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Fisiopatologia da dor
nociceptiva Especialização em Dor e Cuidados Paliativos
Anatomia e Fisiopatologia da Dor - 2014
Pedro Ming Azevedo
Reumatologista (USP)
Doutor em Reumatologia (USP)
Pós-Doutorado em Reumatologia (U. Auckland)
www.reumatologiaavancada.com.br (Materiais Didáticos)
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Objetivos da aula:
• Definições
• Estruturas envolvidas
– Noções anatômicas
– Noções Fisiológicas
• Plasticidades funcionais
– Inibição
– Amplificação
• Ação dos principais fármacos
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Nocicepção
Latin:
• “nocere”: fazer mal, lesar
+
• “capere”: receber, perceber
• Codificação e processamento de estímulos
nocivos no sistema nervoso e, por
conseguinte, a capacidade de um corpo
para detectar potenciais danos.
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Elementos envolvidos
• Sistema somatosensorial
– Receptores periféricos
– Vias ascendentes da medula espinal
– Tronco cerebral
– Cérebro
• Vias descendentes da medula espinal
• Sistema neuroendócrino
• Sistema imune
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Especialização em Dor e
Cuidados Paliativos
• Fisiopatologia da dor músculo esquelética
• Fisiopatologia da dor no câncer
• Fisiopatologia da dor neuropática
• Fisiopatologia da dor nociceptiva
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Dor segundo sua origem no
sistema somatosensórial
• Dor nociceptiva – Ativação dos
receptores nociceptivos
• Dor neurogênica - Lesão nas vias de
transmissão da dor
• Dor psicogênica –
Representação/tradução dolorosa de
ameaça psicológica
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Receptores do sistema
somatosensorial - Localização
Cutâneos
• Pele
Somáticos
• Superfície articular e periósteo
Viscerais
• Órgãos internos
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Receptores do sistema
somatosensorial - Tipos
• Receptores específicos
• Terminações nervosas livre
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Receptores específicos
• Baixo limiar
• Sensações inócuas
• Mecanoreceptores – Toque leve, vibração, pressão:
A-beta
– Propriocepção:
A-alfa (mielinizadas e rápidas:
representação do self em tempo real)
Ilustração: Physiology, 5th Edition, 2013, Elsevier,
Linda S. Costanzo, Chapter 3, Neurophysiology
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• Perturbações físicas, químicas
ou térmicas geralmente
percebidas como dor
• Irritantes ambientais
(capsaicina, mentol, acroleína,
venenos de artrópodes);
• Ligantes endógenos (ácidos
graxos, bradiquininas,
prostaglandinas, histamina, K+,
e H+)
Terminações nervosas livres
Foto: http://webanatomy.net/anatomy/senses_notes.htm
• Livres = não encapsuladas
• Simples dendritos de neurônios
unipolares
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• Todo o corpo exceto interior dos ossos e cérebro
• Receptores Polimodais – Térmico, mecânico, químico
• Termoreceptores
• Alto limiar
– Respondem a estímulos que podem causar danos teciduais =
DOR (Nocireceptores)
• Fibras pouco mielinizadas:
– A-delta (dor rápida DISCRIMINATIVA)
• Não mielinizadas:
– C (dor lenta - AFETIVA, temperatura)
Terminações nervosas livres
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Sensibilidade dos
Nocireceptores
• Modulada por um
grande número de
mediadores
• Pletora de cascatas
intracelulares
• Plasticidade funcional.
