fisiopatología de la dislipidemia en el síndrome metabólico

7/23/2019 Fisiopatología de La Dislipidemia en El Síndrome Metabólico

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Resumen: Fisiopatología de la dislipidemia en el síndromemetabólico

La resistencia a la insulina y el síndrome metabólico (SM) secaracteriza por la coexistencia variable de hiperinsulinemia, obesidad,

dislipidemia e hipertensión, también estados proinfamatorios,microalbuminuria y la hipercoaulabilidad! Los componentes delsíndrome han variado mucho, y tienen m"ltiples oríenes#La obesidad y el sedentarismo, $unto con la dieta, así como los %actoresenéticos a"n desconocidos, y en ran medida, la interacción con losdem&s! 'islipidemia, es característica del síndrome, adem&s deaumentar el fu$o de &cidos rasos libres, trilicéridos elevados, laapolipoproteína , y peue*as las lipoproteínas de ba$a densidaddensa, y disminución de colesterol de lipoproteínas de alta densidad,volviendo muy importante su dianóstico y tratamiento! Se ha de+nidoel síndrome metabólico como una nueva diana para la terapia de

reducción del rieso cardiovascular, recomendando tanto lamodi+cación de estilo de vida y el tratamiento de %actores de riesoindividuales!

• PREVALENCIA

Se estima actualmente en -. y aumenta a --. en adultosmayores de /0 a*os! La prevalencia de dos o m&s componentes de SMes un -1,2., demostrando ue un rupo rande de componentes es elrieso para su desarrollo! 3xiste un rieso relativo de 1, eventoscoronarios audos en pacientes con características del síndrome

metabólico (índice de masa corporal4 5,0 67m y cintura cadera40,28)! 3n estudios publicados recientemente se determinó ue laprevalencia de la SM varía del 9. al :-.! Los criterios involucrados enel síndrome metabólico, especialmente diabetes mellitus tipo , así como otros par&metros como la edad, el sexo, las poblaciones deestudio, y las di%erencias étnicas pueden explicar estas di%erencias! ;ore$emplo, la prevalencia entre los adultos estadounidenses parece serm&s alto en mu$eres México < estadounidenses (11.) y menor en lasmu$eres blancas estadounidenses (8.)! La prevalencia deen%ermedad coronaria o en%ermedad cardiovascular también varía,suirendo ue alunas personas tienen una predisposición enética

ue los hace m&s susceptibles al desarrollo de los trastornosmetabólicos producidos por el estilo de vida occidental! =n e$emplo deesto puede encontrarse en los indios ;ima! 3l rupo ue se mudó a>rizona hace 900 ? 8000 a*os y proresivamente ha adoptado unadieta occidental, para los 15 a*os han desarrollado la obesidad en0,:5. y la diabetes en 0,50. en contraste con el rupo ue a"n viveen México y se caracteriza por un estilo de vida tradicional, donde laobesidad y la diabetes no parecen ser un problema de salud



importante! Las mutaciones y polimor+smos en los enes asociadoscon resistencia a la insulina, alteraciones de los adipocitos, lahipertensión, las dislipemias pueden ser la base la base etiolóica delos Mets!

Dislipidemia en los Mets

'islipidemia, el sello de la SM, se resume como# (a) aumento enel fu$o de &cidos rasos libres, (b) elevación los valores de @>A, (c) delipoproteínas de ba$a densidad alta (B'L) los valores de colesterol, (d)aumento de los valores de la lipoproteína de ba$a densidad, peue*a ydensa (L'L), , y (e) aumentó los valores de la apolipoproteína (apo) !La hipercolesterolemia es ampliamente establecida como un %actor de

rieso independiente de en%ermedad cardiovascular! Colesterol, B'Lba$o e hipertriliceridemia se han encontrado de %orma independientey sini+cativamente relacionados con el in%arto de miocardio 7accidente cerebrovascular en pacientes con MetS! >dem&s, unacombinación de lucosa alta en ayunas y colesterol B'L ba$odemostraron ser capaces de predecir la en%ermedad de las arteriascoronarias, y también %ue apoyado el papel de los valores de colesteroly B'L como importante %actor de rieso modi+cable del derramecerebral!

La dislipemia en pacientes con SM puede ser causada por una

combinación de sobreproducción de lipoproteínas de muy ba$adensidad (DL'L) apo ?800, disminución del catabolismo de partículasue contenan apo , y el aumento de catabolismo de las partículas deB'L?apo >E! 3stas anomalías pueden ser la consecuencia de un e%ectolobal del metabolismo de la resistencia a la insulina! >unue losmecanismos subyacentes de este patrón no se entiendencompletamente, una cascada de eventos se ha propuesto para el%enotipo observado, ue enlaza con todas las anomalías presentes enestos trastornos!

