FIBROSIS SISTÉMICA NEFROGÉNICA

RESTRICCIÓN DEL USO DE GADOLINIO EN LA INSUFICIENCIA RENAL

Sección de NefrologíaHospital “Virgen de los Lirios” de Alcoy

Incidencia de la FSN: datos de la literatura• Medline – PubMed: Nephrogenic Systemic Fibrosis

456 entradas (133 revisiones)

• Incidencia aproximada:

447 casos comunicados a la FDA

Desarrollo de la entidad FSN• Descripción inicial por Cowper en 2000:

Scleromyxoedema-like cutaneous diseases in renal-dialysis patients

Lancet 2000

• Definición de Dermopatía Fibrosante Nefrogénica en 2001:Aparición de grandes áreas de endurecimento cutáneo con placas ligeramente elevadas, pápulas confluentes o no, con o sin alteración de la pigmentación, y en la biopsia aumento del número de fibroblastos con alteración del patrón normal de las bandas dérmicas de colágeno y a menudo aumento de los depósitos dérmicos de mucina

Desarrollo de la entidad FSN

• Demostración de afectación en órganos internos en 2003

• Concepto de Fibrosis Sistémica NefrogénicaDaram et al. Nephrogenic fibrosing dermopathy/nephrogenic systemic fibrosis: report of a new case with literature review.Am J Kidney Dis. 2005

• Exclusivamente en pacientes con Insuficiencia Renal

• Sin casos descritos antes de 1997

Implicación del gadolinio(antecedente de RM con contraste)

• Grobner (Austria) NDT 2006 :

5 casos en HD - gadodiamida

• Marckmann (Dinamarca) JASN 2006:

13 casos en HD - gadodiamida

• Broome (USA) AJR 2007:

4 casos de SHR – gadodiamida

• CDC (ST. Louis) 2007:

Estudio de 33 casos- controles

1. ¿Cómo se manifiesta?

2. ¿Qué la produce?

3. ¿Quiénes la padecen?

4. ¿Cómo se trata?

5. ¿Cómo prevenirla?

FIBROSIS SISTÉMICA NEFROGÉNICA

1. ¿Cómo se manifiesta?

2. ¿Qué la produce?

3. ¿Quiénes la padecen?

4. ¿Cómo se trata?

5. ¿Cómo prevenirla?

FIBROSIS SISTÉMICA NEFROGÉNICA

Cuadro Clínico CutáneoLatencia de 2 a 4 semanas (2 días a 18 meses)Localización: Pápulas, placas o nódulos subcutáneos fibróticos,

bilaterales y simétricos inicialmente en tobillos, piernas, pies y manos. Posteriormente las lesiones se extienden a muslos y antebrazos.

Cabeza siempre respetada.Características: Edema inicial seguido de engrosamiento, rigidez y

aspecto empedrado, leñoso o de “piel de naranja”. Pueden producir prurito, dolor urente o sensación de

quemazón. Finalmente, la fibrosis cutánea conduce a la rigidez

articular en flexión limitando la movilidad, especialmente de las rodillas.

Cuadro Clínico Sistémico• Fibrosis pulmonar con disminución de la

capacidad de difusión.• Fibrosis diafragmática, pleural, pericárdica y

miocárdica.• Placas amarillas en la esclerótica.

Curso Clínico• Proceso crónico e irreversible• Mortalidad del 28%• En ocasiones, curso clínico fulminante

Diagnóstico Diferencial• Antecedente de Insuficiencia Renal

(TFG < 30) y RM con contraste de gadolinio.• Esclerodermia:

En la FSN : ausencia de fenómeno de Raynaud, negatividad de los ANA (anticentrómero y antiScl-70)

• Escleromixedema:Liquen mixedematoso con frecuente asociación con gammapatía monoclonal (IgG λ) que suele afectar a la cabeza

• Fascitis eosinofílica: Eosinofilia e infiltración eosinofílica en las lesiones, ausencia de lesiones en manos y pies.

Diagnóstico Histopatológico• Tinciones convencionales:

Engrosamiento dérmico con proliferación de fibrocitos asociados a histiocitos y células dendríticas, también se observan bandas colágenas alternando con hendiduras así como aumento de mucina y fibras elásticas; los tractos fibrosos atraviesan el tejido celular subcutáneo e infiltran la fascia muscular que aparece engrosada.

• Inmunohistoquimia:Abundantes células dérmicas con procesos dendríticos CD34+ que son fibrocitos circulantes en las zonas de lesión así como células dendríticas CD68+/FXIII+ con aumento de la expresión de TGF-β1.