Neuron. Volume 55, Issue 3, p365–376.Signaling Pathways
in Sensitization: Toward a Nociceptor Cell Biology
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Medula Espinal
I
II
III
IV
V
Lâminas
S. Branca
• Fibras
ascendentes e
descendentes
S. Cinzenta
• Corpos celurares
de neurônios
• Sinapses
L. II = Substância gelatinosa
- Cls. inibitórias (>) excitatórias
- Conectividade entre lâminas
Corno Posterior Superficial - Nociceptivas específicas (NE)
- Largo espectro
dinâmico (LED)
Corno Posterior Dor (A-δ/C)
Inócuo (A-δ)
Aferência A-δ
cutânea inócua
LED
- Aferência A-δ;
- Projeta-se para
lâminas I e II
Trato Espinotalâmico - 1os neurônios A-δ – L. I & V
- 1os neurônios C – L. I & II
- 2os neurônios: L. I, IV & V ->
Tálamo (ou S. reticular ou Tronco
cerebral) Figura: Adaptada de AnestheriaUK
http://www.frca.co.uk/SectionContents.aspx?sectionid=148
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Trato Espino-Talâmico
Figura: Adaptada de AnestheriaUK
http://www.frca.co.uk/SectionContents.aspx?sectionid=148
I
IV V
Fibras A-δ (I & V)
Fibras C ( I & II)
L. II
Interneurônios
2º Neurônios (I, IV & V)
TET Anterior
• Tato “símples” (localizatório)
• Sensação visceral
TET Lateral
• Dor rápida (direta/
discriminatória)
- N. Ventro- posterior
tálamo (parte post)
• Temperatura
• Dor lenta (indireta/
afetiva)
- N. Talâmicos inesp.
- S. Reticular (TER)
- Mesencéfalo (TEM)
Tálamo: Trato Espino-Talâmico (TET)
S. Reticular: : Trato Espino-Reticular (TER)
Mesencéfalo: Trato Espino-Mesencefálico (TEM)
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Sistema Anterolateral
Mesencéfalo
Formação Reticular
Tronco cerebral
TET TET Lateral
TEM Anterior
TER
TEM
TET Lateral
TER
TEM
Dor
Lenta
Dor Rápida
Temperatura
Tato “símples” (localizatório)
Sensação visceral
Excitação
Afetiva
N. Talâmicos inesp.
S. Reticular (TER)
Mesencéfalo (TEM
N. Ventro-
Posterior
Percepção
consciente
Bilateral
Lobo Parietal (SI) - Córtex Somatossensório
Giro do Cíngulo (Sistema Límbico)
Tálamo
Hipotálamo, centros autonômicos
Figura: Adaptada de AnestheriaUK
http://www.frca.co.uk/SectionContents.aspx?sectionid=148
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Objetivos da aula:
• Definições
• Estruturas envolvidas
– Noções anatômicas
– Noções Fisiológicas
• Plasticidades funcionais
– Inibição
– Amplificação
• Ação dos principais fármacos
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“Strong emotions block pain” Beecher HK. Pain in men wounded in battle. Ann Surg.
1946;123(1):96–105
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Modulação Negativa da Dor
• Receptores
• Medula espinal (Comporta)
• Vias descendentes Anti-Nociceptivas
– Opióides
– Serotoninérgicas
– Noradrenérgicas
• Mecanismos Centrais
– Analgesia induzida por estresse
– Controles inibitórios nocivos difusos
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Sensibilidade dos
Nocireceptores
• Modulada por um
grande número de
mediadores
• Pletora de cascatas
intracelulares
• Plasticidade
funcional.
Neuron. Volume 55, Issue 3, p365–376.Signaling Pathways in
Sensitization: Toward a Nociceptor Cell Biology
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• Fibras Aβ
– Tato
– Kinestesia
– Estado muscular
• Fibras Aδ inócua
– Temperatura
– Vibração
Teoria da Comporta
Fibras Aβ
Fibras C
Somatoestesia Nocicepção
E= Neurônio Encefalinérgicos (L. II; interneurônios)
N= Neurônios Nociceptivos (T. Espinotalâmico) Figura: Adaptada de AnestheriaUK; http://www.frca.co.uk/SectionContents.aspx?sectionid=148
Fibras Aδ
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Opióides, Serotoninérgicas,
Noradrenérgicas
• PAG = Substância cinzenta
periarquedutal
• LC= Locus cerúleos
• RVM = Medula rostral
ventromedial
– N. Rafe Magnus e reticulareis
gigantocellularis
• DRt = N. DorsoReticular
• DLF = Funículo DorsoLateral
Vias Descendentes Anti-
Nociceptivas Córtex