El aumento de los ácidos grasos libres

3l de%ecto principal se centró en la imposibilidad de incorporarlos &cidos rasos libres a @>A por el te$ido adiposo (esteri+cacióninadecuada)! 3sto se traduce en reducción de captura de &cidos rasosy la consiuiente retención por el te$ido adiposo! La resistencia a lainsulina también causa la retención de reducción de los &cidos rasoslibres por los adipocitos! >mbas anomalías conducen a aumento en elfu$o de &cidos rasos libres de nuevo al híado! Sin embaro, alunos



estudios han demostrado ue el metabolismo hep&tico de &cidosrasos es necesario para el desarrollo de la resistencia a la insulina! 3lte$ido adiposo, por un laro tiempo, %ue considerado como una parterelativamente pasiva de almacenamiento de enería (acumulado en%orma de @>A), pero se ha demostrado ue es un órano endocrino por

producir varias proteínas (adipocitouinas), éstas adipocinas incluyenleptina, aniotensinóeno, %actor de necrosis tumoral al%a,interleuuina /, inhibidor del activador del plasminóeno?8, latrans%ormación de b del %actor de crecimiento, adipsina, adiponectina,y la resistina! 3stas proteínas incrementan (con la excepción de laadiponectina, ue disminuye) en la obesidad y, por lo menos ba$ocondiciones experimentales, posiblemente, la obesidad puede inducirresistencia a la insulina relacionada o diabetes! >dem&s, el te$idoadiposo es una %uente importante de proteína trans%erasa de ésteresde colesterol! La proteína colesterolester trans%erasa es undeterminante importante de la composición de las lipoproteínas por su

capacidad para mediar la trans%erencia de ésteres de colesterol delipoproteínas ricas en ésteres de colesterol a lipoproteínas ricas en @>Aa cambio de @>A! 3n individuos obesos, actividad y la masa de laproteína colestorester trans%erasa est&n incrementadas!

El aumento de TAG

3l aumento del fu$o de &cidos rasos libres desde la peri%eriahacia el híado en el estado de resistencia a la insulina estimula lasíntesis hep&tica de @>A, ue a su vez promueve el ensambla$e y lasecreción de DL'L ue contienen @>A, así como la producción de apo

en el híado! 3n condiciones normolipémicas en los seres humanos, lasecreción de DL'L se ve a%ectada por @>A y disponibilidad decolesterol y se suiere una asociación entre la síntesis del colesterol yla producción de partículas de DL'L peue*as (DL'L)! Si bien lainsulina suprime la %ormación de partículas de DL'L randes (DL'L8)no tiene nin"n impacto en la producción de los DL'L! Cuando laresistencia a la insulina se produce, los valores altos de insulina hacenal híado resistente a los e%ectos inhibitorios de la insulina en lasecreción de DL'L! La obesidad visceral y el aumento de rasa intra?abdominal preceden el desarrollo de la resistencia a la insulina! Sepropone el aumento de la resistencia a la insulina como el precursor de

dos eventos# primero, en la presencia de resistencia a la insulina, eladipocito visceral es m&s sensible a los e%ectos metabólicos de lashormonas lipolíticas lucocorticoides y catecolaminas! 3sta actividadlipolítica hormonal produce una mayor liberación de &cidos rasoslibres en el sistema portal, ue sirve como sustrato hep&tico paraensamblar @>A y DL'L ricos en @>A! Seundo, la creciente resistenciade insulina conduce a una mayor producción de apo , la principalproteína de las L'L, y como consecuencia de la mayor síntesis y



secreción de DL'L ue contenan @>A y colesterol! 3xperimentos encultivos celulares suieren ue el ensambla$e de DL'L es comple$a yconlleva un proceso de dos pasos! ;rimero, una partícula delipoproteínas peue*as ue contenan poco @>A se %orma en elretículo endoplasm&tico ruoso, y en seundo, la mayor parte del

n"cleo de @>A se a*ade a ésta en el cruce del retículo endoplasm&ticoruoso y liso! 3s posible ue la liberación de DL'L peue*as siue a laadición de una cantidad relativamente peue*a de @>A (o de ésteresde colesterol) a la partícula naciente, mientras ue las DL'L randesest& %ormada por la adición de un n"cleo sustancial de @>A! 3n su$etoscon una ba$a concentración circulante de @>A, el híado tieneinsu+cientes @>A para ensamblar una partícula de DL'L y entonces lalipoproteína de densidad intermedia 7 L'L es secretada! La disminuciónsustancial de las tasas de liuidación de los DL'L8 y DL'L aparececomo @>A en plasma se eleva lleva a la acumulación de partículasrandes de DL'L! 3sta caída de los índices de liuidación es probable

ue refe$e la tasa de lipólisis y podría ser atribuible a un cambio en laactividad de la lipoproteína lipasa (disminución en el estado deresistencia a la insulina) y de otros %actores como el contenido deapoC?EE o el tipo especí+co de ratio CEEE (moduladores de la actividad dela lipoproteína lipasa) en DL'L! 3s probable ue las causas de losvalores de @>A planteadas en la SM sean multi%actoriales y nosimplemente una %unción de mayor fu$o de &cidos rasos libres alhíado!

