Acetaldehído es citotóxico. Induce una respuesta inflamatoria (neutrófilos), se produce enema, etc.

NAD ↑ síntesis de TGA que se acumulan en el hígado.

OH (y barbitúricos) es inductor de la síntesis de Citocromo P450 (en caso de bebedores crónicos). Si ↑ síntesis

de Citocromo P450, hay una metabolización más agilizada de fármacos, por lo tanto, habrá que aumentar la

dosis terapéutica del fármaco para que ejerza su efecto.

Mecanismo de esteatosis:

1) Metabolismo del OH en el citosol más el catabolismo de acetaldehído en la mitocondria, produce NAD+, luego

NADH + H+ lo que aumenta la biosíntesis de TGA.

2) Metabolismo de OH aumenta la lipolisis periférica y con esto aumenta el aporte de AG al hígado.

3) Acetaldehído forma agregados con tubulina y altera la función de los microtúbulos, lo que disminuye el transporte

de lipoproteínas desde el hígado.

Entonces: El hígado está sobreproduciendo TGC, mientras llegan más AG y las lipoproteínas que quitan los AG del

hígado no están funcionando, por lo tanto, los AG se acumulan en pequeñas vesículas que llegarán a ser gigantes. AG

son hepatotóxicos: Producen estrés oxidativo y daño en hepatocitos.

Producto Acetaldehído Ácido acético.

Aldehído deshidrogenasa

Consecuencias de la acumulación de grasa en los hepatocitos:

Hay que tener en cuenta esto como un mecanismo de compensación o adaptación del hígado para poder metabolizar la

cantidad de grasa acumulada, pero los AG producen estrés oxidativo, lo que produce ERDOS que generan daño celular.

1. Formación de complejos aldehído-proteína, que actúan como neoantígenos y aumentan la estimulación de la

respuesta inmune.

2. Lesión mitocondrial. Ocurre agotamiento del glutatión y aumenta la síntesis de lípidos (fomenta la esteatosis),

lo que aumenta la producción de ERDOS por la actividad del C. P450. daño crónico.

3. Hipoxia produce necrosis hepatocelular lo que producirá insuficiencia hepática.

Daño hepático inducido por etanol:

El consumo de OH implica consumo de etanol. El etanol favorece el paso de lipopolisacáridos (LPS) al hígado. LPS es

una endotoxina de la membrana de las bacterias gramnegativas. Se favorece el paso, porque a consecuencia del OH,

hay vasodilatación en el intestino, daño en la barrera intestinal, y la endotoxina pasa a través de ella y llega por la vena

porta al hígado.

Cuando llega la endotoxina al hígado, los macrófagos (células de Kupffer) la fagocitan y elimina. Pero si el consumo de

OH es crónico, el paso de LPS será masivo. Los macrófagos fagocitan y se activan. Al activarse el macrófago, se

produce:

Ión superóxido

Radicales libres

Factor de necrosis tumoral

Célula de Kupffer produce un NFϰB que activa a las células estrelladas para que sinteticen tejido fibroso (colágeno)

generándose fibrosis por depósito de colágeno en los espacios intercelulares del hígado. Recordar que hay proceso

regenerativo en hepatocitos, pero la activación de las células estrelladas aumenta la síntesis de matriz extracelular.

Además, el gran paso de LPS moviliza células de Kupffer y hay una gran respuesta inflamatoria.

La fibrosis convoca a las IL-8 y MCP-1 (citoquinas) las que si aumentan en sangre desencadenan fiebre, anorexia y baja

de peso, que son los efectos sistémicos del TNF-α (presente en la respuesta de la fase aguda). La proteína C-reactiva

estará aumentada al ser un proceso inflamatorio, porque se sintetiza en el hígado cuando hay citoquinas circulando.

RESUMEN: El OH contiene etanol que actúa sobre los hepatocitos produciendo apoptosis o necrosis, a través del

aumento de LPS, activa las células de Kupffer que activan a la célula estrellada, la metabolización del etanol en acetal-

aldehído, activa a la célula estrellada, y esta célula estrellada produce matriz extracelular y contribuye a la fibrosis del

hígado.