M. Espinal
M. Oblonga
Mesencéfalo
TET
TEM
TER
TET
Ossipov, Michael, The Journal of Clinical Investigation,
V.120 Number 11 November 2010, pg 3779
Hipotálamo
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• PAG
– Encefalinas
• RVM
– N. Rafe Magnus e reticulareis
gigantocellularis
– Relay final
– N.“On”; N. “Off”;
– Opióides (vs. Colecistokinina)
– Projeções Gabaérgicas e
glicinérgicas sobre N. 1ª-3ª
ordem e interneurônios
• DLF = Funículo DorsoLateral
Vias Descendentes Anti-
Nociceptivas - Opióides Córtex
M. Espinal
M. Oblonga
Mesencéfalo
TET
TEM
TER
TET
Ossipov, Michael, The Journal of Clinical Investigation,
V.120 Number 11 November 2010, pg 3779
Hipotálamo
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• Estímulo de PAG & RVM -> 5-HT na
medula
• Anti-HT no SNC inibe analgesia por
estímulo da RVM
• N. “on & off” não são 5-HT
• 5-HT modulam on/off em estados
inflamatórios/neurológicos de dor
crônica
• 5-HT na medula pode ser inibitório
ou facilitatório
– Grande diversidade R-5HT
Vias descendentes
serotoninérgicas Córtex
M. Espinal
M. Oblonga
Mesencéfalo
TET
TEM
TER
TET
Ossipov, Michael, The Journal of Clinical Investigation,
V.120 Number 11 November 2010, pg 3779
Hipotálamo
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• Estímulo de PAG & RVM -> NA na
medula (via LC)
• Anti-NA no SNC inibe analgesia por
estímulo da RVM e PAG
• Forte ação pré & pós-sinaptica (1º e
2º Ns.)
• α1-R tbm despolarizam N.
gabaérgicos.
Vias descendentes
noradrenérgicas Córtex
M. Espinal
M. Oblonga
Mesencéfalo
TET
TEM
TER
TET
Ossipov, Michael, The Journal of Clinical Investigation,
V.120 Number 11 November 2010, pg 3779
Hipotálamo
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• Vias opióides
– Amigdala-> PAG-> RVM -> FDL
• Vias canabinóides
– Ativam N. “off” e inativam “on” ~ opióides
– Independente de Naloxone
– Abolido por Rimonaban
• Ações sistêmicas
– Cortisol endógeno
– Respostas comportamentais
Analgesia induzida por
estresse Córtex
M. Espinal
M. Oblonga
Mesencéfalo
TET
TEM
TER
TET
Ossipov, Michael, The Journal of Clinical Investigation,
V.120 Number 11 November 2010, pg 3779
Hipotálamo
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• “Dor inibe dor”
• Não desencadeável por estímulos
únicos (apenas dor, proprioceptivo
ou inócuo)
– Convergência nociva & inócua
• “Difuso” X localizado (comporta)
• Abolido por naloxone, secção
medular & lesões em DRt
• Conecções DRt – PAG, RVM,
Tálamo, Amigdala & Córtex
Controles inibitórios nocivos
difusos Córtex
M. Espinal
M. Oblonga
Mesencéfalo
TET
TEM
TER
TET
Ossipov, Michael, The Journal of Clinical Investigation,
V.120 Number 11 November 2010, pg 3779
Hipotálamo
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Objetivos da aula:
• Definições
• Estruturas envolvidas
– Noções anatômicas
– Noções Fisiológicas
• Plasticidades funcionais
– Inibição
– Amplificação
• Ação dos principais fármacos
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Hiperalgesia
• Amplificação de estímulos dolorosos
Alodínea
• Estímulos normalmente não dolorosos
interpretados como dolorosos
Disestesia
• Toque sentido de forma aberrante e
desagradável
Amplificação da Dor
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• Perda dos Controles Inibitórios
Nocivos Difusos
Condições sem “causa orgânica”
– Síndrome do cólon irritável
– Desordem têmporo-mandibular
– Cefaleia tensional
– Mialgia crônica do trapésio
– Fibromialgia
Condições com causa orgânica
– Artrite reumatóide
– Osteoartrose de joelhos
– Pancreatite crônica
Síndromes dolorosas
crônicas Córtex
M. Espinal
M. Oblonga
Mesencéfalo
TET
TEM
TER
TET
Ossipov, Michael, The Journal of Clinical Investigation,
V.120 Number 11 November 2010, pg 3779
Hipotálamo
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Dor local -> Dor sistêmica
Dia Zero Dia 5
2 semanas
Hiperalgesia
Alodínea Difusas
Dia Zero Dia 5 2 semanas
!