LDL pequeñas y densas

3n el estado de resistencia a la insulina, los niveles de L'L sonpor lo eneral dentro de los límites normales o sólo lieramentelevantado, sin embaro la partícula L'L, tiene a menudo unacomposición anormal (L'L peue*as y densas)! La anormalidadsubyacente ue causa L'L peue*as y densas es lahipertriliceridemia! Las L'L peue*as y densas no se ven hasta uelos niveles plasm&ticos de @>A sean superiores a 8,5 mmol7L! 3n estascondiciones, las moléculas de DL'L randes (DL'L8) ricas en @>A seacumulan! Cuando DL'L8 es lipolizada por la lipoproteína lipasa, seproduce una población de partículas L'L con apo de con%ormacióncambiada! 3stas partículas no se unen e+cientemente a los receptores

de L'L y así tienen una residencia prolonada en la circulación! ;or laacción de la proteína colesterolesterasa trans%erasa, los ésteres decolesterol se sustituyen por @>A en partículas de L'L y B'L! Las L'Lricas en @>A es un buen sustrato para la lipasa hep&tica ue+nalmente enera L'L peue*as y densas, ue se asocia con unaumento de rieso cardiovascular! Muchos estudios han demostradoue las partículas de L'L peue*as y densas son proateroénicas ytienen propiedades tales como# (a) reducción del receptor de L'L



mediada por liuidación, (b) aumento de la retención de la paredarterial, (c) aumento de la susceptibilidad a oxidación! Laheteroeneidad de las L'L se basa en el contenido variable de lasmoléculas de ésteres de colesterol en el n"cleo de las L'L, mientrasue la cantidad absoluta de apo en la super+cie permanece

invariable! >sí las L'L no son sólo peue*as y densas, sino ue est&nenriuecidas de moléculas apo en comparación con las L'Lnormales! 3n el estado de @>A incrementados, es m&s probable ue se%ormen L'L peue*as y densas con hiperapolipoproteína ! 3l aumentode los niveles de apo predice la en%ermedad coronaria me$or uehizo las L'L ricas en colesterol! La hiperapobetalipoproteinaemia %ue el%enotipo de lipoproteína m&s %recuente en la en%ermedad de arteriascoronarias y se encuentra en alrededor del 11. de los pacientes conen%ermedad de cardiopatía coronaria prematura! a$o colesterol en lasB'L en pacientes con el síndrome metabólico es a menudoconsiderado como secundario aumento de @>A! 3n presencia del

aumento de los niveles plasm&ticos de @>A, la proteína de trans%erasade ésteres de colesterol media de cambio @>A < ésteres de colesterolentre L'L y DL'L, como ya se mencionó anteriormente! =n intercambiode lípidos similar est& teniendo luar entre las DL'L y las B'L,%ormando B'L ricos en @>A! 3stas B'L ricas en @>A empobrecido encolesterol son m&s propensas a ser catabolizadas! Se someten ahidrólisis de su componente de @>A y la disociación de su componenteproteico, apo > (la principal proteína de B'L)! Bay otros mecanismosue contribuyen a los niveles ba$as de colesterol en B'L! 3s posibleue el fu$o de lípidos cambiado en el híado, atribuible a la resistenciaa la insulina, pueda reducir la producción hep&tica de apo >! Sin

embaro, hay estudios ue demuestran ue el di&metro de B'L se vea%ectada por resistencia a la insulina! ;or otra parte, la resistencia a lainsulina puede causar la desestabilización de la proteínatransportadora >@; bindin cassette >8, una molécula clave ueinterviene en la trans%erencia de %os%olípidos y colesterol celular de apo> para la %ormación de partículas B'L adultas y %uncionales! Lasmutaciones en el transportador >@; bindin >8 se asocian con laen%ermedad de @&ner, ue se caracteriza por niveles muy ba$os decolesterol en las B'L! > %alta de refu$o de colesterol su+ciente, apo >se elimina r&pidamente de la circulación por los ri*ones! Laconsecuencia es B'L de ba$o colesterol en plasma, cuyos e%ectos

