Fisiopatologia dell’ ischemia cerebrale

Maurizio BalestrinoClinica Neurologica

Università di Genova

OCCLUSIONE ARTERIOSA (AngioTAC - Dott. L. Roccatagliata)

L’AREA ISCHEMICA NON E’ TUTTA UGUALE

Crockard et al., J Neurol Sci. 1976 Jan;27(1):29-44.

Occlusione sperimentale della cerebrale media nella scimmia (babbuino):

“During the occlusion, there was a gradation in pO2 from values in the opercular area of 3.6 +/- 5.9 mm Hg, to values in the high parietal area of 11.9 +/- 11.7, these being statistically different (P less than 0.05) from each other. The corresponding flow values were 5.5 +/- 7.5 (opercular) and 22.3 +/- 21.7 ml/100 g/min parietal (P less than 0.01)”.

DIFFERENZE NELL’AREA ISCHEMICA:

“CORE” E “PENUMBRA”

DIVERSI GRADI DI DANNO PER DIVERSI FLUSSI EMATICI (Astrup

et al., Stroke, 1977)

CONSEGUENZE BIOCHIMICHE DELL’ISCHEMIA GRAVE (“CORE”): DEFICIT ENERGETICO

ISCHEMIA

DIMINUZIONE GLICOLISI OSSIDATIVA

DIMINUZIONE SINTESI ATP

DEFICIT DEL SUBSTRATO DELLA Na,K/ATPasi

DEPOLARIZZAZIONE ANOSSICA

-30

-20

-10

0

0 50 100 150 200 250 300 350

TIME FROM HYPOXIA START (SECONDS)

VO

LT

AG

E (

mV

)

ANOXIC DEPOLARIZATIONREOXYGENATION

CONSEGUENZE METABOLICHE DELLA DEPOLARIZZAZIONE ANOSSICA

(Krüger, Hagen: http://edoc.hu-berlin.de/dissertationen/krueger-hagen-2000-04-17/HTML/krueger-ch1.html)

EDEMA “CITOTOSSICO”

NECROSI

EDEMA “CITOTOSSICO”

ENTRATA NELLE CELLULE DI Na+

ENTRATA NELLE CELLULE DI Cl-

ENTRATA DI ACQUA

DEFICIT DELLA Na+,K+ATPasi

EDEMA CELLULARE(REVERSIBILE IRREVERSIBILE)

L’EDEMA CITOTOSSICO VIENE VISUALIZZATO DALLA RMN

(SEQUENZE “PESATE IN DIFFUSIONE”)E PERMETTE LA DIAGNOSI NEURORADIOLOGICA

IMMEDIATA DI ICTUS ISCHEMICO(FONTE: http://www.nmr.mgh.harvard.edu/fMRI/new/QTV.com/DWI+PWI.html)

NECROSI ISCHEMICA

INGRESSO NELLE CELLULE DI Na+, ACQUA, Ca2+, H+

ATTIVAZIONE DI ENZIMI Ca+DIPENDENTI, ALTERAZIONE DELL’AMBIENTE INTRACELLULARE

NECROSI

FENOMENI DELLA “PENOMBRA”1. EPISODI DI DEPOLARIZZAZIONE RICORRENTE

(PERI-INFARCT DEPOLARIZATIONS”)

Wolf et al., Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (1997) 17, 950−954

FENOMENI DELLA “PENOMBRA”2. RILASCIO DI NEUROTRASMETTITORI

ECCITATORI (“EXCITOTOXICITY”)

FENOMENI DELLA “PENOMBRA”

3. ATTIVAZIONE DELL’APOPTOSI (Qing Chang & Xiao Liang Wang: Effects Of Chiral 3-n-butylphthalide On Neuronal Apoptosis Induced By Transient Focal Cerebral Ischemia In Rats: The Internet Journal of Pharmacology. 2002; Volume 1, Number 2.

TUNEL analysis of neuronal cells in MCAO rats

FENOMENI DELLA “PENOMBRA”

4. PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI

LA MORTE NEURONALE NON E’ SEMPRE IMMEDIATA PUO’ ESSERE POSSIBILE

PREVENIRLA ANCHE DOPO L’INSORGENZA DELL’ISCHEMIA

TROMBOLISI ENDOVENOSATROMBOLISI ENDOVENOSA

ECASS2

All Studies

< 3 h< 3 hSITS-MOSTSITS-MOST

3-4 h3-4 hRCTRCT

> 4,5 tim> 4,5 tim

Eventi a più lungo termine: ore e giorni successivi

1. Ricanalizzazione spontanea nel 24% dei casi

Ricanalizzazione del vaso ostruito secondo vari trattamenti(J. H. Rha and J. L. Saver. The impact of recanalization on ischemic stroke

outcome: a meta-analysis. Stroke 38 (3):967-973, 2007)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90P

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Eventi a più lungo termine: ore e giorni successivi

2. Edema vasogenico

Rottura della barriera emato-encefalica

Passaggio di proteine plasmatiche nello spazio interstiziale

Aumento della pressione oncotica interstiziale

Accumulo di acqua (“edema”) nello spazio interstiziale

L’EDEMA VASOGENICO PROGREDISCE NEI GIORNI SEGUENTI ALL’ICTUS

Immagini da: Stroke 28 (2):419-426, 1997.

POSSIBILE CAUSA DI ERNIA CEREBRALE

Un’ora dopo l’ictus

47-year-old woman who developed an acute left hemiparesis during an attack of migraine. Transcranial Doppler sonography was compatible with occlusion of the right ACA (Stroke 32 (3):649-651, 2001)

POSSIBILE CAUSA DI ERNIA CEREBRALE

Due giorni dopo l’ictus

INFIAMMAZIONE NELL’AREA ISCHEMICA

MECCANISMI INFIAMMATORI NEL DANNO ISCHEMICO

• Secrezione di citochine dal tessuto nervoso ischemico (IL-1beta, TNF-alfa, altre)

•Diapedesi di leucociti dal letto capillare al tessuto ischemico a seguito di

Danno endoteliale

Induzione di molecole di adesione

•Accumulo di macrofagi nell’area ischemica danno cellulare, fagocitosi.

N. J. Rothwell, 1999 - Bioactive IL-1 levels are increased after cerebral

ischaemia

N. J. Rothwell, 1999 - IL-1ra reduces ischaemic brain

damage

L’AREA ISCHEMICA E’ POPOLATA DI MACROFAGI

NMR Biomed. 2004, 17(4):163-9.

Macrophages … can be visualized using ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO) as a cell-specific contrast agent for magnetic resonance imaging (MRI).

IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE

• Ricanalizzazione precoce

• Neuroprotezione

• Plasticità cerebrale