Nagakura, Y., I. Hiroyuki, and Y. Shimizu, Animal Models of Fibromyalgia,
in New Insights into Fibromyalgia, W.S. Wilke, Editor. 2012, InTech.
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Nagakura, Y., I. Hiroyuki, and Y. Shimizu, Animal Models of Fibromyalgia,
in New Insights into Fibromyalgia, W.S. Wilke, Editor. 2012, InTech.
Dor Local -> Dor generalizada
• “Wind-up”
– Excitabilidade crescente de fibras C
• Diminuição da atividade da via
descendente inibitória da dor
• Atenção à dor
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Objetivos da aula:
• Definições
• Estruturas envolvidas
– Noções anatômicas
– Noções Fisiológicas
• Plasticidades funcionais
– Inibição
– Amplificação
• Ação dos principais fármacos
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• Anti-inflamatórios
• Analgésicos não opióides
• Opióides
• Antidepressivos
– Inibidores de recaptação de serotonina
– Tricíclicos
– Duais
• Anticonvulsivantes
– Gabapentina
– Pregabalina
– Cabarmazepina
Principais medicamentos na dor
Ossipov, Michael, The Journal of Clinical Investigation,
V.120 Number 11 November 2010, pg 3779
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• Não esteroidais
– Inibidores da COX-1 e 2
– Prostaglandinas • Vasodilatação; agregação plaquetária, inflamação,
• Termorregulação
• Diminui H+ no TGI e filtração renal
• Modulação da dor – Sensibilidade de receptores
– Sensibilidade N. 1, 2, 3 e intermediários
– Estímulo NA em SNC
– Tromboxanos
• Esteroidais
Antinflamatórios
Life Science Research
http://lsresearch.thomsonreuters.com/maps/2384/
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• Dipirona & Paracetamol
• Inibidores da COX-1 e 2 = AINHs
• Ação central >>> Periférica
• Metabólitos têm ação em outros receptores
Analgésicos Não Opióides
Life Science Research
http://lsresearch.thomsonreuters.com/maps/2384/
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• Endógenos:
– Dinorfinas, encefalinas, endorfinas,
nociceptinas.
• Exógenos
– Fortes e fracos
• Receptores em todo o S. nervoso,
TGI e S. imune
– Córtex, Amigdala, PAG, RVM e DRt
– N. 1, 2, 3, interneurônios
• Tramadol:
– Secreção 5-HT; Recaptação de NA;
Antagonista NMDA, 5-HT2C, TRPV1
Opióides
Figura: Adaptada de AnestheriaUK; http://www.frca.co.uk/SectionContents.aspx?sectionid=148
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Inibidores de recaptação de serotonina
• Receptores SNC, N. 1, 2, 3
• Vias descendentes serotoninérgicas
Triciclicos
• 5-HT, NA & Dopamina (DA)
• Vias descendentes noradrenérgicas
• Fisiologia do sono
Duais
• Duloxetina
• 5-HT & NA
Antidepressivos
Figura: Adaptada de AnestheriaUK; http://www.frca.co.uk/SectionContents.aspx?sectionid=148
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Gabapentina
• Inibe glutamato decarboxilase e “branched
chain aminotransferase”
– Disponibilidade de GABA
– Interneurônios & SNC
• Canais Ca+ α2δ
– Diminui disparo de neurônios e liberação de
diversos neurotransmissores
Pregabalina
• ~ gabapentina, melhor posologia
Carbamazepina
• Canais Ca+ α2δ
• Potencializa receptores GABA
Anticonvulsivantes
Figura: Adaptada de AnestheriaUK; http://www.frca.co.uk/SectionContents.aspx?sectionid=148
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Objetivos da aula:
• Definições
• Estruturas envolvidas
– Noções anatômicas
– Noções Fisiológicas
• Plasticidades funcionais
– Inibição
– Amplificação
• Ação dos principais fármacos
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