pleiotrópicos (antioxidante,anti?infamatorios, y otros) adem&s de los e%ectos del transporteinverso del colesterol, han sido recientemente establecidos! >dem&s, elaumento de los niveles de colesterol en las B'L con medicamentoshipolipemiantes se ha demostrado bene+cial! Ftra posibilidad es uelas personas con el síndrome metabólico, incluso con niveles normalesde @>A en ayunas, tienen con %recuencia respuestas postprandialesanormales a las rasas de la dieta! 3ste aumento transitorio de los @>A



aumento el intercambio lipídico mediado por la proteína trans%erasa deésteres de colesterol la %ormación de partículas de B'L!

Lipemia postprandial

3n condiciones de resistencia a la insulina, el e%ecto antilipolíticode la insulina en el te$ido adiposo es débil! 3sto puede explicar elaumento de los niveles de &cidos rasos libres prospandiales! Bay unaumento proresivo de los niveles plasm&ticos de &cidos rasos libres,ue se traduce en un plasma de ocho horas sin la concentración de&cidos rasos ue se mantiene por encima de los niveles de ayuno!>dem&s, resistencia a la insulina tiene dos posibles e%ectos sobre elmetabolismo de los uilomicrones remanentes, la principal lipoproteína%ormada postprandial! 3n primer luar, reduce la expresión delreceptor de L'L, y en seundo luar, aumenta la síntesis hep&tica decolesterol y secreción de DL'L! 3stos e%ectos aumentan la competencia

entre los remanentes de uilomicrones y DL'L por los receptoreshep&ticos, lo ue di+culta la absorción de los remanentes deuilomicrones por esta vía! Ftra posible explicación es ue losdisturbios en @>A postprandial puede estar relacionado conla homeostasis del colesterol! La síntesis hep&tica de colesterol y laabsorción intestinal del colesterol son responsables por el contenido decolesterol en el híado! 3l aumento de la absorción intestinal delcolesterol reduce la síntesis hep&tica de colesterol y comoconsecuencia disminuye la secreción de DL'L y los receptores de L'Lson sobrereulados! La sobrereulación de los receptores de L'Lpuede aumentar la eliminación de los restos de uilomicrones y DL'L!

3n el estado postprandial de su$etos con el SM, el aumento de lasíntesis hep&tica de colesterol y la disminución del resultado de laabsorción intestinal de colesterol no decrece el catabolismo de losremanentes de @>A! Los estudios han demostrado ue la lipemiapostprandial anormal se encuentra en pacientes con en%ermedadcoronaria, y otras condiciones relacionadas con un mayor rieso deen%ermedades cardiovasculares!

• DIAE!E" !IP# $% la &iperlipidemia 'amiliar combinada%( los )ets

La diabetes tipo 2



La +siopatoloía del desarrollo de la diabetes mellitus tipo escomple$a, multi%actorial, y se desarrolla durante un período prolonadode tiempo! La resistencia a la acción de la insulina se presenta enprimer luar! Se cree ue la obesidad conduce a la resistencia a lainsulina y el aumento de las concentraciones circulantes de insulina

con el tiempo! La hiperlicemia se produce m&s tarde, como lasecreción de insulina del p&ncreas con el tiempo no proporcionasu+ciente insulina para satis%acer las necesidades metabólicas delcuerpo! ;arece ue en al"n momento una pérdida de control delucosa en la sanre comienza a surir, dando luar a intolerancia a lalucosa dietética! 3l resultado +nal es de tipo diabetes! Las personasobesas pueden desarrollar di%erentes rados de resistencia a lainsulina, y no todas las personas desarrollan intolerancia a la lucosaGy los %actores ue hacen ue alunas personas sean m&s propensas adesarrollar diabetes mellitus tipo no se conocen bien, aunue existe%uerte predisposición %amiliar! La 'iabetes mellitus tipo ha sido

considerada una en%ermedad de adultos! 'urante los "ltimos 80 a*os,sin embaro, se ha in%ormado un aumento de la %recuencia en laaparición de la diabetes mellitus tipo en adolescentes! Lasalteraciones de lípidos y lipoproteínas ue se ven en la diabetes tipo son similares a los encontrados en el SM, pero m&s severa! 3l aumentode lipoproteínas ricas en @>A es atribuible al aumento de ladisponibilidad de &cidos rasos libres en el híado! Los niveleselevados de &cidos rasos libres producen lipotoxicidad, lo ue di+cultala secreción de insulina inducidad por la lucosa y empeora resistenciaa la insulina! >dem&s, el aumento de @>A causa la %ormación depeue*as partículas de L'L densas y la reducción del colesterol de las

B'L! Los pacientes con diabetes mellitus tienen un mayor rieso deeventos cardiovasculares en comparación con auellos sin diabetesmellitus! >lrededor del :0. de las muertes de los pacientes condiabetes mellitus se deben a en%ermedades cardiovasculares! 3stosdatos apoyan las directrices del >@; EEE para el tratamiento depacientes con diabetes mellitus tan aresivamente como los pacientessin diabetes pero con in%arto de miocardio!