Arquitectura hepática:

Normal: Hepatocitos (células endoteliales), células sinusoidales fenestradas y porosas para permitir el paso de

sustancias. Células de Kupffer y células estrelladas (almacenan vitamina A) inactivadas, entre los hepatocitos y

sinusoides.

Activado: Célula estrellada sintetiza matriz extracelular que se deposita entre los hepatocitos y sinusoides. Disminuye el

paso de O2 y habrá hipoxia. La sinusoide fenestrada bajará la tasa de transporte debido a la sobreproducción de matriz

extracelular. Hepatocitos comienzan a necrosarse por falta de O2 y por la respuesta inmune. La célula estrella libera la

vitamina A y se transforman en un tipo de célula muscular lisa. La resistencia del sinusoide aumenta.

CIRROSIS. Etapa final de una hepatopatía crónica. Hay distorsión de la arquitectura normal del hígado con formación de

nódulos de regeneración y fibrosis.

Condición propia de la insuficiencia crónica.

Causas de la cirrosis:

Virus

Daño en hepatocitos.

Cálculos

Consumo de etanol

Autoinmune

Metabólica

Biliar o colestásica.

Eventos observables en la cirrosis:

Activación de células de Kupffer

Injuria a hepatocitos

Liberación de citoquinas

Activación de células estrelladas (lto)

Producción de citoquinas y mediadores de la fibrogénesis (TGF-β1 y PGDF)

Colágeno se deposita en el espacio de Disse.

Engrosamiento de la membrana basal.

Oclusión de capilares.

Alteración de la citoarquitectura hepática, por nódulos de regeneración y fibrosis.

Manifestaciones clínicas de la cirrosis:

Encefalopatía hepática no hay metabolización del NH4+

Ictericia acumulación de bilirrubina.

Arañas vasculares vasos dilatados.

Várices esofágicas.

Ascitis

Esplecnomegalia

Aumenta la síntesis de albúmina aumenta presión oncótica de las proteínas del plasma.

Presión hepática intravascular mayor presión hidrostática sale más líquido.

Bloqueos venosos aumenta la linfa hepática.

Volumen plasmático efectivo está disminuido activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

aumenta la absorción tubular de Na+ y eso aumenta la natremia.

Complicaciones de la Cirrosis:

Insuficiencia hepática progresiva.

HTA portal

Desarrollo de carcinomas

Peritonitis bacteriana espontánea

Encefalopatía hepática.

HTA portal. Condición producida por deficiencia hepática crónica y también aguda. Aumentan factores que tienen que

ver con la resistencia vascular: aumento de endotelina que activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona, que

disminuye el flujo sanguíneo cortical renal, disminuye la filtración glomerular, disminuye el flujo sanguíneo renal y eso

genera insuficiencia renal.

Condición normal Flujo sanguíneo hepático 1500 ml/min, vena porta contribuye con el 70%, presión 10 mmHg.

La baja resistencia de las ramas de la vena porta a nivel de sinusoides asegura la perfusión hepática.

↑ Presión sinusoidal ↑ resistencia del flujo en los sinusoides ↑ Presión de la vena porta Apertura de colaterales

hacia plexo esofágico.

Hígado graso agudo en la gestación: Cuadro de insuficiencia hepática aguda que se presenta en las últimas semanas

de la gestación. Tiene varias complicaciones para la madre.

Microvesicular la acumulación de lípidos ocurre en vesículas pequeñas.

No tiene tratamiento farmacológico.

Produce disfunción mitocondrial por la β-oxidación de AG.

Causa de inducción del parto antes de las 36 semanas.

Mecanismos que llevan al hígado graso en la gestación estrés oxidativo e inflamación.

Alteración funcional a nivel mitocondrial lo que lleva a la β-oxidación de AG que se van acumulando en los hepatocitos, produciendo el hígado graso o la esteatosis hepática.