• Depósitos de Gadolinio:No patognomónicos, solo indican exposición al contraste

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GADOLINIO

• Elemento utilizado como contraste en la RM

• El gadolinio libre (Gd+++) es muy poco soluble, altamente tóxico y forma precipitados con aniones circulantes

• Se administra unido a ligandos que permiten su solubilidad y su excreción preferentemente renal

GADOLINIO: farmacocinética• Función renal normal: vida media 1.3 hs

• TFG 20 – 40 ml/min: vida media 10 hs

• TFG < 10 ml/min: vida media 34 horas

• Cuanto mayor sea su permanencia en la circulación, mayor riesgo de liberación de Gd+++

• La HD es capaz de depurar el 73.8, 92.4 y 98.9% tras 1, 2 y 3 sesiones consecutivas

• La DPCA solo es capaz de eliminar el 60% a los 22 días, DP con cicladora (10-15 ciclos/d) depura el 90% en 2 días

GADODIAMIDA (Omniscan®)Estructura linealRápida liberación de Gd+++

Riesgo de FSN 2.4-2.9%

GADOTERATO de meglumina(Dotarem®)Estructura cíclicaEstabilidad duradera del complejoRiesgo de FSN 10 - 20 veces inferior

GADOLINIO: tipos de compuestos

Nombre

comercialNombre genérico Acrónimo

Estructura

químicaCarga

Vía de

eliminación

Casos

comunicados

Omniscan Gadodiamida Gd-DTPA-BMA Lineal No iónico 100% Renal SI

OptiMARK Gadoversetamida Gd-DTPA-BMEA Lineal No iónico 100% Renal SI

MagnevistGadopentetato

dimegluminaGd-DTPA Lineal Iónico 100% Renal SI

MultiHanceGadobenato

dimegluminaGd-BOPTA Lineal Iónico

97% Renal

3% BiliarSI

PrimovistÁcido gadoxético

disódicoGd-EOB-DTPA Lineal Iónico

50% Renal

50% BiliarNO

VasovistGadofosveset

trisódicoGd-DTPA Lineal Iónico

91% Renal

9% BiliarNO

ProHance Gadoteridol Gd-HP-DO3A Cíclica No iónico 100% Renal SI

Gadovist Gadobutrol Gd-BT-DO3A Cíclica No iónico 100% Renal NO

DotaremGadoterato

megluminaGd-DOTA Cíclica Iónico 100% Renal NO

GADOLINIO: dosis empleada

• 0.1 mmol/kg (0.2 ml/kg) en RM convencional• 0.2-0.3 mmol/kg (0.4-0.6 ml/kg) en angioRM• En muchos casos, antecedentes de dosis

repetidas• Pauta en el hospital:

15 ml en RM convencional30 ml en angioRM40 ml en angio RM de MMII

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5. ¿Cómo prevenirla?

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Población de riesgo

• Insuficiencia renal crónica en programa de diálisis

• Insuficiencia renal crónica con TFG < 30 ml/min

• Insuficiencia renal aguda

• Cualquier grado de deterioro renal en pacientes con transplante hepático o renal

Situaciones favorecedoras

• Elevadas dosis de Eritropoyetina

• Trombosis (lesión endotelial vs hipercoagulabilidad)

• Hiperfosforemia (precipitación Gd+++ con aniones)

• Transmetilación (tratamiento con Fe iv)

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Tratamiento

• ELIMINACIÓN DEL Gd+++:

– Recuperación de la función renal en el FRA

– Transplante renal en pacientes en HD/DP

• TRATAMIENTO PALIATIVO/REHABILITADOR:

– Fisioterapia con la finalidad de evitar la rigidez articular en flexión

Ensayos terapéuticos

• Fotoféresis extracorpórea

• Fototerapia UV-A1

• Pentofixilina

• Tiosulfato sódico

• Imatinib

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FIBROSIS SISTÉMICA NEFROGÉNICA

RECOMENDACIONES EN LA PREVENCIÓN DE LA FIBROSIS SISTÉMICA NEFROGÉNICA

1) Diagnóstico precoz2) Identificación pacientes de riesgo:

Insuficiencia renal crónica en programa de diálisisInsuficiencia renal crónica con TFG < 30 ml/minInsuficiencia renal agudaCualquier grado de deterioro renal en pacientes con

transplante hepático o renal

3) Evitar el uso de Gadolinio en los pacientes de riesgo considerando otros tipos de exploraciones y, si se considera necesario, valorar riesgo-beneficio

RECOMENDACIONES EN LA PREVENCIÓN DE LA FIBROSIS SISTÉMICA NEFROGÉNICA

4) Si se utiliza Gadolinio en pacientes de riesgo:

Utilizar la menor dosis posible y evitar dosis repetidas.

Utilizar compuestos cíclicos (contraindicados los lineales) y preferiblemente compuestos iónicos.

5) En pacientes en HD, realizar una sesión de HD inmediatamente postexposición y repetirla a las 24 horas (si es posible también a las 48 horas)

RECOMENDACIONES EN LA PREVENCIÓN DE LA FIBROSIS SISTÉMICA NEFROGÉNICA

6) En pacientes en diálisis peritoneal, considerar la posibilidad de realizar la pauta de HD, o utilizar mayores dosis de diálisis.

7) En pacientes que no están en programa regular de diálisis, valorar el riesgo-beneficio de utilizar HD.