Hiperlipidemia familiar combinada

Las anormalidades metabólicas asociadas con el Mets también

est&n presentes en pacientes con hiperlipidemia %amiliar combinada!Hsta se caracteriza por una expresión variada de la hipertriliceridemiay la hipercolesterolemia! 3s un trastorno muy ateroénico ue a%ecta a8. ? . del mundo occidental y se encuentra hasta en el 80. de lospacientes con in%arto de miocardio prematuro! Iue descritooriinalmente en las %amilias de los supervivientes de in%arto demiocardio por la presencia de hipertriliceridemia, hipercolesterolemia,o ambos, en los miembros a%ectados de la %amilia como un desorden



monoénico! Sin embaro, la herencia de la hiperlipidemia %amiliarcombinada asociada a %enotipo ha demostrado ser comple$o! Las tresprincipales anomalías observadas en las lipoproteínas de la SM(aumento de lipoproteínas ricas en @>A en ayuno y postprandial,disminución de B'L, y un cambio a las partículas de L'L peue*as y

densas, ha demostrado contribuir a la patoénesis de la aterosclerosis)son probablemente la misma en la hiperlipidemia %amiliar combinada!La resistencia a la insulina se ve a menudo en pacientes conhiperlipidemia %amiliar combinada y se asocia con supresión dedeterioro de la lipólisis por la lipasa sensible a hormona en losadipocitos, produciendo un aumento en el fu$o de &cidos rasos libresa los hepatocitos, ue culmina con aumento de la síntesis de DL'L! Laresistencia a la insulina, ue también disminuye la actividad de lalipoproteína lipasa, como se mencionó antes, ampli+caría el alcancede la hipertriliceridemia! La obesidad se observa en pacientes conhiperlipidemia %amiliar combinada, independientemente de la

resistencia a la insulina, ue podría contribuir a la hiperlipidemia! 3laumento de las concentraciones de insulina est& asociado con el%enotipo de menor di&metro de partículas de B'L, pero no con lasconcentraciones de apo >E y apo >?EE (proteínas principales de lapartícula de B'L)! 3sto suiere la existencia de enes, uepleiotropicalmente infuenciaría la variación, tanto en los niveles deB'L como los de la insulina, contribuyendo a la arupación de losrasos proateroénicos de los estados de resistencia a la insulina!

Bipertriliceridemia y L'L peue*as y densas se caracterizarcomo los de%ectos metabólicos subyacentes! La hipertriliceridemia en

la hiperlipidemia %amiliar combinada puede atribuirse a m"ltiples%actores! Muchos pacientes presentan una reducción sini+cativa de lalipoproteína lipasa, responsable de la hidrólisis de @>A en losuilomicrones y las DL'L y los dem&s una sobreproducción de apo !3sta sobreproducción de apo no puede explicarse sólo por el %enotipode síndrome metabólico, pero probablemente enes especí+cos est&ninvolucrados! >dem&s, los pacientes con hiperlipidemia %amiliarcombinada también mani+esta mayor cantidad de &cidos rasos libresen plasma ue acompa*an a la eliminación retardada de laslipoproteínas postprandiales!

• !RA!A)IEN!# DE LA DI"LIPIDE)IA DE L#" )E!"

Bay varias intervenciones %armacolóicas y no %armacolóicas,ue pueden aumentar la sensibilidad a la insulina y por lo tantome$orar anomalías de las lipoproteínas!

ambios de estilo de !ida



La reducción de peso, aumento de la actividad %ísica y elconsumo moderado de alcohol son tratamientos de primera línea parame$orar las dislipemias (de hecho, reducir la @>A en plasma y elcolesterol L'L y aumentar el colesterol B'L) en el síndrome

metabólico! 3n obesidad visceral, la pérdida de peso reduce lasecreción de DL'L?apo y, recíprocamente, reula el incremento delcatabolismo de L'L?apo, probablemente debido a la reducción de lamasa rasa visceral, el aumento de sensibilidad a la insulina y ladisminución hep&tica de lipoénesis! >unue, incluso una reduccióndel 80. del peso corporal puede me$orar la sensibilidad a la insulina,ue eneralmente es deseable reducir el peso al nivel ideal, un índicede masa corporal de 5 6 7 m ! 'e acuerdo con la cantidad dee$ercicio, incluso los ba$os niveles de e$ercicio (caminar durante 10?-5minutos tres o m&s veces a la semana) son "tiles en la me$ora desensibilidad a la insulina! La %undación para el tratamiento de la