La esteatosis podría producir especies ROS que inducirían un estrés oxidativo y una consecuente hipoxia.

Otro mecanismo es la inflamación por la producción de citoquinas. Habrá un proceso inflamatorio exacerbado.

Podemos observar que el mecanismo es parecido al de la esteatosis hepática alcohólica.

RESUMEN: el hígado graso que es la acumulación excesiva de ácidos grasos en el hígado, que es un factor de riesgo para padecer cirrosis (daño crónico). En la cirrosis podría haber hipoxia hepática o carcinomas.

Causas:

Exceso de comida

Alcohol

Hígado graso agudo en la gestación no lleva a cirrosis. Se soluciona al terminar la gestación. La etapa de esteatosis es reversible, no así la etapa de cirrosis.

Fisiopatología del metabolismo de bilirrubina

Para entender la fisiopatología de la ictericia (piel amarillenta) es necesario conocer el metabolismo de la bilirrubina, pues una causa de ictericia es el aumento de la bilirrubinemia.

Metabolismo de la bilirrubina:

Principal fuente de bilirrubina son los eritrocitos degradados por macrófagos. En condiciones normales un adulto hemolisa 2x108 eritrocitos cada hora. Al aumentar la edad del eritrocito se hace menos activo y frágil. Se rompe en el bazo. La Hb es liberada y

fagocitada en:

Bazo.

Médula ósea

Hígado: por las células Kupffer.

Cuando la Hb es catabolizada, se divide en un grupo HEM y una globina. La globina puede ser reutilizada como tal o bajo la forma de sus áá constituyentes. El Fe del grupo HEM entra en la fuente común de Fe para su

reutilización. La porción porfirínica o protoporfirina es degradada y eliminada.

La HEM-oxigenasa actúa sobre la Hb formando CO, Fe y biliverdina. El Fe es liberado en sangre y transportado a la médula ósea. La biliverdina será convertida en bilirrubina no conjugada (liposoluble e hidrofóbica) por acción de la biliverdina reductasa.

Esta bilirrubina no conjugada o indirecta circula por el torrente sanguíneo unida a una albúmina. En estas condiciones no traspasa la BHE. La bilirrubina libre (siempre es anormal y traspasa la BHE) es la que no está unida a albúmina y puede aparecer cuando las cantidades de bilirrubina indirecta son muy altas o hay hipoalbuminemia o debilidad de la unión bilirrubina-albúmina.

La bilirrubina circulante es captada por el polo sinusoide del hepatocito y se une a proteínas ligandinas para ser transportada al REL.

En el REL la bilirrubina es conjugada (proceso que aumenta la solubilidad en agua de la bilirrubina). El 80% se conjuga con ácido glucorónico por la enzima UDP- glucoronil transferasa. (El 20% se torna en sulfato de bilirrubina). Esta es la bilirrubina conjugada o directa (soluble en agua y no difunde a través de las membranas celulares).

La bilirrubina directa es tomada por lisosomas y el aparato de Golgi y sacada por los canalículos biliares a la vesícula biliar y luego al intestino delgado. Por acción de los urobilinógenos (le dan el color café a las heces) se elimina por las heces como estercobilinógeno o urobilinógeno fecal.

La bilirrubina que llega al duodeno es en parte reabsorbida por la mucosa intestinal. Por circulación enterohepática, el 90% vuelve al hígado y reinicia el circuito hacia el intestino. El 10% se excreta por la orina.

1 g de Hb = 35 mg de bilirrubina. La formación diaria de bilirrubina por un adulto es de 250-350 mg.

Si es que hay una alteración en la eliminación de la bilirrubina desde el hígado al intestino, las heces serán blancas.

Etapas en las que se puede alterar el mecanismo de la bilirrubina y llevar a esta lisis

- Hepatocito no capta bilirrubina.

- Que la bilirrubina no se una a ligandina y en consecuencia la bilirrubina no llegue al REL.

- Alteración en la conjugación alteración en la enzima UDP-glucoronil transferasa.