dislipidemia es la modi+cación de la dieta como la reducción de rasasaturada, colesterol, y la inesta calórica total! > pesar del interéseneral en el SM, comparativamente pocos estudios se han centradoen la infuencia de la resistencia a la insulina sobre la respuesta de loslípidos y las lipoproteínas de la intervención dietética! Se encontró unadisminución de la respuesta de colesterol L'L a una dieta ba$a enrasa en su$etos con marcadores de resistencia a la insulina, aunuelos mecanismos subyacentes todavía no est&n muy dilucidados!

La absorción del colesterol y la síntesis representa dosmecanismos importantes, relacionados entre sí de relamentación en

la homeostasis del colesterol, y ambos se ven a%ectados por la dieta eneneral! Los cambios en una de las vías puede resultar en cambioscompensatorios en la otra, como un aumento en la síntesis decolesterol hep&tico visto durante la inhibición selectiva de absorción decolesterol! >dem&s, la inhibición de estas dos vías por la combinaciónde los inhibidores de la síntesis del colesterol (1?hidroxi?metil?lutarilCo> reductasa (mediante estatinas), y el bloueo de la absorción delcolesterol recientemente disponibles (mediante ezetimiba), hademostrado ser sinérica en la reducción de los niveles de colesterolde las L'L! Sólo un n"mero limitado de estudios han evaluado unaposible relación entre la absorción de colesterol y resistencia a la

insulina en humanos! 'urante la reducción de peso, aumenta de laabsorción de colesterol en paralelo con las me$oras en los par&metrosde metabolismo de la lucosa, lo ue suiere ue la absorción delcolesterol ba$o podría ser una característica adicional de la MetS!

Se in%ormó una relación entre la absorción del colesterol y elpeso corporal en pacientes con diabetes tipo , y también en su$etosno diabéticos, la obesidad se asoció con disminución de la absorción



del colesterol dietético, posiblemente a causa de una secreción biliarde colesterol aumentadada! ;or otra parte, los pacientes con elsíndrome metabólico tenían una ba$a proporción decampesterol7colesterol, indicativo de la absorción de colesterolreducido! 3sta relación %ue inversamente correlacionada con los niveles

plasm&ticos de trilicéridos, colesterol remanente, y apo -:! Ftraherramienta "til en la reducción de los niveles de @>A en suero son los&cidos rasos v?1! 'osis elevadas de los &cidos rasos v?1 (de / a 8 7 día) aportar& el -0 . a :0. de reducción en los niveles de @>A ensuero! Mediante un mecanismo desconocido! > pesar de la inestaalimentaria de 2 a 8 oz de salmón por día puede proporcionar estebene+cio, es m&s %&cil de lorar por los suplementos de aceite depescado concentrado!

L"pidos de cambiar de fármaco

Me$oras terapéuticas en los per+les de lípidos y lipoproteínas enel síndrome metabólico se pueden conseuir por varios mecanismos deacción, incluyendo disminución de la secreción y aumento delcatabolismo de la apo , así como aumento de la secreción y ladisminución del catabolismo de apo >E! 3xiste evidencia ue apoya eluso de tres rupos principales de lípidos de cambiar de %&rmaco, el&cido nicotínico (niacina), derivados del &cido %íbrico (+bratos), y lasestatinas para el tratamiento de síndrome metabólico!

La niacina trata con e+cacia cada una de las alteracioneslipídicas comunes ue se encuentran en el SM, y mucho proreso se hahecho recientemente en la comprensión de sus mecanismos de acción!Se sabe ue los niveles de colesterol en plasma y @>A, la reducción delas DL'L y L'L colesterol! La niacina es también e+caz en el aumentode colesterol de las B'L! Basta hace poco, el mecanismo de su acciónno ha sido completamente aclarado! Sin embaro, se especuló ue laniacina reduce la producción de &cidos rasos libres por inhibición dela lipólisis en el te$ido adiposo, lo ue resulta en una menordisponibilidad de sustrato para la síntesis de DL'L en el híado!Jltimamente, esta especulación %ue con+rmada por la identi+cación de

una proteína A acoplada al receptor ue est& altamente expresada enel te$ido adiposo y ue la niacina es un liando de alta a+nidad! Launión de niacina a su receptor activa una se*al de la proteína A, lo uereduce las concentraciones de >M;c y por lo tanto inhibe la lipólisis!Sin embaro, un rebote del aumento de los &cidos rasos libres se hadescrito! Se suiere ue el e%ecto de la niacina se encuentra en lareulación de la ba$a de la actividad de la lipasa sensible a hormona!La reducción de los resultados de la concentración de &cido rasos



libres a una reducción de @>A, ue a su vez conduce a un aumento delcolesterol de las B'L! Ftro posible mecanismo por el cual eleva losniveles de colesterol B'L niacina es a través de la estimulación de latrans%erencia colesterol mediada por el transportador >@; bindincassette >8! @ambién se ha suerido ue la niacina inhibe

directamente la síntesis de apo lipoproteínas ue contenidos en elhíado! Los +bratos son una clase de %&rmacos hipolipemiantesutilizados para tratar la hipertriliceridemia y la hiperlipidemia mixta!Los +bratos plasm&ticas son e%ectivos para reducir los trilicéridos yaumentar los niveles de colesterol de las B'L! 3stos medicamentostambién reducen el colesterol de las L'L, L'L densas y en particularlas peue*as, ue se asocia con un mayor rieso de aterosclerosis! Laactividad reductora de @>A de los +bratos se ha atribuido tanto a lainhibición de la síntesis hep&tica de &cidos rasos como al aumento delcatabolismo de las lipoproteínas ricas en @>A! 3ste aumento en losresultados de catabolismo de las DL'L de reulación de la expresión

lipoproteína lipasa y aumento de la actividad lipoproteína lipasa,debido a una reducción en el suero de los niveles de apo C?EEE! 3laumento del colesterol de las B'L visto y +bratos se correlaciona conuna mayor expresión de apo >E y apo >?EE! Darios estudios realizados enmodelos animales y cultivos celulares han demostrado ue los e%ectosnormolipémicos de +bratos se producen principalmente a través de lamodulación transcripcional de los enes implicados especí+camente en&cidos rasos, metabolismo de los @>A, y colesterol, y también en la%ormación de las lipoproteínas y el remodelado! La reulacióntranscripcional mediada por este +brato es causada por la unión y laactivación de un receptor nuclear especí+co llamado peroxisoma

receptor activado por proli%eradores! Los receptor proli%eradores deperoxisomas son activados por una mani+esta, principalmente, en loste$idos ue exhiben altas tasas de eta oxidación b como el híado, losri*ones, el corazón y m"sculo! Considerando ue, el papel de los+bratos en la reulación de los niveles plasm&ticos de B'L ricos encolesterol a través de cambios en la expresión de apo >E en plasma, laapo >?EE, la proteína de trans%erencia de %os%olípidos, la lipoproteínalipasa, y macró%aos transportador >@; vinculante transportadorcassette >8 ha sido estudiado extensamente, y mucho menos se sabeacerca de la reulación depende +brato de carro*ero del receptor tipode clase E Kecientemente, se ha demostrado ue la activación del

receptor activado por proli%eradores de peroxisomas incrementando losreceptores scavener clase tipo E, los niveles de proteína en loscultivos de monocitos humanos, así como en la plena di%erenciadasmacró%aos! 3stos hallazos suieren ue los +bratos pueden modularel metabolismo de B'L mediante el aumento de expresión de losreceptores scavener clase tipo E expresión en los te$idos peri%éricos!Los +bratos parecen ser particularmente e%ectiva en pacientes en losue una alteración del e$e @>A?B'L, ue es el principal trastorno de los



lípidos! Los +bratos también parecen infuir en una serie de %actores derieso emerentes, incluidos los marcadores hemost&ticos y deinfamación y me$ora de los indicadores de la bioloía de la paredvascular, lo ue puede contribuir a sus e%ectos cardioprotectores! Lasestatinas se usan com"nmente para controlar los desórdenes de

lípidos en sanre! 'espués de su inestión, la lactona inactiva sehidroliza en &cido beta hidroxil e inhibe la coenzima metil 1?hidroxi?1lutaril reductasa! 3l papel de la enzima reuladora 1 ? hidroxi?1 metillutaril coenzima > reductasa esencialmente los límites de la vía delmevalonato a través del cual las células sintetizan el colesterol!