- Alteración en la excreción.

Complicaciones de la alteración del metabolismo de la bilirrubina:

RN hemolisis muy arraigada, ↑ [bilirrubina]. La bilirrubina se une al tejido graso y atraviesa la BHE, puede tener contacto con el SNC y producir retraso psicomotor y daño neurológico.

Manifestaciones clínicas que cursan con la ictericia:

Coluria: orina coloreada debido a la presencia de bilirrubina conjugada en la orina (no del urobilinógeno)

Hipocolia: Deposiciones pálidas o disminuidas de color, por la casi ausencia de urobilinógeno.

Ictericia: Coloración amarilla de piel, mucosa y escleras por depósito de bilirrubina en tejidos.

ICTERICIA

Hiperbilirrubinemia que provoca coloración amarillenta en la piel, mucosa y escleras por la acumulación de bilirrubina en los tejidos.

La Hiperbilirrubinemia se produce cuando:

1. Aumenta la destrucción de eritrocitos. Una de las causas de la alta tasa de hemolisis puede ser la presencia de anemia megaloblásticas, falciforme o hemolíticas.

2. Hay incompatibilidad materna-fetal por el factor Rh sanguíneo. Se produce eritroblastosis. Madre libera anticuerpos contra el Rh del feto y eso produce el aumento de la [bilirrubina].

Fisiopatología de las ictericias

NOTA: Lo que provoca la ictericia es una gran producción de glóbulos rojos y por lo tanto mayor sobrecarga de

bilirrubina.

Causas según mecanismos de producción de ictericia. 1. Excesiva destrucción de eritrocitos Pre-hepática. Hemolisis aumentada produce ictericia. Habrá hemolisis

aumentada en: a. Eritroblastosis. b. Hemolisis inmunitaria. c. Enfermedad eritrocítica congénita (anemia falciforme, talasemia, esferocitosis)

2. Captación alterada Intra-hepática. Problema en los transportadores. Causas:

a. Hepatitis viral. b. Destrucción de hepatocitos. c. Fármacos que interfieren con la captación.

d. RN Hígado inmaduro no tienen UDP-glucoronil transferasa. La bilirrubina indirecta se acumula. Ocurre en caso de incompatibilidad de Rh materno-fetal, pues la membrana de lo eritrocitos fetales se destruye con facilidad y se está produciendo más bilirrubina que no será conjugada.

3. Disminución de la conjugación hepática Intra-hepática. Déficit de la UDP-glucoronil transferasa. O cuando hay consumo de una alta cantidad de proteína y hay una sobrecarga de hemoglobina. a. RN déficit de UDP-glucoronil transferasa. b. Síndrome de Gilbert1. c. Síndrome de Crigler-Najjar2.

4. Transporte anómalo a los canalículos biliares. Post-hepática. No hay buen transporte de la bilirrubina

conjugada. Se acumula. a. Lesión hepatocelular (hepatitis alcohólica o viral) b. Tóxicos. c. Síndrome de Dubin-Jonhson3. d. Síndrome de Rotos.

1 Síndrome de Gilbert: Trastorno en la depuración hepática de la bilirrubina, posiblemente por un defecto en su

absorción por células parenquimatosas del hígado. También hay una actividad de UDP-glucoronil transferasa reducida. 2 Síndrome Crigler-Najjar: Ictericia congénita grave debido a la ausencia hereditaria de UDP-glucoronil transferasa en el hígado. 3 Síndrome de Dubin-Johnson (ictericia idiopática crónica): Se presenta en la niñez o durante la edad adulta. Provocada, aparentemente, por un defecto en la secreción hepática de la bilirrubina conjugada en la bilis.

Alteraciones de la enzima que pueden ser totales o parciales.

5. Colestasis canalicular Post-hepática. Obstrucción de la vía. Acumulación. Aparece bilirrubina libre. a. Lesión hepatocelular (hepatitis viral o alcohólica) b. Fármacos tóxicos. c. Gestación. d. Obstrucción biliar extrahepática.