>unue la %armacocinética y la vía metabólica de las estatinasson comple$os, ue b&sicamente reducen la síntesis de colesterol L'Len el híado y otras células y aumentar su catabolismo! 3n laactualidad, el e%ecto de las estatinas sobre el metabolismo de las B'Lest& en estudio! Las B'L y apo > E promueven la eliminación y la

trans%erencia de colesterol de las paredes de las arterias de nuevo alhíado! Las estatinas han demostrado aumentar el colesterol B'L yapo > E! 3ste incremento puede deberse a la disminución de la tasacatabólica %raccionaria de apo >E y 7 o aumento de la producción deapo >E a través de la acción de su promotor, el receptor de laproli%eración de peroxisoma activado! >dem&s, las estatinas no tienene%ecto hipolipemiante pleiotrópicos como una infuencia sobre lospar&metros de trombosis, sobre los marcadores infamatorios, y en elendotelio ue no se discuten auí! 'os potentes %&rmacos adicionalesproli%eradores de peroxisoma activado C aonistas de los receptores yde trans%erencia de ésteres de colesterol inhibidores de la proteína!

ombinaci#n de tratamiento

La terapia de combinación para la dislipidemia puede tenerventa$as sobre la monoterapia para me$orar los %actores de riesocuando las lipoproteínas de monoterapia no responen! 3sta incluye laterapia de combinación con estatinas 7 +bratos, estatinas niacina 7, yuna estatina 7 aceites de pescado! >unue el tratamiento con estatinas

7 estatinas con +bratos, 7 niacina se ha in%ormado ue aumentan elrieso de miopatía y rabdomiolisis inducida por %&rmacos, terapias decombinación se consideran seuras! =na dosis ba$a o intermedia deestatinas (80?-0 m 7 día) con %eno+brato (00 m 7 día) o beza+brato(-00 m 7 día) se consideran e+caces y seuros para el tratamientoateroénico de la dislipidemia! ;arece ser ue la relativa seuridad dela terapia combinada puede depender de estatinas con dosis ba$as omoderadas! 3n eneral, %actores de rieso ue predisponen a los



pacientes con miopatía causada por las combinaciones anterioresincluyen el aumento de la edad, el sexo %emenino, en%ermedad renal ohep&tica, diabetes, hipotiroidismo, debilidad, ciruía, traumatismo,consumo excesivo de alcohol, el e$ercicio intenso, la dosis de niacina ono controlada de +bratos y el uso de medicamentos adicionales

(ciclosporina, los inhibidores de la proteasa, o de las droasmetabolizadas por el citocromo ;?-50)! La educación del pacienteacerca de las se*ales de advertencia de miopatía es de ranimportancia! Los tratamientos m&s nuevos, como los inhibidores de laabsorción de colesterol, antaonistas de colesterol de las proteínastrans%erasas de ésteres, también puede ser utilizado solo o encombinación con otros aentes para optimizar el tratamiento!

3s el tratamiento de síndrome metabólico asociado con unmenor rieso cardiovascular 'ebido a ue el síndrome metabólico sede+nió hace relativamente poco tiempo, parte de la evidencia de ue

los lípidos de cambiar de %&rmaco puede reducir el rieso deen%ermedad vascular coronaria en el síndrome metabólico proviene delos datos de los pacientes con diabetes mellitus tipo , en el SM esmuy com"n! Los an&lisis de subrupos de pacientes con diabetes enlos ensayos de prevención primaria y secundaria muestran ue eltratamiento con droas de lípidos cambiantes pueden reducir el riesode en%ermedad vascular coronaria!

• C#NCL*"I#NE"

La constelación de las características del llamado síndromemetabólico es un %actor de rieso importante para la en%ermedadcardiovascular prematura! La dislipidemia, el componente principal delsíndrome metabólico, se caracteriza por ser un aumento de los &cidosrasos libres, @>A, L'L peue*as y densas y apo , y los niveles ba$osde colesterol de las B'L! La naturaleza muy extensa de la SM destacala importancia de su dianóstico y tratamiento! La reducción de peso,aumento de la actividad %ísica y el consumo moderado de alcohol sontratamientos de primera línea para me$orar alteraciones de lípidos enel síndrome metabólico! Bay tres rupos principales de lípidos decambiar de %&rmaco, tales como la niacina, +bratos y estatinas, ue

han proporcionado evidencia ue apoya su uso para el tratamiento delsíndrome metabólico! Los an&lisis de subrupos de pacientes condiabetes (en SM es muy com"n) o de síndrome metabólico en losensayos de prevención primaria y secundaria muestran ue eltratamiento con los lípidos de cambiar de %&rmaco puede reducir elrieso de en%ermedad coronaria vascular! M&s investiacionesprospectivas en los ensayos ue se reuieren randes para con+rmarestos hallazos! Sin embaro, el tratamiento de la dislipidemia es sólo



un componente! La estión del síndrome metabólico es un %actor derieso de m"ltiples en%oues en el ue, a excepción de lasen%ermedades cardiovasculares, la diabetes mellitus se debe impedirtambién!

fisiopatología de la dislipidemia en el síndrome metabólico

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