Clasificación de la ictericia según el sitio donde ocurre la alteración:

pre-hepáticas: significa fuera del hepatocito

Intra-hepáticas: ocurre dentro del hepatocito.

Post-hepática: fuera de la línea de extensión

Fisiopatología de la Ictericia Fisiológica del RN.

Después del nacimiento hay un periodo de ictericia que es fisiológica y no tiene ninguna consecuencia dañina.

Mecanismo:

1. Disminución de ligandina. 2. Disminución de la conjugación. 3. Disminución de la excreción biliar. 4. Aumento de la producción de bilirrubina. 5. Aumento de la reabsorción de la BNC.

RN de término no presentan complicaciones. RN prematuros sí, porque la bilirrubina puede atravesar la BHE e interactuar con el SNC provocando retraso psicomotor y neuropatía.

Tratamiento

Fototerapia permite que se vaya oxidando y ocurriendo cambios en la hemoglobina y eso permite que se solubilice.

COLESTASIS INTRA-HEPATICA EN LA GESTACION.

Es la disminución o alteración de la expresión del grupo biliar. Reversible, ocurre alrededor del tercer trimestre.

Complicación más seria es el parto anticipado. No causa problemas en la madre, pero sí en el feto.

En chile hay una alta frecuencia, también en Finlandia y Suecia.

Está asociado a hepatitis C, cirrosis y cálculos.

Se presenta solo durante la gestación Hay una picazón en las manos, plantas de los pies;

Se relaciona con la preclamsia.

Dentro de Chile, mapuches o gente con ascendencia mapuche tiene un mayor prevalencia. Se asocia el cuadro con

factores genéticos.

A causa de la inmadurez hepática y la hemolisis acelerada.

PROBLEMA MULTIFACTORIAL:

1. Mutaciones en el transportador de fosfatidilcolina (15% de las gestantes - MDR3, factor anti resistencia a drogas

- ABCB4, transportador de fosfatidilcolina) provoca el prurito, porque aumenta la concentración de sales

biliares.

2. Variaciones genéticas en los transportadores de sales biliares (ABCB4 y ABCB11) y del receptor nuclear AB.

3. Aumento de la sensibilidad a estrógenos (17 β-estradiol glucorónido) explicaría por qué se presenta en la

gestación.

4. Factor hormonal (estrógenos):

a. Disminuyen el transporte de sales biliares (bomba): alteración de la sulfatación de las sales biliares. Se

comienzan a excretar como ácido biliar.

b. Altera de sulfatación de las sales biliares (progesterona)

Mecanismo fisiopatológico:

En diferentes investigaciones se ha observado:

Mayor respuesta contráctil a oxitocina.

Sales biliares aumentadas, que también aumentan la contractilidad, posiblemente por mayor entrada de Ca++ al

intracelular.

Sales biliares inducen expulsión de meconio y mayor frecuencia de partos prematuros.

Sales biliares estimulan motilidad colónica en el feto (expulsión meconio).

Sales biliares estimulan síntesis de PG (parto prematuro).

Contractilidad uterina aumentada en tercer trimestre en pacientes con CIE.

Tratamiento:

Administración de UDCS, que inhibe la acumulación de

sales biliares en sangre fomentando su excreción. Así

llegan concentraciones de sales biliares reducidas al

feto, evitando que haya sufrimiento fetal.

Adelantar el parto.

Podría haber muerte súbita si el feto traga meconio.

Pero no está comprobado.

HEPATITIS VIRICAS.

Infección de los hepatocitos que produce necrosis e inflamación en el hígado.

Causas:

Una enfermedad autoinmune, es decir anticuerpos que reaccionan a ciertos componentes, antígenos propios

del hígado

Fármacos, algunas toxinas

Metabólicas, ya vimos el hígado graso que podría, en una de las etapas podría desarrollarse una hepatitis, una

esteatoptohepatitis y los

Virus: virus de la hepatitis de la A a la D. También hay otros virus que pueden causarla. A produce procesos

agudos. B y C, agudos y crónicos.

a. Mecanismo fisiopatológico:

Hay una respuesta inflamatoria producto del daño celular

(necrosis de hepatocitos). Durante el desarrollo de la

respuesta inflamatoria encontraremos mediadores

químicos, como leucocitos y dentro de ellos los neutrófilos

y luego los macrófagos que fagocitarán al virus. Luego

viene la respuesta inmune de los linfocitos. Una forma de

medir la hepatitis es ver la modificación en sangre de

estos anticuerpos. Para detectar el virus este tiene que

replicarse.

Si queremos evaluar la progresión de la enfermedad en

clínica pediremos la medición de las transaminasas

(indicador de daño en hepatocito). También podemos

buscar la presencia de antígenos virales, componentes

del virus y la presencia de algunos virus en sangre. La

respuesta inmune se mide viendo la cantidad de

anticuerpos contra los antígenos virales.

Puede que no haya necrosis celular, pero si haya alteración en la función, sobre todo en la conjugación de bilirrubina y se

producirá ictericia.

b. Curso de la hepatitis

1. Infección asintomática: Puede haber decaimiento.

2. Hepatitis aguda.

3. Estado de portador sin enfermedad clínica: Complicación.

4. Hepatitis crónica con evolución a la cirrosis.

5. Hepatitis fulminante con rápido desarrollo de insuficiencia hepática: va directo a la cirrosis a veces.

IMPORTANTE: No todos los virus hepatotrópicos son capaces de producir todos estos síndromes clínicos.

c. Manifestaciones clínicas:

1. Período prodrómico o preictérico: Antes de que aparezca la ictericia. Durante este período hay actividad del

virus, pero es asintomático. Para cuando haya síntomas, habrán pasado semanas de incubación.

2. Período ictérico.

3. Período de convalecencia.

A. Hepatitis A:

Virus de tipo RNA, llega al hígado, se replica en el hepatocito,

sintetiza todas las proteínas, excreta sus partículas en la célula

huésped. Durante este proceso puede producir necrosis de

hepatocitos. Se excreta por la bilis, no muere con el pH estomacal.

Se transmite por ingestión fecal-oral. Único reservorio es una persona

con infección aguda que esté eliminando el virus por las heces, que

son las que luego contaminan el agua y los alimentos.

Las transaminasas están aumentadas, hay ictericia. Sólo en el

período de liberación del virus podemos encontrarlo en las heces. Hay

un período en que el individuo infectado es sólo portador y puede

contaminar alimentos.

Etapas asociadas a la hepatitis:

Nivel de transaminasas es alto entre la 2° y 6° semana. Aquí ocurre la enfermedad clínica. hay hasta 2

semanas asintomáticas.

Infectividad: 2-3 semanas antes y 1-2 semanas después de la ictericia.

Infección confiere inmunidad indefinida.

Hasta la 5° semana se puede medir la viremia.

La hepatitis A es siempre por transmisión de alimentos contaminados, la B y la C están asociadas

principalmente a transmisión de virus más lábil entonces la transmisión tiene que ser directa

B. Hepatitis B:

Virus DNA, con dos cubiertas antigénicas para el organismo. La proliferación ocurre en el hepatocito, el virus sintetiza

dentro de aquel, todos sus componentes. El hepatocito expresa antígenos del virus. Se destruye la célula. Acuden los

linfocitos T.

La proliferación en el hepatocito y luego en la célula puede seguir distintas evoluciones clínicas:

Hepatitis aguda.

Hepatitis fulminante con necrosis masiva e insuficiencia hepática.

Hepatitis crónica con progresión a la cirrosis.

Los marcadores que uno busca están en la superficie celular (antígenos propios del virus). Los podemos medir en sangre

y también medir la actividad de la ADNpol que indica la replicación del virus. También el aumento de las transaminasas

que nos hablan de la infección vírica. El contagio en etapa infectiva es a través de fluidos corporales.

Causas:

Transfusiones.

Jeringas infectadas.

Directamente transmitidos (relaciones sexuales)